Vorhofflimmern

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Zuletzt bearbeitet am 01.04.2019 um 12:08 Uhr
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Initial verfasst vonMomentan verantwortlichBearbeitet von

Prof. Dr. Wilhelm Haverkamp

Oberarzt, Facharzt für Innere Medizin
Medizinische Klinik der Charite - Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Wilhelm Haverkamp

Oberarzt, Facharzt für Innere Medizin
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Einleitung

Aufbau des Beitrags zu Vorhofflimmern

Dieser Beitrag zum Thema Vorhofflimmern (VHF) besteht aus acht Abschnitten. Sie können ihn vom Anfang bis zum Ende lesen. Oder Sie fangen einfach dort an zu lesen, wo Ihr Interesse Sie gerade hinführt. Nutzen Sie hierzu die Artikelnavigation auf der linken Seite. In den einzelnen Abschnitten werden wichtige Aspekte und Zusammenhänge in Form von Merksätzen hervorgehoben. Wichtige Begriffe sind fett hervorgehoben. In den einzelnen Abschnitten werden folgende Inhalte besprochen:

  • Einleitung. Nach einer kurzen ­Skizzierung des Aufbaus dieses Beitrages werden die aktuellen Leitlinien und Konsensusdokumente zum Thema VHF und bei der Abfassung des Beitrages berücksichtigte Curricula be­sprochen.
  • Grundlagen. Dieser Abschnitt in­formiert über grundlegende Aspekte der Definition und Klassifikation von VHF, die Epidemiologie, die Ätiologie und die Pathophysiologie von VHF. Auch der spontane Arrhythmieverlauf und Möglichkeiten der Vorhersage von VHF werden besprochen.
  • Klinik, Komplikationen und sozioökonomische Aspekte. Dieser Abschnitt beschäftigt sich mit der klinischen Manifestation der Rhythmusstörung, potenziellen Komplikationen und sozioökonomischen Aspekten.
  • Diagnostik. Die Stellung der Diagnose VHF mittels EKG (Elektrokardiogramm) ist einfach, wenn die Rhythmus­störung persistiert und somit bereits im 12-Kanal-Standard-EKG dokumentiert werden kann. Bei lediglich anfallsweise auftretendem VHF ist der diagnostische Aufwand größer. Die verfügbaren diagnostischen Verfahren und ihr Stellenwert in der Diagnostik von VHF werden besprochen.
  • Therapieverfahren. Das Spektrum der im Zusammenhang mit VHF zur Ver­fügung stehenden Therapieverfahren ist in den letzten Jahren breiter geworden. Dieser Abschnitt behandelt grundlegende methodische und technische Aspekte der verfüg­baren Verfahren. Auch die Antikoagulation bei VHF, ein Thema, das in den letzten Jahren durch die Einführung neuer Sub­stanzen viel Aufmerksamkeit erregt hat, wird ausführlich besprochen.
  • Akuttherapie. Der Abschnitt beschäftigt sich mit der Frage, welche grundsätzlichen Möglichkeiten bestehen, akut auftretendes VHF wirksam zu be­handeln.
  • Langzeitbehandlung. In den meisten Fällen ist VHF eine chronische Rhythmusstörung, die ein konsequentes Vorgehen bei der Langzeittherapie notwendig macht. Verfügbare Vorgehensweisen (Frequenzkontrolle, Rhythmuskontrolle, Antikoagulation) werden diskutiert.
  • Spezielle Aspekte der Therapie. VHF ist nicht gleich VHF. Dieser Abschnitt diskutiert das therapeutische Vorgehen in speziellen Kollektiven, unter besonderen Umständen und in Abhängigkeit vom Vorliegen unterschiedlicher kardialer und nicht kardialer Grunderkrankungen.

Leitlinien und Konsensusdokumente

Medizinische Leitlinien sind systematisch entwickelte (möglichst evidenzbasierte) Feststellungen, die Ärzte bei ihren Entscheidungen im klinischen Alltag unterstützen sollen. Sie sind – anders als Richtlinien – nicht bindend und müssen an den Einzelfall angepasst werden. Bei einem Konsensus­dokument handelt es sich um die Initiative einer oder mehrerer Personen (Experten), die gemeinsam Empfehlungen formulieren. Die ausgesprochenen Empfehlungen werden oft von den einbezogenen Fachgesellschaften mitgetragen. Konsensusdokumente werden bevorzugt zu Themen formuliert, für die der Umfang an verfügbaren wissenschaftlichen Daten aus kontrollierten Studien zu gering ist, um evidenzbasierte Empfehlungen geben zu können – die Expertenmeinung steht daher im Vordergrund. Tabelle 1.1 listet die aktuellen Leitlinien und eine Auswahl von Konsensusdokumenten auf, die sich mit dem Thema VHF beschäftigen. Es sind nicht nur die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC: European Society of Cardiology), sondern auch die entsprechenden Dokumente relevanter anderer internationaler Fachgesellschaften berücksichtigt. Der Umfang der europäischen Leitlinien der ESC hat von Version zu Version drastisch zugenommen. Die Leitlinie von 2016 umfasst 90 Seiten (inklusive über 1000 Literaturstellen). Dies hat der Lesbarkeit und Alltagstauglichkeit der Leitlinie nicht gutgetan.

Autor, Jahr

Titel

Beteiligte Fachgesellschaft(en) bzw. Institutionen

ACC = American College of Cardiology; AHA = American Heart Association; APHRS = Asia Pacific Heart Rhythm Society; CASSA = Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa; CCS = Canadian Cardiovascular Society; CHRS = Canadian Heart Rhythm Society; DGK = Deutsche Gesellschaft für Kardiologie; ECAS = European Cardiac Arrhythmia Society; EACTS = European Association for Cardio-Thoracic Surgery; EHRA = European Heart Rhythm Association; ESC = European Society of Cardiology; EOS = European Stroke Organization; HRS = Heart Rhythm Society; JHS = Japanese Heart Rhythm Society; NICE = National Institute for Health and Clinical Excellence; SA Heart = South African Heart; SOLAECE = Latin American Society of Cardiac Stimulation and Electrophysiology; STS = Society of Thoracic Surgeons.

Leitlinien

Kirchhof et al. 2016[1]

2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation

EACTS, EHRA, ESC, ESO

Eckart et al. 2016[2]

Kommentar zu den 2016 Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum Management von Vorhofflimmern

DGK

DGK 2016[3]

Pocket-Leitlinie: Management von Vorhofflimmern

DGK, ESC

January et al. 2014[4]

AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation

AHA, ACC, HRS

NICE 2014[5]

Atrial fibrillation: the management of atrial fibrillation

NICE

Konsensusdokumente und ähnliche Dokumente

Lip et al. 2017[6]

Antithrombotic therapy in atrial fibrillation associated with valvular heart disease

APHRS, EHRA, CASSA, HRS, SA Heart, SOLAECE

Calkins et al. 2017[7]

Expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation

APHRS, EHRA, ECAS, HRS, SOLAECE, JHS

Kuck et al. 2017[8]

Qualitätskriterien zur Durchführung der Katheterablation von Vorhofflimmern – Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie

DGK

Sticherling et al. 2015[9]

Antithrombotic management in patients undergoing electrophysiological procedures

AHA, ACC, APHRS, CHRS, ECAS, EHRA, ESC, HRS, SOLAECE, STS

Heidbuchel et al. 2015[10]

Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation

EHRA

Tabelle 1.1 Aktuelle Leitlinien von Fachgesellschaften und Konsensusdokumente zum Thema Vorhof­flimmern.


Eigenständige deutsche Leitlinien zum Thema VHF gibt es nicht. Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) beschränkt sich auf eine Kommentierung der europäischen Leitlinie.[2] In der aktuellen deutschen Taschenausgabe der Leitlinie zum Management von VHF, die weitgehend eine Übersetzung der ESC-Pocket-Leitlinie darstellt, wurden diese Kommentare allerdings eingearbeitet.[3]

In Tabelle 1.2 und Tabelle 1.3 sind die in den europäischen Leitlinien und den deutschen Kommentierungen verwendeten Empfehlungs- und Evidenzgrade aufgeführt. Der Empfehlungsgrad spiegelt die Stärke der ausgesprochenen Empfehlung wider, der Evidenzgrad die Qualität der den Empfehlungen zugrunde liegenden wissenschaftlichen Daten. Die in diesem Beitrag an manchen Stellen aufgeführten Empfehlungs- und Evidenzgrade beziehen sich auf diese Klassifizierung.

Empfehlungsgrad

Definition

Klasse I

Evidenz und/oder allgemeine Übereinkunft, dass eine Therapieform oder eine diagnostische Maßnahme effektiv, nützlich oder heilsam ist. Die Maßnahme wird empfohlen bzw. ist indiziert.

Klasse II

Widersprüchliche Evidenz und/oder unterschiedliche Meinungen über Nutzen/Effektivität einer Therapieform oder einer diagnostischen Maßnahme.

Klasse IIa

Evidenzen/Meinungen favorisieren den Nutzen bzw. die Effektivität einer Maß­nahme. Die Maßnahme sollte in Erwägung gezogen werden.

Klasse IIb

Nutzen/Effektivität einer Maßnahme ist weniger gut durch Evidenzen/Meinungen belegt. Die Maßnahme kann in Erwägung gezogen werden.

Klasse III

Evidenz und/oder allgemeine Übereinkunft, dass eine Therapieform oder eine diagnostische Maßnahme nicht effektiv, nicht nützlich oder nicht heilsam ist und im Einzelfall schädlich sein kann. Von der Maßnahme sollte abgesehen werden.

Tabelle 1.2 Empfehlungsgrade der aktuellen europäischen Leitlinie und die deutschen Kommentierungen zum Management von Patienten mit Vorhofflimmern

Evidenzgrad

Definition

Evidenzgrad A

Daten aus mehreren, randomisierten klinischen Studien oder Metaanalysen liegen vor.

Evidenzgrad B

Daten aus einer randomisierten Studie oder mehreren großen nicht randomisierten Studien liegen vor.

Evidenzgrad C

Überwiegend Konsens unter Experten, oder es liegen lediglich Daten vor, die auf kleinen Studien, retrospektiven Studien oder auf den Ergebnissen von Registern basieren.

Tabelle 1.3 Evidenzgrade der aktuellen europäischen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Vorhofflimmern.

Berücksichtigung von Curricula

Facharzt- und Schwerpunktkompetenz wird heute zunehmend häufig anhand von Curricula definiert. Das Curriculum Kardiologie[11] und das Curriculum Spezielle Rhythmologie[12] der DGK wurden bei der Erstellung dieses Beitrages, soweit sie das Thema VHF betreffen, berücksichtigt.

Grundlagen

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung. Derzeit sind ca. 2 – 3 % der Gesamtbevölkerung in den westlichen Industrieländern davon betroffen. In Deutschland ist demnach derzeit von etwa 1,6 – 2,4 Millionen Betroffenen auszugehen.

Die Einteilung von VHF erfolgt in Abhängigkeit von der klinischen Präsentation: ­Paroxysmales VHF tritt anfallsartig auf und terminiert spontan (meistens innerhalb von 48 Std.). Persistierendes VHF hält länger als sieben Tage an oder wird medika­mentös oder elektrisch beendet. Lang anhaltend persistierendes VHF hat bereits länger als ein Jahr angehalten, bevor eine Behandlung erfolgte. Permanentes VHF spricht nicht mehr auf eine Therapie an, oder es handelt sich um persistierendes VHF, das einfach belassen wird. Der wichtigste Risikofaktor für VHF ist fortgeschrittenes Lebensalter. Bei Menschen mit einem Alter von unter 50 – 55 Jahren ist die Rhythmusstörung selten, bei über 80-Jährigen findet sie sich bei etwa 15 %. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Meistens liegen mehrere kardiale und nicht kardiale Komorbiditäten vor, die die Manifesta­tion von VHF begünstigen (arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz, valvuläre Herzerkrankungen, Lungenerkrankungen etc.). Wenn eine bedeutsame Mitralklappenstenose vorliegt oder eine künstliche Herzklappe implantiert wurde, wird neuerdings nicht mehr von valvu­lärem VHF gesprochen, sondern der Zusammenhang wird explizit genannt (VHF bei Mitralklappenstenose, VHF bei künstlicher Herzklappenprothese).

Ähnlich wie Älterwerden begünstigen die genannten Komorbiditäten fibrotische Ver­änderungen in den Vorhöfen, die das wesentliche Substrat für das Auftreten von VHF bilden. Als häufiger Arrhythmie-Auslöser (Trigger) fungieren aus dem Bereich der Einmündung der Lungenvenen in den linken Vorhof stammende atriale Extrasystolen. Ein wichtiger Modulator der Manifestation von VHF ist das autonome Nervensystem.

Definition

VHF ist eine atriale Tachyarrhythmie, die durch eine gänzlich ungeordnete („chaotische“) elektrische Aktivierung der Vorhöfe mit Verlust der Fähigkeit zur koordinierten Kontraktion charakterisiert ist. Elektrokardiografisch fehlen eindeutig abgrenzbare Vorhofaktionen (d. h. P-Wellen) – dafür lassen sich hochfrequente Flimmerwellen mit ständig wechselnder Morphologie, Amplitude und Frequenz nachweisen (Abb. 2.1). Die Vorhof­frequenz beträgt etwa 300 – 600/min. Die langsame Erregungsleitung im AV-Knoten sorgt dafür, dass die Frequenz der Kammern deutlich niedriger ist.

Abbildung 2.1 Vorhofflimmern. Anstelle von regelrecht abgrenzbaren P-Wellen zeigen sich Flimmerwellen. Grundpfeiler der Diagnosestellung ist die Unregelmäßigkeit der RR-Intervalle. 12-Kanal-EKG (25 mm/s).

Das entscheidende Kriterium für die Diagnose VHF ist nicht die Abwesenheit von P-Wellen, sondern (eine erhaltene atrioventrikuläre Über­leitung vorausgesetzt) die Unregelmäßigkeit der RR-Abstände (RR: Abstände zwischen den R-Zacken zweier aufeinanderfolgender Herzaktionen) nacheinander folgender Herzaktionen. Diesen Aspekt spiegelt die mittlerweile veraltete Bezeichnung absolute Arrhythmie wider.

Eine ausführliche Diskussion der elektro­kardiografischen Manifestation von VHF erfolgt im Abschnitt Diagnostik.

Um von VHF bzw. von einer VHF-Episode sprechen zu können, wird eine Mindestdauer von 30 s vorausgesetzt. Dieser Wert wurde zwar willkürlich festgelegt, ist aber allgemein akzeptiert. Er dient in erster Linie der Definition von VHF in Zusammenhang mit Studien.

Bei Kammerfrequenzen unterhalb von 60/min wird im klinischen Alltag auch von „bradykardem VHF“, bei Kammerfrequenzen von über 100/min von „tachykardem VHF“ gesprochen. Beide Begriffe ergeben keinen Sinn. Bei VHF korreliert die Vorhoffrequenz nicht mit der Kammerfrequenz. Letztere ist in erster Linie von den Leitungseigenschaften des AV-Knotens abhängig. Sinnvoller sind Bezeichnungen wie z. B. bradykard übergeleitetes VHF und tachykard übergeleitetes VHF oder VHF mit niedriger oder hoher Kammerfrequenz.

VHF muss differenzialdiagnostisch gegenüber atrialen Tachykardien und Vorhofflattern abgegrenzt werden. Auch dies wird im Abschnitt Diagnostik näher erläutert.


Klassifikationen

VHF kann nach unterschiedlichen Kriterien klassifiziert werden. Im Vordergrund steht die Einteilung anhand der klinischen Präsentation der Arrhythmie. Andere Einteilungen basieren auf der Ätiologie der Rhythmusstörung. Bezüglich der klinischen Einteilung von VHF in Abhängigkeit von der resultierenden Symptomatik sei auf den Abschnitt Klinik verwiesen.

Klinische Präsentation

Abbildung 2.2 Unterschiedliche Formen und Möglichkeiten des klinischen Verlaufs von Vorhofflimmern. Hinter erstmalig dokumentiertem Vorhofflimmern kann sich nicht nur paroxysmales, sondern auch persistierendes oder gar permanentes Vorhofflimmern verbergen.[13]

In Abhängigkeit vom Muster der klinischen Präsentation lassen sich mehrere Formen von VHF unterscheiden:[1]

  • Erstmalig diagnostiziertes VHF bezieht sich auf die erstmalige elektrokardiografische Dokumentation der Rhythmusstörung. Die Rhythmusstörung kann bereits zuvor transient aufgetreten sein; auch ein längeres Vorbestehen der Rhythmusstörung ist bei erstmalig dokumentiertem VHF nicht grundsätzlich ausgeschlossen.
  • Paroxysmales VHF tritt anfallsartig auf und endet spätestens nach sieben Tagen spontan oder wird innerhalb dieser Zeitspanne durch eine elektrische oder medikamentöse Kardioversion beendet. Nach 48 Std. nimmt die Wahrscheinlichkeit der spontanen Konversion von VHF erheblich ab.
  • Persistierendes VHF liegt vor, wenn das VHF entweder länger als sieben Tage anhält oder mittels medikamentöser oder elektrischer Kardioversion beendet wurde.
  • Lang anhaltend persistierendes VHF hat bereits ein Jahr oder länger ununterbrochen angehalten, bevor eine Therapie mit dem Ziel, den Sinusrhythmus wiederherzustellen, eingeleitet wird. Von frühem persistierenden VHF wird gesprochen, wenn die Dauer mehr als sieben Tage und weniger als drei Monate beträgt. Die Nutzung beider Begriffe erfolgt in erster Linie in Zusammenhang mit abladierenden Behandlungsmaßnahmen.[7]
  • Permanentes VHF liegt dauerhaft vor und wird vom Patienten und vom Arzt akzeptiert, ohne dass weitere Maßnahmen erfolgen, den Sinusrhythmus wiederherzustellen. Letztere können vorausgegangen sein, sind dann aber frustran verlaufen (sog. therapierefraktäres VHF).

Bei jedem Patienten, der sich mit VHF vorstellt, sollte vor dem Hintergrund der sich ergebenden diagnostischen, therapeutischen und prognostischen Konsequenzen eine Zuordnung zu einer dieser Formen erfolgen.

Die Einteilung suggeriert ein fast stadienhaftes Aufeinanderfolgen der unterschied­lichen VHF-Formen (Abb. 2.2). Dies ist in der Realität aber oft nicht der Fall. Weiter unten werden die Limitationen dieser Klassifikation besprochen, die sich ergeben, wenn die tatsächliche Arrhythmielast im Langzeitverlauf kontinuierlich mittels implantierter Aggregate erfasst wird.

Die Begriffe chronisches und akutes VHF sollten zugunsten der oben genannten Begrifflichkeiten nicht verwendet werden, da sie unpräzise sind.

Primäres und sekundäres Vorhofflimmern

Von sekundärem VHF wird gesprochen, wenn sich in Zusammenhang mit dem erstmaligen Auftreten von VHF eine transient wirksame bzw. eine kurzfristig behebbare Ursache identifizieren lässt.[14] Zu den häufigen Ursachen gehören u. a. Operationen (sogenanntes postoperatives VHF), ein akuter Myokardinfarkt, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Alkohol, eine Perikarditis, eine Lungenembolie und andere akute Lungenerkrankungen.

Bei primärem VHF findet sich keine solche eindeutig eruierbare Ursache. Die Rhythmusstörung tritt typischerweise in Zusammenhang mit einem fortgeschrittenen Lebensalter und meistens mehreren gleichzeitig vorliegenden chronischen kardiovaskulären Erkrankungen auf.

Lange Zeit wurde angenommen, dass sekundäres VHF nach Behebung der Ursache (definitionsgemäß) nicht wieder auftritt. Aktuelle Untersuchungen zeigen allerdings, dass dies nicht richtig ist. In einer kürzlich publizierten Studie mit Langzeit-Nachbeobachtung von Patienten mit sekundärem VHF kam es während eines Beobachtungszeitraums von 15 Jahren in zwei Drittel der Fälle zu erneutem VHF.[14] Dies spricht für das Vorhandensein eines zunächst latenten Arrhythmiesubstrats, das sich im weiteren Verlauf – dann unabhängig von sekundären Ursachen – manifestiert. Bemerkenswerter­weise war das Schlaganfall- und Sterberisiko in der Studie von Lubitz und Mitarbeitern bei sekundärem VHF mit dem von Patienten mit primärem VHF vergleichbar.[14]

Nach spontaner Konversion oder anderweitiger Behebung von sekundärem VHF sollte im Langzeitverlauf sorgfältig auf erneut auftretendes VHF geachtet werden.

Nicht valvuläres und valvuläres Vorhofflimmern Wenn im Allgemeinen über VHF gesprochen wird, ist valvuläres VHF in der Regel ausgeschlossen. Mit valvulärem VHF ist VHF gemeint, das bei Patienten mit einer implantierten mechanischen Herzklappenprothese vorliegt oder VHF, das in Zusammenhang mit einer mittel- bis höhergradigen Mitralklappenstenose aufgetreten ist.[15] Letztere ist meistens Langzeitfolge eines rheumatischen Fiebers. Immer dann, wenn diese Zusammenhänge nicht gegeben sind, wird von nicht valvulärem VHF gesprochen.

Der Begriff valvuläres VHF ist insofern irreführend, als dass er VHF in Zusammenhang mit anderweitigen Herzklappenerkrankungen – anders als man annehmen könnte – nicht einschließt (z. B. VHF bei einer Aortenklappen-stenose).

In den aktuellen ESC-Leitlinien[1]wird die Bezeichnung valvuläres VHF vermieden und dafür empfohlen, explizit von „VHF bei Mitralklappen­stenose“ oder „VHF bei implantierter mechanischer Herzklappenprothese“ zu sprechen, wenn diese Zusammenhänge gegeben sind.

Bezüglich des Vorgehens hinsichtlich der Antikoagulation ergeben sich bei VHF bei Mitralstenose und VHF bei implantierter mechanischer Herzklappenprothese besondere Aspekte, die weiter unten besprochen werden.[6]

Vagal und adrenerg vermitteltes Vorhofflimmern

Abbildung 2.3 Adrenerg und vagal vermitteltes sowie nicht klassifizierbare Vorhofflimmernepisoden bei 30 Ausdauersportlern, die über neun Jahre nachbeobachtet wurden. Adrenerg vermitteltes Vorhofflimmern war selten und ging im Verlauf zum Teil in eine der beiden anderen Formen über.[16]

In Abhängigkeit vom autonomen Milieu, in dem VHF auftritt, kann vagal von adrenerg vermitteltem VHF unterschieden werden.[17]Vagal vermitteltes VHF tritt im Umfeld eines erhöhten vagalen Tonus auf (nachts, in körperlicher Ruhe). Von adrenerg vermitteltem VHF wird gesprochen, wenn die Rhythmus­störung in Zusammenhang mit einem erhöhten adrenergen Tonus auftritt (z. B. im Zusammenhang mit körperlicher Belastung wie Sport). Die vagal vermittelte Form überwiegt und findet sich insbesondere bei jungen Patienten (oft bei Ausdauersportlern), die keine wesentliche strukturelle Herzerkrankung aufweisen (Abb. 2.3). Auch bei Patienten, die Arrhythmieepisoden in Zusammenhang mit gastrointestinalen Beschwerden (z. B. bei Meteorismus, post­prandial) entwickeln, scheinen vagale Mechanismen wirksam zu sein. Adrenerg vermitteltes VHF tritt vermehrt bei fortgeschrittener struktureller Herzerkrankung auf.

Oft gelingt keine eindeutige Trennung zwischen vagal und adrenerg vermitteltem VHF, sondern es liegen Mischformen vor.

Es wird postuliert, dass sich die Wirksamkeit von antiarrhythmischen Maßnahmen bei vagal und adrenerg vermitteltem VHF unterscheidet. Beta-Rezeptorenblocker scheinen bei vagal vermitteltem VHF weniger wirksam als Klasse-I-Antiarrhythmika zu sein. Aufgrund des häufigen Vorhandenseins von Mischformen kommt der Unterscheidung zwischen beiden Formen hinsichtlich des medikamentösen Vorgehens klinisch keine besondere Relevanz zu.

Alleiniges (idiopathisches) Vorhofflimmern

Von alleinigem VHF (engl.: Lone Atrial Fibrillation) oder auch idiopathischem VHF wurde früher gesprochen, wenn die Arrhythmie auftritt, ohne dass sich anamnestisch und bei Anwendung konventioneller diagnostischer Verfahren
(EKG: Elektrokardiogramm, Blutdruckmessung, Echokardiografie, Röntgen-Thorax) Hinweise auf das Vorliegen einer strukturellen Herz­erkrankung als mögliche Ursache ergaben.[18] Auch eine arterielle Hypertonie sollte ausgeschlossen sein. Definitionsgemäß handelte es sich um Menschen mit einem Alter von unter 60 – 65 Jahren.[19]

Unauffällige Befunde bei den üblichen diagnostischen Verfahren schließen das Vorliegen bedeutsamer kardialer Veränderungen (z. B. eine ausgedehnte Fibrose der Vorhöfe), die VHF begünstigen, aber keineswegs aus.

Auch primär elektrische Anomalien (z. B. kongenitale Arrhythmiesyndrome), die von sich aus zu keinerlei strukturellen Veränderungen des Herzens führen, können mit einer erhöhten Neigung zum Auftreten von VHF einhergehen.

Die Begriffe „alleiniges VHF“ bzw. „idiopathisches VHF“ sind mittlerweile obsolet. Sie werden an dieser Stelle aufgeführt, weil sich ein nicht unerheblicher Teil der älteren Literatur auf sie bezieht.

Epidemiologie

Abbildung 2.4 Entwicklung der Häufigkeit von Vorhofflimmern in den Vereinigten Staaten von Amerika bis 2050 (Schätzungen) basierend auf unterschiedlichen Erhebungen. [20][21][22]

VHF ist die häufigste behandlungsbedürftige Rhythmusstörung. Derzeit sind ca. 2 – 3 % der Gesamtbevölkerung in den westlichen Industrie­ländern betroffen. In Deutschland ist demnach derzeit von etwa 1,6 – 2,4 Millionen Betroffenen auszugehen.[23]

Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von VHF beträgt bei 40-Jährigen – unabhängig von
anderen kardiovaskulären Erkrankungen – etwa 25 %.
[24]

Abbildung 2.5 Prävalenz von Vorhofflimmern in Deutschland nach Altersgruppen und Geschlecht (ab dem 65. Lebensjahr). In allen Altersstufen ist Vorhofflimmern bei Männern häufiger als bei Frauen.[25]

Die Häufigkeit von VHF nimmt weltweit zu. Im Jahr 2010 sollen in den Ländern der Europäischen Union etwa 8,8 Millionen von VHF betroffen gewesen sein; für 2020 wird mit
10,7 Millionen Betroffenen gerechnet.[26] Für das Jahr 2060 wird eine Verdoppelung der Zahl der Menschen mit VHF im Vergleich zu heute erwartet. Ähnliche Schätzungen gibt es für die Vereinigten Staaten von Amerika (Abb. 2.4).

Vor dem Hintergrund seiner Häufigkeit und der resultierenden medizinischen sowie sozioökonomischen Konsequenzen wird VHF zu den Volkskrankheiten gezählt.

Die Häufigkeit von VHF ist altersabhängig. In der Altersgruppe der 40- bis 50-Jährigen findet sich die Rhythmusstörung bei weniger als 0,5 % der Allgemeinbevölkerung. Bei den über 60-Jährigen sind es etwa 5 %, bei den über 80-Jährigen sind es 10 – 15 %, die betroffen sind. Abbildung 2.5 zeigt die altersabhängige Prävalenz von VHF bei über 65-Jährigen in Deutschland, basierend auf einer Auswertung von Kranken­kassendaten.[25]

Eine drastische Zunahme der Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter ist deutlich erkennbar. In allen Altersgruppen ist die Prävalenz von VHF bei Männern höher als bei Frauen.

Für die kontinuierlich zunehmende Prävalenz und Inzidenz von VHF gibt es mehrere Gründe. Hierzu gehören:

  • die ständig zunehmende Lebenserwartung der heutigen Bevölkerung (fortgeschrittenes Lebensalter ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für VHF),
  • die Tatsache, dass akute kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. ein akuter Myokardinfarkt) zunehmend häufiger überlebt werden und vermehrt chronische Krankheitsverläufe resultieren, die ebenfalls VHF begünstigen,
  • eine stärkere ärztliche Wahrnehmung von VHF, das heißt, VHF wird heute einfach häufiger diagnostiziert.


Ätiologie und Risikofaktoren

Das Spektrum der Umstände, die zu VHF führen, und der Erkrankungen, die VHF verursachen bzw. seine Progression begünstigen können, ist ausgesprochen breit. Tabelle 2.1 führt (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) mit einem erhöhten VHF-Risiko assoziierte kardiovaskuläre und nicht kardiovaskuläre Erkrankungen sowie anderweitige Risiko­faktoren auf. Es erfolgt eine Einteilung in seit Langem bekannte (etablierte) und erst in den letzten Jahren identifizierte (weniger etablierte) Erkrankungen und Risikofaktoren. Vor allem die Liste Letzterer wird immer länger. Die Zuordnung zu einer der beiden Kategorien spiegelt nicht die Stärke des Zusammenhangs, sondern lediglich den Umfang des aktuellen Erkenntnisstandes wider.

Etablierte Ursachen und Risikofaktoren

Weniger etablierte Ursachen und Risikofaktoren

  • sitzender Lebensstil
  • Grenzwerthypertonie, erhöhte Blutdruck­amplitude
  • diastolische Herzinsuffizienz
  • arrhythmogene Genmutationen, VHF-anfällige Genorte
  • vermehrtes perikardiales Fettgewebe
  • chronisch obstruktive Atemwegserkrankung
  • latente Hyperthyreose

Tabelle 2.1 Zu Vorhofflimmern prädisponierende kardiovaskuläre und nicht kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Risikofaktoren für Vorhofflimmern.


Abbildung 2.6 Vorhandensein von Faktoren, die an der Manifestation von Vorhofflimmern mitwirken in Abhängigkeit von der Arrhythmieform. Berücksichtigt wurden: Alter ab 75 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Kardiomyopathie, valvuläre Herzerkrankung oder Herzklappenersatz. Die Daten basieren auf einer Analyse des Deutschen Kompetenznetzes Vorhofflimmern.[27]

Bei vielen Patienten finden sich mehrere Faktoren, die VHF begünstigen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit permanentem VHF (Abb. 2.6).

Ein wichtiger Aspekt, den die meisten Risikofaktoren für VHF gemeinsam haben, ist, dass sie die Entwicklung einer VHF begünstigenden atrialen Fibrose fördern.

Ein Teil der Risikofaktoren ist modifizierbar (arterielle Hypertonie, übermäßiger Alkoholkonsum, Übergewicht, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Schlaf-Apnoe-Syndrom etc.). Zu den nicht modifizierbaren Risiko­faktoren gehören z. B. Alter, Geschlecht und eine positive Familienanamnese für VHF.

Die Beeinflussung von modifizierbaren Risikofaktoren von VHF ist ein wichtiger Aspekt der Prävention der Rhythmusstörung und seiner Progression.


Fortgeschrittenes Lebensalter

VHF ist vor dem 60. Lebensjahr eher selten. Ab dem 60. Lebensjahr verdoppelt sich die Prävalenz der Rhythmusstörung mit jeder weiteren Lebensdekade. Wenn man die Inzidenz von VHF bei einem Alter von 50 – 59 als Grundlage nimmt, ergeben sich die in Tabelle 2.2 aufgeführten altersbedingten Risikoer­höhungen.[28] Die Zahlen basieren auf Analysen der Framingham-Heart-Studie, eine Kohortenstudie, die 1948 initiiert wurde und seitdem den Zusammenhang zwischen Risikofaktoren und Umwelteinflüssen auf diverse kardiovaskuläre Morbiditäten (inklusive VHF) und die Sterblichkeit in der US-amerikanischen Stadt Framingham (Massachusetts) untersucht.

Alter

Risikoverhältnis

KI = Konfidenzintervall

50 – 59 Jahre

1,00 (Referenz)

60 – 69 Jahre

4,98 (95 % KI 3,49 – 7,10)

70 – 79 Jahre

7,35 (95 % KI 5,28 – 10,2)

80 – 89 Jahre

9,33 (95 % KI 6,68 – 13,0)

Tabelle 2.2 Häufigkeit von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Lebensalter. Die Daten basieren auf Ergebnissen der Framingham-Heart-Studie.[28]


Fortgeschrittenes Lebensalter ist einer der wichtigsten unabhängigen Risikofaktoren für die Entstehung von VHF, für die Progression zu anhaltenden Formen und für das Auftreten von Komplikationen (Schlaganfall, Herzinsuffizienz) in Zusammenhang mit VHF.

Die altersbedingten kardialen Veränderungen, die die Manifestation und Progression von VHF begünstigen, sind vielfältig und komplex und werden im Abschintt Pathophysiologie diskutiert. VHF bei älteren und jüngeren Patienten wird ebenfalls weiter unten besprochen.

Männliches Geschlecht

VHF wird gelegentlich auch als der „Großvater der Rhythmusstörungen“ bezeichnet.Männer haben im Vergleich zu Frauen ein 1,5-fach erhöhtes Arrhythmierisiko.[29] Dies betrifft alle Altersstufen. Das Spektrum an Komorbiditäten unterscheidet sich deutlich. Eine koronare Herzerkrankung ist z. B. häufiger bei Männern, eine arterielle Hypertonie häufiger bei Frauen.


Adipositas

Zahlreiche Studien konnten einen von anderen Faktoren unabhängigen Zusammenhang zwischen einem erhöhten Körpergewicht (KG) bzw. Körpermasse-Index (BMI: Body-Mass-Index) und dem Auftreten von VHF nachweisen (Tab. 2.3).

Gewicht

Risikoverhältnis

normal (<25 kg/m2)

1,00 (Referenz)

Übergewicht (25 – 30 kg/m2)

>1,13 (0,87 – 1,46)

Adipositas (≥31 kg/m2)

1,37 (1,05 – 1,78)

Tabelle 2.3 Abhängigkeit der Häufigkeit von Vorhofflimmern vom Body-Mass-Index. Die Daten basieren auf Ergebnissen der Framingham-Heart-Studie.[28]


Abbildung 2.7 Auftreten von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Körpergewicht (BMI: Body-Mass-Index) bei Frauen. Die Inzidenz von Vorhofflimmern war bei Adipositas (BMI >30 kg/m2) signifikant höher als bei Normal- und Übergewichtigen. Women’s Cardiovascular Health Study.[30]

Ab einem BMI von etwa 30 kg/m2 beginnt das VHF-Risiko signifikant anzusteigen.[28]

Abbildung 2.7 zeigt das Risiko für die Entwicklung von VHF bei Frauen in Abhängigkeit vom Body-Mass-Index. Die Inzidenz von VHF im Langzeitverlauf war bei Adipositas
(BMI >30 kg/m2) signifikant höher als bei Normal- und Übergewichtigen.

Die zugrunde liegenden Mechanismen sind komplex. Bei Übergewicht resultiert u. a. eine zu VHF prädisponierende linksatriale Vergrößerung. Auch endokrine und fibrogene Mechanismen, die VHF begünstigen, werden aktiviert. Durch eine Gewichtsoptimierung lässt sich bei Adipositas die Progression von VHF positiv beeinflussen.


Höhere Körpergröße und hohes Geburtsgewicht

Auch eine höhere Körpergröße scheint mit einem erhöhten Risiko für VHF assoziiert zu ein.[31] Dass ein erhöhtes Geburtsgewicht mit einer Erhöhung des Risikos für VHF assoziiert ist, konnte bislang nur für Frauen nachgewiesen werden.[32] Die zugrunde liegenden Mechanismen sind unklar. Möglicherweise hängt die Assoziation zwischen der Körpergröße und der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von VHF damit zusammen, dass auch die Vorhofgröße mit der Körpergröße korreliert.[33]


Psychosoziale Faktoren

Ein niedriger sozioökonomischer Status (u.a. niedriges Einkommen) begünstigt das Auf­treten von VHF,[34] vermutlich durch ein vermehrtes Vorhandensein von weiteren Risikofaktoren für die Entwicklung der Rhythmusstörung.

Auch depressive Störungen und Angst sowie vermehrter negativer Stress gehen gehäuft mit VHF und schwereren arrhythmiebedingten Symptomen einher. [35][36]

Nicht selten verstärkt VHF die Symptome einer unabhängig von der Rhythmusstörung vorliegenden Angststörung oder Depression.


Sport

Die Beziehung zwischen sportlicher (körper­licher) Aktivität und der Neigung zu VHF ist komplex und individuell sehr variabel.

Es wird angenommen, dass ein sitzender Lebensstil und intensiver, langjähriger exzessiver Ausdauersport das Auftreten von VHF begünstigen, während eine mäßige sportliche Aktivität der Entwicklung von VHF entgegenwirkt.[37][38]

Tabelle 2.4 zeigt den Zusammenhang zwischen regelmäßiger sportlicher Tätigkeit und dem Auftreten von VHF, basierend auf Ergebnissen der Framingham-Heart-Studie.[37] Die einer Arrhythmiezu­nahme bei exzessivem Ausdauersport zugrunde liegenden Mechanismen sind bislang nur unzureichend geklärt. Intensiver Sport führt zu einer Vergrößerung des linken Vorhofes, und der Arrhythmie fördernde Vagotonus nimmt zu. Möglicherweise spielt auch eine insbesondere bei intensivem Ausdauersport erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems (die fibrosefördernd wirkt) eine Rolle. Studiendaten zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit, in Zusammenhang mit Ausdauersport VHF zu entwickeln, mit der Zeit, die mit Sport verbracht wird, positiv korreliert.[38]

Regelmäßige intensive sportliche Tätigkeit

Relatives Risiko

KI = Konfidenzintervall

Kein Sport<

1,00 (Referenz)

<1 Tag/Woche

>0,90 (95 % KI 0,68 – 1,20)

1 – 2 Tage/Woche

1,09 (95 % KI 0,95 – 1,26)

3 – 4 Tage/Woche

1,04 (95 % KI 0,91 – 1,19)

5 – 7 Tage/Woche

1,20 (95 % KI 1,02 – 1,41)

Tabelle 2.4 Zusammenhang zwischen regelmäßiger sportlicher Tätigkeit (insbesondere intensives Joggen) und dem Risiko für Vorhofflimmern.[37]


Es ist wahrscheinlich, dass exzessiver Ausdauersport in vielen Fällen nicht wirklich ursächlich für die Manifestation von VHF ist, sondern lediglich zu einer frühzeitigeren Manifestation der Arrhythmie bei per se zu VHF neigenden Menschen führt.

Für diese These spricht, dass die meisten Athleten, die VHF entwickeln, oft älter sind (>40 Lebensjahre). Bei jungen Sportlern ist VHF sehr selten. Hier dürfte ein erhöhter Vagotonus (vagal vermitteltes VHF) ursächlich eine wichtige Rolle spielen. Das Management von VHF bei Sportlern wird weiter unten besprochen. Es liegen Daten vor, die zeigen, dass Doping mit anabolen Steroiden ein vermehrtes Auftreten von VHF zur Folge hat.[39]


Genetische Prädisposition

Inwieweit genetische Aspekte bei der Entstehung von VHF eine Rolle spielen, wird derzeit intensiv untersucht und viel diskutiert.[40] Erste ursächlich für das Auftreten von familiärem VHF verantwortliche Gene wurden mittlerweile identifiziert. Charakteristisch für eine solche monogene Vererbung von VHF ist, dass die Rhythmusstörung meistens schon in einem relativ jungen Lebensalter auftritt. Es handelt sich um Gene, die für Ionenkanalproteine oder deren Untereinheiten und für Strukturproteine codieren. VHF kann daher auch Teil der Manifestation anderer angeborener arrhythmogener Erkrankungen sein. Auch hierbei tritt die Rhythmusstörung relativ früh auf. Insgesamt sind Fälle von monogen vererbtem VHF selten.

Abbildung 2.8 Inzidenz von Vorhofflimmern, wenn Angehörige ersten Grades ebenfalls Vorhofflimmern aufweisen. Framingham-Heart-Studie[41].

Zahlreiche Untersuchungen weisen darauf hin, dass genetische Aspekte (im Sinne einer polygenen Vererbung, d. h. einer durch mehrere oder gar viele Gene bedingten Beeinflussung) aber bei gewöhnlichem VHF eine Rolle spielen dürften.[42] In einer Analyse der Framingham-Heart-Studie war das Risiko für die Entwicklung von VHF verdoppelt, wenn ebenfalls mindestens ein Elternteil betroffen war (Abb. 2.8).[41]

Bestimmte Genvarianten (Einzelnukleotidpolymorphismus, engl.: Single Nucleotide Polymorphism, SNP) scheinen die Neigung zur Entwicklung von VHF bedeutsam zu erhöhen.[41] Im Unterschied zu (ggf. krankheitsverursachenden) Genmutationen sind solche Varianten oder SNP relativ häufig (Allelfrequenz >1 %). Solche VHF-begünstigenden Varianten zu identifizieren, ist das Ziel zahlreicher derzeit laufender genomweiter Assoziationsstudien. Kürzlich wurde berichtet, dass bestimmte SNP mit einer erhöhten Rezidivwahrscheinlichkeit von VHF nach Pulmonal­venenisolation einhergehen.[43] Klinisch ist eine genetische Diagnostik bei VHF bislang nicht wichtig.


Kardiovaskuläre Erkrankungen

Abbildung 2.9 Prävalenz von Komorbiditäten bei Patienten mit Vorhofflimmern, mit Vorhofflattern und ohne eine der beiden Rhythmusstörungen.[22] CHF = chronische Herzinsuffizienz, KHK = koronare Herzerkrankung, PAD = periphere arterielle Verschlusskrankheit (engl.: PAVK).

Kardiovaskuläre Erkrankungen spielen bei der Ätiologie von VHF eine entscheidende Rolle. Dies gilt auch für die Entstehung von Vorhofflattern und andere atriale Arrhythmien (inklusive Sinusknoten-Syndrom).

Bei vielen Patienten finden sich mehrere der nachfolgend besprochenen kardiovaskulären Krankheitsbilder, die zur Entstehung der Rhythmusstörung beitragen und ihr Fortschreiten begünstigen (Abb. 2.).


Arterielle Hypertonie

Es handelt sich um die häufigste begleitend vorliegende und ursächlich mit an der Ent­stehung von VHF beteiligte kardiovaskuläre Erkrankung. In der Framingham-Heart-Studie war das VHF-Risiko bei Vorliegen einer arteriellen Hypertonie (Blutdruck >160/95 mmHG) bei Männern 1,5-fach und bei Frauen 1,4-fach erhöht.[44] Auch bei Behandlung der Hypertonie war noch eine Zunahme des VHF-Risikos zu verzeichnen.[28] Informationen zur Wirksamkeit der Behandlung liegen nicht vor, sodass unklar ist, ob eine gut eingestellte arterielle Hypertonie (ohne Folgeschäden an Organen) tatsächlich ein wesentlicher Risikofaktor für VHF ist.

Abbildung 2.10 Neuauftreten von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck bei Frauen. Women’s Cardiovascular Health Study.[45]

Mittlerweile zeigen mehrere Studien, dass das Risiko für VHF schon bei hochnormalen Blutdruckwerten (120 – 130 mmHg) zunimmt (Abb. 2.10).[45]

Die arterielle Hypertonie ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Schlag­anfällen. Dies gilt insbesondere dann, wenn gleichzeitig VHF vorliegt.

Ein Aspekt, der bei der Pathogenese von VHF bei arterieller Hypertonie eine besonders wichtige Rolle spielt, dürfte die begleitend erfolgende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sein.

Eine Besprechung des therapeutischen Vorgehens bei VHF in Zusammenhang mit einer arteriellen Hypertonie erfolgt weiter unten.


Herzklappenerkrankungen

Das Risiko für VHF ist bei primären Herzklappenerkrankungen, d. h. Erkrankungen, bei denen die Klappe selbst pathologisch ver­ändert ist, um das 1,8- bis 3,4-Fache erhöht.[44]

Das Risiko für VHF ist abhängig von der betroffenen Herzklappe und der Komplexität der vorliegenden Klappenerkrankung. Besonders häufig ist VHF bei Herzklappenerkrankungen, die mit einer Vergrößerung des linken Vorhofs einhergehen (Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz).

Die in Zusammenhang mit einem rheumatischen Fieber im Langzeitverlauf resultierende Mitralklappenstenose ist in den westlichen Industrieländern selten geworden. In wenig entwickelten Ländern ist sie noch ausgesprochen häufig anzutreffen.

Das Auftreten von VHF spiegelt bei Patienten mit Mitralklappenfehlern oft eine zunehmende hämodynamische Relevanz der Erkrankung wider. Für andere Vitien, wie zum Beispiel eine Aortenklappenstenose, ist VHF nicht typisch – die Rhythmusstörung tritt meist erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien auf.

Die Therapie von VHF bei Herzklappenvitien wird später noch ausführlich besprochen. Bei Patienten mit rheumatischer Mitralklappenstenose und mechanischer Herzklappenprothese ergeben sich besondere Aspekte hinsichtlich der Antikoagulation.


Koronare Herzerkrankung

Circa 20 – 40 % der Patienten mit VHF haben eine stabile koronare Herzerkrankung (Abb. 2.9). [22][27]

Bei etwa 5 – 10 % der Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt tritt VHF neu auf. Je schwerer der Infarkt, desto größer das Risiko für VHF und desto schlechter die Prognose.

Eine Korrelation zwischen dem Schweregrad des koronaren Gefäßbefalls bei koronarer Herzerkrankung und dem VHF-Risiko besteht nicht. Es sind die in Zusammenhang mit einem Infarkt und/oder der chronischen Myokardschädigung resultierenden hämodynamischen Veränderungen und deren konsekutive Folgen (z. B. eine Vergrößerung der Vorhöfe), die VHF begünstigen.

Das Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung spielt eine wichtige Rolle bei der Auswahl des Antiarrhythmikums bei Rhythmus erhaltender VHF-Therapie. Klasse-I-Antiarrhythmika sollten bei VHF mit einer begleitend vorliegenden bedeutsamen koronaren Herzerkrankung nicht gegeben werden, da vermehrt mit proarrhythmischen Effekten zu rechnen ist. Ohne strukturelle Herzerkrankung sind sie selten.[46] Auch das Vorgehen bei der Antikoagulation wird maßgeblich beeinflusst.


Kardiomyopathien

Das Auftreten von VHF wird durch Kardio­myopathien begünstigt, zum einen durch die auftretenden strukturellen Veränderungen (z. B. einer Vergrößerung des linken Vorhofes), zum andern durch die veränderte Hämodynamik (erhöhte Füllungsdrucke).

Bei Kardiomyopathien korreliert die Häufigkeit von VHF mit dem Schweregrad der hämodynamischen und strukturellen Veränderungen.

Bei einer fortgeschrittenen hypertrophen Kardiomyopathie liegt bei etwa jedem fünften Patienten VHF vor. Ursächlich spielt eine linksatriale Vergrößerung bzw. Druckerhöhung eine wichtige Rolle. Das Neuauftreten von VHF bei hypertropher Kardiomyopathie leitet oft eine Verschlechterung des Krankheitsverlaufes ein. Hier ergeben sich therapeutische Besonderheiten. In Zusammenhang mit VHF besondere Kardiomyopathien sind die Tachykardio­myopathie und die atriale fibrotische Kardiomyopathie. Bei der VHF-bedingten Tachy­kardiomyopathie ist die linksventrikuläre Funktionseinschränkung die Folge anhaltend hoher Herzfrequenzen (bei tachykardüberge­leitetem VHF).

Wenn keine linksventrikuläre Funktionsstörung vorbesteht, bildet sich die linksventrikuläre Funktionseinschränkung bei einer Tachykardiomyopathie nach Normalisierung der Herzfrequenz zurück.

Bei der atrialen fibrotischen Kardiomyo­pathie (FACM: engl.: Fibrotic Atrial Cardiomyopathy) findet sich eine meistens progrediente Fibrose des linken Vorhofes, die unabhängig von Begleiterkrankungen ist. Die Bedeutung dieser Kardiomyopathie für die Pathogenese wird unten diskutiert.


Angeborene Herzfehler

Atriale Arrhythmien (atriale Tachykardien, Vorhofflattern und VHF) zählen zu den häufigsten Komplikationen bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern im Erwachsenenalter. [47][48] Bei kongenitalen Vitien mit linksseitigen Veränderungen (reduzierte linksventrikuläre Funktion, ver­größerter linker Vorhof; LA: engl.: Left Atrium) findet sich bevorzugt VHF, bei Herzfehlern mit rechtsatrialer Veränderung (Vergrößerung) kommt es gehäuft zu atrialen Tachykardien und Vorhofflattern. Nicht selten ist das Auftreten von VHF bei Patienten mit kongenitalen Herzfehlern die Folge von Narbenbildungen in Zusammenhang mit stattgehabten korrigierenden Operationen.

Das Auftreten von VHF bei Patienten mit kongenitalen Herzfehlern ist mit einer erhöhten Morbidität und häufigen Hospitalisierungen vergesellschaftet.[48]


Herzinsuffizienz

Die Herzinsuffizienz ist kein eigenständiges kardiales Krankheitsbild, sondern die End­strecke einer Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen, die sich über Jahre negativ auf die kardiale Pumpleistung des Herzens auswirken. In dem Moment, in dem Zeichen der Herzinsuffizienz (Belastungsdyspnoe, Ödeme) auftreten, wird die kardiale Leistungsschwäche klinisch manifest.

Eine chronische Herzinsuffizienz geht mit einer drastisch erhöhten Neigung zum Auf­treten von VHF einher.[49] In der Framingham-Heart-Studie ergab sich ein RR von 1,43.[28] In Abhängigkeit von der linksventrikulären Ejektionsfraktion wird zwischen einer Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (engl.: Heart Failure with reduced Ejection Fraction: HFrEF) (<40 %) und einer Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Funktion (engl.: Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF) (>50 %) unterschieden.<

Das erhöhte VHF-Risiko gilt sowohl für die Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion als auch für die Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Funktion.

NYHA
Abbildung 2.11 Prävalenz von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Stadium der Herzinsuffizienz. Zusammenstellung von Studien zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz.[50]

Bei einer fortgeschrittenen chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (Ejektionsfraktion <40 %, NYHA-Stadium III–IV; NYHA: New York Heart Association) beträgt die Prävalenz von VHF etwa 30 – 50 % (Abb. 2.11).[50]

Es besteht ein nahezu linearer Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von VHF und dem klinischen Schweregrad der Herzinsuffizienz. Auch bei einer akuten Herzinsuffizienz ist die Neigung zum Neuauftreten von VHF erhöht. Gleichzeitig kann VHF zu einer akuten Herz­insuffizienz führen bzw. deren Aggravation bewirken.

Es gilt, dass sich eine Herzinsuffizienz und VHF oft gegenseitig bedingen. Im klinischen Alltag ist es nicht selten schwierig zu klären, welche Entität der anderen vorausging.

Eine Herzinsuffizienz erhöht das Risiko für das Auftreten thromboembolischer Komplikationen in Zusammenhang mit VHF. Bei Scores, deren Ziel es ist, das Risiko für einen Schlag­anfall abzuschätzen, wird das Vorliegen einer Herzinsuffizienz berücksichtigt.


Anderweitige Rhythmusstörungen, die Vorhofflimmern begünstigen

Die Neigung zu VHF kann in Zusammenhang mit dem Vorliegen anderer Arrhythmien bedeutend zunehmen. Ursächlich liegt dies zum einen an einer erhöhten Vulnerabilität für Arrhythmien und zum anderen an den hinsichtlich der Pathophysiologie ergebenen Gemeinsamkeiten.


Sinusknotenfunktionsstörungen (inklusive Sinusknoten-Syndrom)

Sinusknotenfunktionsstörungen (Sinusbradykardien, sinuatriale Blockierungen, Sinus­pausen) begünstigen VHF. Ursache ist vermutlich eine gemeinsame Pathologie im Sinne einer sinuatrialen Erkrankung. Tritt VHF parallel zu einem Sinusknoten-Syndrom auf, wird auch von einem Bradykardie-Tachykardie-Syndrom gesprochen.


Atriale Extrasystolen

Atriale Extrasystolen, die oft aus dem Bereich der Mündung der Pulmonalvenen in den linken Vorhof stammen, spielen eine wichtige Rolle bei der Auslösung von VHF. Ihr Auftreten wird durch bradykarde Grund­rhythmen (z. B. einem erhöhten Vagotonus) begünstigt. Spontane atriale Extrasystolen im Langzeit-EKG gehen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einher, zukünftig VHF zu entwickeln.


Atriale Tachykardien

Patienten mit atrialen Tachykardien haben vermehrt VHF. Atriale Tachykardien mit Ursprung im Bereich der Pulmonalvenen sind, ebenso wie die dort entstehenden atrialen Extrasystolen, wichtige Auslöser von VHF. Der prädiktive Wert von atrialen Tachykardien für das zukünftige Auftreten von VHF ist vergleichbar mit dem von atrialen Extrasystolen.

Bezüglich des therapeutischen Vorgehens bei Patienten mit VHF, die ebenfalls atriale Tachykardien aufweisen, sei auf einen späteren Abschnitt verwiesen.


Vorhofflattern'

Vorhofflattern ist etwa zehnmal seltener als VHF. Patienten mit Vorhofflattern haben vermehrt VHF. Nach erfolgreicher Katheter­ablation von Vorhofflattern tritt bei etwa 20 – 50 % der Patienten im Langzeitverlauf VHF auf.[51] Das hat ursächlich nichts mit der stattgehabten Katheterablation, sondern mit Gemeinsamkeiten im vorliegenden arrhythmogenen Substrat zu tun. Möglicherweise spielt eine erhöhte ektope Aktivität in den Pulmonalvenen nicht nur bei VHF, sondern auch bei der Entstehung von Vorhofflattern eine Rolle.

Die unterschiedlichen Formen von Vorhofflattern sowie deren Therapie werden später besprochen.


Wolff-Parkinson-White-Syndrom

Bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-­Syndrom (WPW-Syndrom) triff gehäuft VHF auf. Diese erhöhte Arrhythmieneigung bleibt auch nach erfolgreicher Katheterablation der akzessorischen Bahn erhalten. Eine ausführlichere Diskussion der Zusammenhänge erfolgt weiter unten.


AV-Knoten-Reentry-Tachykardien

Wenig bekannt ist, dass auch Patienten mit AV-Knoten-Reentry-Tachykardien vermehrt VHF entwickeln. Nicht selten gehen die Tachy­kardien in VHF über. Die Patienten bemerken zunächst einen schnellen, regelmäßigen Puls (meistens 180 – 220/min), der dann unregelmäßig wird. In solchen Fällen steht eine Modifikation der atrioventrikulären Leitung durch Ablation des langsamen AV-Knoten-Leitungsweges im Vordergrund. Hierdurch bleibt auch VHF im Verlauf oft aus. Lässt sich anamnestisch ein solcher Zusammenhang vermuten, ergibt sich eine Indikation zur Durchführung einer elektrophysiologischen Untersuchung – mit zeitgleich durchgeführter Ablation, wenn eine AV-Knoten-Reentry-Tachykardie tatsächlich induzierbar ist.


Kongenitale Arrhythmiesyndrome

Angeborene arrhythmogene Erkrankungen (langes- und kurzes-QT-Syndrom, Brugada-Syndrom) gehen gehäuft mit VHF einher. VHF kann die klinische Erstmanifestation der Erkrankung sein und somit zur Diagnose­stellung führen bzw. beitragen. Es ergeben sich Besonderheiten des therapeutischen Vorgehens.

Elektrokardiografische Parameter

Die Relevanz elektrokardiografischer Veränderungen als Risikofaktor für VHF wurde vielfach untersucht.[52] Dass eine verlängerte P-Wellendauer (>110 ms) mit einem erhöhten VHF-Risiko einhergeht, wurde mehrfach nachgewiesen. Früher wurde angenommen, dass eine verbreiterte P-Welle einen Hinweis auf eine linksatriale Hyper­trophie darstellt. Viel häufiger dürfte aber eine atriale Leitungsstörung zugrunde liegen.

Dass der elektrokardiografische Nachweis einer linksventrikulären Hypertrophie (ein positiver Sokolow-Lyon-Index, atriale Abnormitäten) mit einer erhöhten Neigung zu VHF einhergeht[28], wundert vor dem Hintergrund, dass die arterielle Hyper­tonie einen der wichtigsten Risikofaktoren bei der Entstehung von VHF darstellt, nicht.


Echokardiografische Parameter

In der Framingham-Heart-Studie waren ein vergrößerter linksatrialer Durchmesser (>4 cm), erhöhte linksventrikuläre Wanddicken und eine verminderte Verkürzungsfraktion im M-Mode, die mit einem signifikant, von anderen Faktoren unabhängigen, erhöhten Risiko für VHF verbunden waren (Tab. 2.5; [53]).

Parameter

Zunahme der Ausprägung

Risikoverhältnis

KI = Konfidenzintervall

linksatrialer Durchmesser

+ 5 mm

1,39 (95 % KI 1,14 − 1,68)

Verkürzungsfraktion

− 5 %

1,34 (95 % KI 1,08 − 1,66)

Summe der septalen und posterioren linksventrikulären Wanddicke

+ 4 mm

1,28 (95 % KI 1,03 − 1,60)

Tabelle 2.5 Echokardiografische Parameter (M-Mode) und Risiko für Vorhofflimmern (Framing-Heart-Studie[53]).

In der letzten Zeit wird anstelle des links­atrialen Durchmessers vermehrt der links­atriale Volumenindex (LAVI) als Parameter für die linksatriale Größe verwendet. Als oberer Grenzwert wird ein Wert von 28 ml/m2 angesehen.


Nicht kardiovaskuläre Erkrankungen

Auch zahlreiche nicht kardiovaskuläre Krankheitsbilder begünstigen VHF. Besonders erwähnenswert sind die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen.

Abbildung 2.12 Einfluss des Vorhandenseins bzw. des Fehlens eines Diabetes mellitus Typ 2 auf die Prävalenz von Vorhofflimmern im Langzeitverlauf. Mittlere Nachbeobachtungsdauer 7,2 Jahre.[54] n = Anzahl der Patienten pro Altersgruppe.


Diabetes mellitus

Der Diabetes mellitus Typ 2 ist ein sehr bedeutsamer kardiovaskulärer Risikofaktor, dessen Häufigkeit in den letzten Dekaden kontinuierlich zugenommen hat. Die Prävalenz eines Diabetes mellitus bei VHF zeigt Abbildung 2.12. In größeren VHF-Kohortenstudien bzw. -Registern liegt die Prävalenz eines Diabetes mellitus meistens im Bereich von 20 – 25 %.[27] Ein Diabetes mellitus geht mit einem 1,4- bis 1,6-fach erhöhten Risiko für VHF einher.[29]

In Zusammenhang mit der erhöhten Neigung zu VHF bei einem Diabetes mellitus scheint das oft gleichzeitige Vorliegen weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren und Erkrankungen eine wichtige Rolle zu spielen. Die im Langzeitverlauf auftretenden kardialen Veränderungen (insbesondere eine atriale Fibrose) begünstigen VHF. Es wundert daher nicht, dass der Diabetes mellitus mit zu den fünf häufigsten Komorbiditäten bei Patienten mit VHF gehört.

Ein Diabetes mellitus ist nicht nur ein sehr bedeutsamer Risikofaktor für VHF, sondern auch ein wichtiger Marker für ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei VHF. Er ist Bestandteil der derzeit verwendeten Scores zur Vorhersage des individuellen Schlaganfallrisikos.

Bezüglich des therapeutischen Vorgehens bei VHF mit gleichzeitigem Vorliegen eines Diabetes mellitus sei auf einen späteren Abschnitt verwiesen.


Schilddrüsenfunktionsstörungen

VHF tritt bei ca. 10 – 25 % der Patienten mit manifester Hyperthyreose auf, insbesondere bei älteren Männern. Insgesamt ist eine manifeste Hyperthyreose bei Patienten mit VHF aber selten (2 – 3 %).<

Auch bei latenter Hyperthyreose (TSH-Erhöhung bei normalen Hormonspiegeln; TSH: Thyreoidea stimulierendes Hormon) tritt VHF vermehrt auf.[55]

In experimentellen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass Schilddrüsen­hormone eine Verkürzung der Aktionspoten­zialdauer und Refraktärzeit des Vorhof­myokards bewirken. Erstmaliges VHF in Zusammenhang mit einer Hyperthyreose ist (auch bei Normalisierung der Schilddrüsenfunktion im Verlauf) mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für Arrhythmierezidive im Langzeitverlauf assoziiert.

Auch eine Hypothyreose begünstigt das Auftreten von VHF. In solchen Fällen liegt aber meistens eine ausgeprägte Verminderung der Schilddrüsenhormone vor.

Eine Diskussion des Vorgehens bei Auftreten von VHF in Zusammenhang mit Schilddrüsenfunktionsstörungen erfolgt in Kapitel 5.4.4.1. Schilddrüsenfunktionsstörungen sind eine relativ häufig zu beobachtende unerwünschte Wirkung einer antiarrhythmischen Therapie mit Amiodaron.

Abbildung 2.13 Neuauftreten von Vorhofflimmern bei älteren Patienten mit obstruktiver Schlaf-Apnoe und chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung (bzw. dem gemeinsamen Vorliegen beider Erkrankungen). Untersucht wurden 2973 Patienten. Die Dauer der Nachbeobachtung betrug zwei Jahre.[56] OSA = Schlaf-Apnoe-Syndrom.


Chronische Lungenerkrankungen

Bei einer chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung findet sich VHF in etwa 10 – 15 % der Fälle.[27] Das Risiko nimmt weiter zu, wenn gleichzeitig ein Schlaf-Apnoe-Syndrom vorliegt (Abb. 2.13).[56]

Chronische Lungenerkrankungen gehen nicht nur gehäuft mit VHF einher, sie sind ebenfalls ein Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Gesamt­risiko.

Akute Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung sind mit einem erhöhten Risiko für das Neuauftreten von VHF assoziiert. Theophyllinderivate und Beta-Sympathomimetika können das Auftreten von VHF begünstigen.

Das Vorgehen bei der Behandlung von VHF in Zusammenhang mit einer chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung wird später diskutiert.

Abbildung 2.14 Inzidenz von neu auftretendem Vorhofflimmern bei Patienten mit einem Schlaf-Apnoe-¬Syndrom im Langzeitverlauf.[57] OSA = Schlaf-Apnoe-Syndrom.


Obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom

Das obstruktive Schlaf-Apnoe-Syndrom entsteht durch Einengungen im Bereich der oberen Atemwege, z. B. bei Übergewicht (80 % der Betroffenen sind übergewichtig), durch eine Tonsillenhyperplasie, eine Nasen-Septumdeviation, vergrößerte Nasenmuscheln oder eine vergrößerte Uvula. Ab zehn Apnoe-Phasen pro Stunde Schlafzeit wird von einer Schlaf-Apnoe gesprochen. Ein einzelnes Ereignis muss dabei mindestens zehn Sekunden lang sein. Rhythmusstörungen, insbesondere VHF (Abb. 2.14), sind häufig.[57] Das VHF-Risiko ist 2,8- bis 5,6-fach erhöht.[58]

Patienten mit einem obstruktiven Schlaf-Apnoe-Syndrom weisen vermehrt nächtlich auftretendes VHF auf. Da der Patient die Arrhythmie-Episoden nicht selten verschläft, sollten Patienten mit Schlaf-Apnoe-Syndrom auf VHF hin gescreent werden.

Als Ursachen der auftretenden Arrhythmien werden intermittierende Sauerstoffmangel­zustände, Azidose, erhöhter intrathorakaler Druck und eine Beeinflussung des Sympathikotonus oder Vagotonie angenommen.

Das therapeutische Vorgehen bei VHF in Zusammenhang mit einem Schlaf-Apnoe-­Syndrom wird später besprochen.

Abbildung 2.15 Häufigkeit einer Nierenfunktionseinschränkung (Einteilung anhand der glomerulären Filtrationsrate) bei Patienten mit Vorhofflimmern.[59] GFR = glomeruläre Filtrationsrate.


Chronische Nierenerkrankungen

Zahlreiche Untersuchungen zeigen, dass die Inzidenz von VHF bei Patienten mit Niereninsuffizienz deutlich erhöht ist – das VHF-Risiko korreliert mit dem Schweregrad der Nieren­insuffizienz (Tab. 2.6). Bei Dialysepatienten beträgt die Prävalenz von VHF ca. 13 – 27 %.[60]

Etwa ein Drittel der Patienten mit VHF weist eine bedeutsame Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate auf (<60 ml/min[59]) (Abb. 2.15).

Chronische Nierenerkrankung

Chancenverhältnis

eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, KI = Konfidenzintervall.

eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 ohne Albuminurie

1,00 (Referenz)

eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 mit Albuminurie

2,67 (95 % KI 2,04 – 3,48)

eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2

1,68 (95 % KI 1,26 – 2,24)

eGFR <30 ml/min/1,73 m2

3,52 (95 % KI 1,73 – 7,15)

Tabelle 2.6 Häufigkeit von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Schweregrad einer chronischen Nieren­erkrankung.[61]


Eine chronische Niereninsuffizienz fördert nicht nur das Auftreten von VHF, sondern VHF fördert auch das Auftreten einer chronischen Nierenin­suffizienz. Beide Entitäten bedingen sich demnach gegenseitig – ähnlich, wie VHF und eine Herzin­suffizienz.

Grundlage dieses speziellen Verhältnisses zwischen VHF und chronischen Nierenerkrankungen sind ähnliche Risikofaktoren bzw. prädisponierende Faktoren.

Das Auftreten von VHF wird durch eine Hämo­dialysebehandlung begünstigt (Wechsel zwischen Hypervolämie und intravasalem Volumenmangel, häufige Elektrolytverschiebungen). Das therapeutische Vorgehen bei VHF in Zusammenhang mit einer chronischen Niereninsuffizienz wird in Kapitel 8.20 besprochen. Insbesondere in Zusammenhang mit der oralen Antikoagulation ergeben sich bei einer chronischen Niereninsuffizienz Aspekte, die beachtet werden müssen.

Postoperatives Vorhofflimmern

VHF ist die häufigste in Zusammenhang mit stattgehabten Operationen neu auftretende Rhythmusstörung. Besonders häufig tritt VHF nach herzchirurgischen Operationen auf. Hier beträgt die Prävalenz 30 – 50 %. Etwa zwei bis drei Tage nach Operation ist die Inzidenz von VHF am höchsten.

Risikofaktoren für das Auftreten sind höheres Lebensalter, ausgedehnte operative Maßnahmen, Inflammation, bedeutsame kardiovaskuläre Komorbiditäten, Elektrolytstörungen, Störungen des Säure-Basen-Haushalts und exogen verabreichte Katecholamine.[62][63] Von den genannten Faktoren scheinen postoperativ auftretende inflammatorische Veränderungen eine besondere Rolle zu spielen.[62] Oft ergeben sich bei einer detaillierten Anamneseerhebung Hinweise auf schon früher aufgetretene VHF-Ereignisse.

Eine Besprechung des therapeutischen Vorgehens bei VHF nach Operationen erfolgt später.

Inflammation

Das gemeinsame Vorliegen eines akuten extrakardialen entzündlichen Krankheitsbildes (akute Pneumonie, Sepsis etc.) und von neu auftretendem VHF ist im klinischen Alltag nicht ungewöhnlich. Auf die besondere Bedeutung von Entzündungsprozessen für die Entstehung von postoperativ auftretendem VHF wurde bereits hingewiesen.

Es besteht eine signifikante Assoziation zwischen zirkulierenden Entzündungsmarkern (C-reaktives Protein, TNF-alpha, Interleukine) und dem Auftreten von VHF.[64]

Eine erhöhte inflammatorische Aktivität ist nicht nur ein wichtiger Risikofaktor für das Neuauftreten von VHF, sondern ist auch mit einer verminderten Wirksamkeit antiarrhythmischer Maßnahmen (Antiarrhythmika, elektrische Kardioversion) assoziiert.

Genussgifte

Rauchen begünstigt VHF (Tab. 2.7). In der ARIC-Studie (ARIC: The Atherosclerosis Risk in Communities[65]) war das Risiko für VHF bei Rauchern doppelt so hoch wie bei Nichtrauchern. Indirekte und direkte Effekte scheinen ursächlich eine Rolle zu spielen. Zu den indirekten Effekten gehört die Begünstigung von Inflammation und oxi­dativem Stress. Durch eine nikotinbedingte Steigerung der Fibrosebildung scheint das arrhythmogene Substrat für VHF direkt beeinflusst zu werden.

Rauchen

Risikoverhältnis

KI = Konfidenzintervall

niemals

1,00 (Referenz)

früher

1,32 (95 % KI 1,10 – 1,57)

gegenwärtig

2,05 (95 % KI 1,71 – 2,47)

Tabelle 2.7 Häufigkeit von Vorhofflimmern in Abhängigkeit von Rauchen.[65]


Alkoholkonsumbegünstigt VHF, wobei nicht nur die Menge an Alkohol (Tab. 2.8), sondern auch eine individuelle Prädisposition bei der Entwicklung von VHF in dieser Situation von Bedeutung ist.[66]

Alkokolkonsum

Relatives Risiko

KI = Konfidenzintervall

keiner

1,00 (Referenz)

1 – 6 Drinks/Woche

1,01 (95 % KI 0,94 – 1,09)

7 – 14 Drinks/Woche

1,07 (95 % KI 0,98 – 1,17)

15 – 21 Drinks/Woche

1,14 (95 % KI 1,01 – 1,28)

>21 Drinks/Woche

1,39 (95 % KI 1,22 – 1,58)

Tabelle 2.8 Abhängigkeit der Häufigkeit von Vorhofflimmern von der aufgenommenen Alkoholmenge.[66] Ein Drink entspricht 12 g Alkohol (etwa 1 Glas Wein oder 250 ml Bier oder 4 cl Whiskey). Ein längerfristiger täglicher Alkoholkonsum von >40 g bei Frauen und >60 g bei Männern wird als Alkoholabusus bezeichnet.


Wenn VHF bei ansonsten Herzgesunden in Zusammenhang mit einem exzessiven Genuss von Alkohol auftritt und innerhalb von 24 Std. wieder in Sinusrhythmus konvertiert, wird auch von einem Holiday-Heart-Syndrom gesprochen.

Die Erstbeschreibung geht auf Ettinger zurück.[67] Die Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, waren Alkoholiker ohne Hinweis auf eine kardiale Schädigung (in den damals üblichen Unter­suchungsverfahren, z. B. Röntgen-Thorax und EKG).

Die Mechanismen, über die Alkohol die Neigung zu VHF steigert, sind bislang nur unzureichend geklärt. Eine Abnahme der atrialen Refraktärzeiten, eine negative Beeinflussung der Erregungsleitung, adrenerge Effekte und arrhythmogene Effekte des Abbauprodukts Acetaldehyd scheinen eine Rolle zu spielen. Tritt VHF erstmals in Zusammenhang mit Alkoholkonsum auf, ist mit vermehrten Arrhythmierezidiven im Langzeitverlauf, auch unabhängig von einer Alkohol­ingestion, zu rechnen (Kap. 2.2.2).

Welche Rolle Koffein spielt, wird uneinheitlich diskutiert. In einer aktuellen Untersuchung aus Dänemark verhielt sich die Häufigkeit von VHF umgekehrt zur Menge des getrunkenen Kaffees.[68]

Medikamente Zahlreiche Medikamente können das Auftreten von VHF begünstigen. Dieser Aspekt wird in der Praxis zu selten berücksichtigt. Hierzu gehören u. a. Digitalispräparate (Digoxin, Digitoxin), Adenosin, Theophyllin, positiv inotrop wirkende Substanzen (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, Milrinon, und Levosimendan), bei Krebserkrankungen eingesetzte Pharmaka (z. B. Anthrazykline) und auch einige Anti­epileptika (z. B. Carbamazepin, Lacosamid).[69]

Drogen VHF wurde auch vermehrt in Zusammenhang mit der Einnahme von Kokain beobachtet.[70][71] Eine kokainbedingte gesteigerte Katecholaminausschüttung wird als ursächlich angenommen.[72]

Auch unter Rauchen von Cannabis[73], nach Einnahme von Ecstasy[74] und unter hohen Heroin-Dosen[75] wurde ein vermehrtes Neuauftreten von VHF beobachtet.

Pathophysiologie

Abbildung 2.16 Vereinfachtes (aber immer noch komplexes) Schema der Mechanismen von Vorhofflimmern: Sie basieren auf Vorhofflimmern-Triggern (z. B. Extrasystolen, Tachykardie, Bradykardie), dem Vorhandensein eines arrhythmogenen Substrats (z. B. verkürzte Refraktärzeiten, heterogene Erregungsleitung, Fibrose, Hypertrophie, Dilatation) und Modulatoren (z. B. erhöhter Vagotonus oder auch erhöhter adrenerger Tonus). Ein wichtiger Treiber der Pathogenese von Vorhofflimmern und dessen Verselbstständigung ist Remodeling.

Die in den letzten Dekaden gewonnenen Erkenntnisse haben unser Verständnis von der Pathogenese von VHF erheblich verbessert. Die wirksamen Mechanismen sind vielfältig und ursächlich komplex verknüpft. Es lassen sich bezüglich der Pathogenese von VHF aber Aspekte formulieren, die allgemeine Gültigkeit zu haben scheinen.

Nach derzeit gültigen Vorstellungen sind – damit VHF entsteht und anhält – Arrhythmie auslösende Trigger und ein Arrhythmie aufrechterhaltendes Substrat notwendig (Abb. 2.16). Modulatoren und Treiber beeinflussen sowohl die Trigger als auch das Substrat von VHF und damit die klinische Manifestation der Rhythmusstörung.


Trigger

In den Pulmonalvenen entstehende Extrasystolen (a) werden zum Vorhof geleitet und lösen dort zu Vorhofflimmern führende Reentry-Phänomene aus (b). Ein für die Arrhythmogenese besonders bedeutsames Areal, das eine Prädisposition für das Auftreten von kreisenden Erregungen aufzuweisen scheint, ist der Bereich der Einmündung der Pulmonalvenen in den linken Vorhof. Für persistierendes/permanentes Vorhofflimmern scheint das kombinierte Vorhandensein von Pulmonalvenenektopien und vermutlich vielfach selbstständig aktiven Reentry-Aktivitäten verantwortlich zu sein (c).
Abbildung 2.17 Schematische Darstellung des linken Vorhofs mit den (üblicherweise) vier einmündenden Pulmonalvenen (Sicht von hinten).

Die Genese von VHF ist in Abbildung 2.17 schematisch dargestellt. Die Trigger (Auslöser) von VHF sind in der Regel atriale Extrasystolen. Diese Erkenntnis ist alt. Relativ neu ist aber, dass diese Extrasystolen bei der Mehrzahl der Patienten ihren Ursprung in den Pulmonal­venen haben.[76] Hier ragt „arrhythmogenes“ atriales Myokard bis zu drei Zentimeter faserartig in die Pulmonal­venen hinein. Die Dicke dieser atrialen Muskelstränge beträgt proximal bis zu 1,5 mm. Das Gewebe unterscheidet sich von normalem linksatrialen Myokard. Zellmarker, die für Vorläufer des spezifischen Reizleitungsgewebes typisch sind, konnten nachgewiesen werden. Dies dürfte die erhöhte Arrhythmieneigung in diesem Bereich erklären.

Wenn von VHF auslösenden Extrasystolen, die in den Pulmonalvenen entstehen, gesprochen wird, sind tatsächlich Extrasystolen gemeint, die in atrialem Gewebe entstehen, das in die Pulmonal­venen hineinragt.

Die resultierenden Arrhythmien können nicht nur als einzelne Extrasystolen, sondern auch als unterschiedlich lang anhaltende atriale Salven oder Tachykardien imponieren. Mit zu­nehmender struktureller Veränderung des Vorhofs nimmt die Wahrscheinlichkeit zu, dass VHF auslösende Extrasystolen auch in anderen Bereichen der Vorhöfe entstehen (z. B. rechtsatrial).

Die Ausschaltung von Pulmonalvenen-Foci und arrhythmogenem Areal im Bereich der Einmündung der Pulmonalvenen in den linken Vorhof durch eine kathetervermittelte elektrische Isolation der Pulmonalvenen ist ein grundlegendes Konzept der Katheterablation von VHF.[7]

Es wird angenommen, dass die VHF aus­lösenden Extrasystolen in erster Linie auf abnormer Automatie und auf aus späten Nachdepolarisationen resultierender getriggerter elektrischer Aktivität beruhen.[77][78] Bei einer abnormen Automatie (engl.: Abnormal Automaticity) ist das Ruhemembranpotenzial normaler Myokardzellen pathologisch reduziert – in diesem Zusammenhang können spontane Depolarisationen resultieren. Eine späte Nachdepolarisationen (engl.: Late Afterdepolarization, LAD) ist eine direkt nach Ende des Aktionspotenzials auftretende sekundäre Depolarisation des Membranpotenzials, die, wenn sie die Schwelle für die Auslösung eines neuen Aktionspoten­zials erreicht, repetitive Aktionspotenziale auslösen kann. Da deren Auslösung vom vorausgehenden Aktionspotenzial abhängig ist, wird auch von getriggerter Aktivität (engl.: Triggered Activity) gesprochen. Basierend auf einem negativen Feedback-Mechanismus tendiert getriggerte Aktivität dazu, spontan zu terminieren.

Diese Arrhythmiemechanismen werden durch Störungen des intrazellulären Kalziumhaushaltes (z. B. eine vermehrte spontane Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum), wie sie bei VHF vorliegen, gefördert.[77]


Substrat

Bei VHF liegen vielfältige strukturelle, elektrophysiologische und funktionelle Veränderungen der Vorhöfe vor, die die Entwicklung und Aufrechterhaltung von VHF begünstigen (Abb. 2.16). Diese Veränderungen werden unter dem Begriff Remodeling zusammengefasst.[79] Sie bilden die Grundlage für die in Abb. 2.17 schematisch dargestellten kreisenden Erregungen (engl.: Reentry). Neben funktionell und/oder ana­tomisch determinierten kreisenden Erregungen scheinen auch auf Spiralwellen basierende Erregungswellen (Rotoren, engl.: Rotors) von Bedeutung zu sein. Funktioneller Reentry unterscheidet sich von Rotoren dadurch, dass das zentrale Gewebe bei Ersterem refraktär ist, während dies bei Rotoren nicht der Fall ist. Bezüglich weiterer Details der speziellen Arrhythmogenese von VHF sei auf die Literatur verwiesen.[80]

Strukturelle Veränderungen

Die das Auftreten von VHF und seine Aufrechterhaltung begünstigenden Veränderungen der atrialen Gewebestruktur und -architektur werden unter dem Begriff strukturelles Remodeling zusammengefasst.

Eine maßgebliche Rolle bei diesem Prozess spielt die Aktivierung von atrialen Fibroblasten, die zu einer vermehrten Bildung von Interzellularsubstanz und einer zunehmenden Fibrosierung des Vorhofgewebes führt. Wichtige Stimuli hierfür sind in Zusammenhang mit Alterungsvorgängen und den im Kapitel Ätiologie (Kap. 2.4) diskutierten Begleitumständen und -erkrankungen auftretender vermehrter oxidativer Stress, Inflammation sowie die bei zahlreichen Begleiterkrankungen resultierende atriale Hypertrophie und Dilatation.

Das einsetzende Remodeling betrifft oft nicht nur das atriale Gewebe, sondern auch den Sinus- und AV-Knoten (sinuatriale Erkrankung). In diesem Zusammenhang können zusätzlich Sinusknotenfunktions­störungen und atrioventrikuläre Leitungs­störungen auftreten.

Insbesondere bei älteren Patienten können zusätzlich zu VHF vorliegende Störungen der Sinusknoten- und AV-Knotenfunktion als ein Hinweis auf ein besonders stark ausgeprägtes atriales Remodeling gewertet werden. Dies ist mit einer verminderten Effektivität abladierender Maßnahmen assoziiert.

Im fortgeschrittenen Lebensalter scheint bei strukturellem Remodeling auch eine (senile) atriale Amyloidose eine Rolle zu spielen.

Von Kottkamp[81] wurde das Konzept der zu VHF prädisponierenden idiopathischen fibrotischen atrialen Kardiomyopathie eingeführt. Es wird davon ausgegangen, dass die hierbei resultierende Fibrose unabhängig vom Alter und von Begleiterkrankungen ist. In einem vor kurzem veröffentlichten Konsensusdokument wird das Konzept der atrialen Kardiomyopathie ausführlich diskutiert.[82]

In welchem Ausmaß die diskutierten Mechanismen im individuellen Fall zu strukturellem Vorhof-Remodeling beitragen, ist im Einzelfall meistens unklar. Gut vorstellbar ist ein unterschiedlich ausgeprägtes und auch im Langzeitverlauf sehr variables Nebeneinanderexistieren mehrerer fibrosefördernder ­Phänomene.

Elektrophysiologische Veränderungen

Die bei VHF auftretenden elektrophysiologischen Veränderungen werden unter dem Begriff elektrophysiologisches Remodeling zusammengefasst.[79][83]

Die Fibrosierung der Vorhöfe führt u. a. zu einer vermehrten Separation von Myozyten. Vernarbte Areale können resultieren. Hierdurch kommt es zu einer Verlangsamung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit und einer erhöhten Neigung zum Auftreten von Leitungsblockierungen (anisotrope Erregungsleitung).

Darüber hinaus ergeben sich bei VHF maßgebliche Störungen der Elektrophysiologie auf zellulärer und subzellulärer Ebene. Die Funktion von Ionenkanälen und -pumpen ist komplex gestört. Hierbei spielt auch die hochfrequente Aktivierung der Vorhöfe bei VHF eine Rolle. Besonders wichtig ist die in diesem Zusammenhang resultierende Störung der intrazellulären Kalziumhomöostase, die durch eine vermehrte diastolische Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum charakterisiert ist.

Resultat all dieser genannten Phänomene ist eine Verkürzung der Aktionspotenzialdauer, einer Abnahme der Refraktärzeit und eine gestörte Adaptation beider Parameter an höheren Frequenzen.[84]

Veränderungen der kontraktilen Funktion

Die bei VHF auftretenden kontraktilen Veränderungen bei VHF werden unter dem Begriff kontraktiles Remodeling zusammengefasst.[79][83]

Der verminderte Kalziumeinwärtsstrom beeinträchtigt auch die kontraktile Funktion der Vorhöfe bei VHF.[79] Letzteres trägt zu der bei VHF resultierenden Dilatation der Vorhöfe bei. Nach elektrischer oder medikamentöser Kardio­version von schon länger bestehendem VHF bleibt die kontraktile Dysfunktion zunächst bestehen, um sich erst im Verlauf zu bessern. Bei monatelang vorbestehendem VHF kann es mehrere Wochen dauern, bis sich die kontraktile Funktion der Vorhöfe unter Sinusrhythmus wieder normalisiert hat. In sehr fortgeschrittenen Stadien kann die Erholung der kontraktilen Funktion der Vorhöfe ganz ausbleiben.

Remodeling als Treiber für eine Progression von Vorhofflimmern

Im Sinne einer positiven Rückkoppelung wirkt sich Remodeling (als Treiber) verstärkend auf sich selbst aus. Klinisch bedeutet dies: Ist VHF erst einmal aufgetreten, dann neigt es aufgrund von Remodeling dazu zu rezidivieren. Häufige Rezidive von VHF begünstigen den Übergang von paroxysmalem in persistierendes oder gar permanentes VHF. Auf Remodeling beruht die vielfach anzutreffende Formulierung „Atrial Fibrillation begets Atrial Fibrillation“ („VHF begünstigt VHF“).[85]

Abbildung 2.18 Relativer Beitrag von Vorhofflimmern-Triggern und Vorhofflimmern-Substraten bei den unterschiedlichen Formen von Vorhofflimmern im Zeitverlauf (siehe Text).[86]

Abbildung 2.18 zeigt, wie sich relative Bedeutung von VHF-Triggern und VHF-Substraten im Zeitverlauf, der oft mit einem Übergang von paroxysmalem VHF zu persistierendem bzw. permanentem VHF verbunden ist, ändert. Beim Auftreten von paroxysmalem VHF dominieren häufige Trigger. Da das Substrat zu diesem Zeitpunkt noch unzureichend ausge­bildet ist, terminiert die Rhythmusstörung spontan. Parallel zu einer zunehmenden Ausbildung des Substrats für VHF nimmt der relative Beitrag von Triggern an der Arrhythmieentstehung und -aufrechterhaltung ab.

Vielfach diskutiert wird, in welchen zeit­lichen Dimensionen sich Remodeling bei VHF abspielt und welche potenziellen klinischen Konsequenzen sich hieraus möglicherweise ableiten lassen bzw. abgeleitet werden müssen (z. B. hinsichtlich der Dringlichkeit und Wirksamkeit von Therapien). Im Tierexperiment lässt sich erstes Remodeling bereits nach Stunden nachweisen. Es ist zunächst reversibel. Die Beobachtung, dass eine medikamen­töse Kardioversion bei mehr als sieben Tage lang bestehendem VHF seltener erfolgreich ist als bei einem erst kurzzeitigen Bestehen der Rhythmusstörung (z. B. weniger als 48 Std.), spricht für klinisch relevantes Remodeling innerhalb von Tagen. Deutliche Unterschiede in der Wirksamkeit der Katheterablation von paroxysmalem und persistierendem (bzw. lang persistierendem) VHF sprechen dafür, dass sich ein sich Remodeling im Wesentlichen über Monate bis Jahre erstreckt.

Das Vorhandensein von individuell sehr variablem Remodeling bei VHF spricht dafür, für jeden Patienten mit VHF, bei dem ein Erhalt von Sinusrhythmus angestrebt wird, ein individuell optimiertes Behandlungskonzept (gemeinsam mit dem Patienten) zu entwickeln und dieses dann auch zügig und konsequent umzusetzen. Hierzu gehört auch, frühzeitig abzuschätzen bzw. zu erkennen, wann die Behandlung der Rhythmusstabilisierung (mit dem Ziel des Erhalts von Sinusrhythmus) nur noch wenig oder gar keinen Sinn mehr ergibt.

Modulatoren

Zahlreiche unterschiedliche Modulatoren wirken temporär auf die Trigger und (insbe­sondere) das Substrat von VHF ein. Hierzu gehören Veränderungen des autonomen Tonus, Frequenzschwankungen, temporäre Inflammation, Elektrolytstörungen (insbesondere eine Serum-Hypokaliämie), hämodynamische Veränderungen etc.

Autonomes Nervensystem

Besonders stark modulierend wirkt das autonome Nervensystem.[87] Ein extrinsisches kardiales kann von einem intrinsischen kardialen autonomen System unterschieden werden. Zum extrinsischen kardialen autonomen System gehören die Neuronen im Gehirn und im Rückenmark und zum Herzen ziehende Nerven. Das intrinsische kardiale autonome System besteht aus den zahlreiche sympathische und parasympathische Nervenfasern enthaltende Plexus (Nervengeflechten), die an der Herzbasis (außerhalb des Perikards im epikardialen Fettgewebe) und an den großen Gefäßen lokalisiert sind.

Adrenerge Stimulation führt zu einer inhomogenen Verkürzung der Aktionspoten­zialdauer und begünstigt getriggerte Aktivität und Nachdepolarisationen – insofern ist sie ein potenter, das Auftreten von VHF begünstigender Faktor (z. B. postoperativ). Letzteres gilt auch für eine erhöhte Vagusaktivität. Die resultierende Verkürzung der atrialen Aktionspotenzialdauer ist regional sehr unterschiedlich ausgeprägt. Die bei Vagusaktivierung resultierende Bradykardie begünstigt zusätzlich die Arrhythmogenese. Das Auftreten von VHF zu Zeitpunkten erhöhter vagaler Aktivität (abends, nachts, in körperlicher Ruhe) ist ein für VHF typisches Phänomen. Eine spezielle Strategie des Vorgehens bei der Katheterablation von VHF zielt auf eine Ablation autonomer Ganglien ab. Haupt­problem hierbei ist allerdings die exakte Lokalisation der Plexus.


Spontaner Verlauf von Vorhofflimmern

Wie bereits mehrfach erwähnt, ist VHF eine meistens progredient verlaufende Rhythmusstörung. Vielfach sind die Arrhythmieepisoden zunächst kurz und werden vom Patienten eventuell gar nicht verspürt. Solche Episoden dauern oft nur wenige Minuten. Im weiteren Verlauf nimmt die Zeit zwischen den Episoden ab und die Episodendauer nimmt zu (= paroxysmales VHF). Schließlich hält die Arrhythmie an (= persistierendes VHF). Erfolgt in dieser Situation eine elektrische oder auch medikamentöse Kardioversion oder auch eine Katheterablation, sind Arrhythmierezidive im Langzeitverlauf häufig. Irgendwann lässt sich die Arrhythmie nicht mehr durch eine Kardioversion oder Medikamente oder eine Katheterablation beseitigen, sie ist in eine unaufhörliche Form (= permanentes VHF) übergegangen. Die Entscheidung, keine Rhythmus erhaltende Behandlung durchzuführen, kann u. U. auch frühzeitig getroffen werden; in diesen Fällen wird das VHF vom Patienten und vom Arzt einfach akzeptiert.

Abbildung 2.19 „Natürlicher“ Verlauf von Vorhofflimmern in Form einer Darstellung aus der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zum Management von Vorhofflimmern aus dem Jahr 2010.[13] VHF = Vorhofflimmern.

Abbildung 2.19 zeigt diesen „natürlichen“ Verlauf von VHF in Form einer Darstellung aus der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zum Management von VHF aus dem Jahr 2010.[13]

Pro Jahr entwickeln ca. 5 – 30 % der Patienten mit paroxysmalem VHF anhaltendes VHF.[88][89][90] Im Einzelfall kann es allerdings auch viele Jahre dauern, bis paroxys­males VHF in die persistierende oder per­manente Arrhythmieform übergeht.

Es besteht bei VHF zwar insgesamt eine Progressionsneigung, der zeitliche Verlauf des Übergangs von paroxysmalem zu persistierendem bzw. permanentem VHF ist individuell aber sehr unterschiedlich.

Der in Abbildung 2.19 dargestellte „natür­liche“ Verlauf von VHF basiert auf wiederholten punktuell durchgeführten EKG-Registrierungen (Standard-EKG, Langzeit-EKG) und einer langjährigen klinischen Nachbeobachtung des Patienten.

Aktuelle Untersuchungen zum Auftreten bzw. Persistieren von VHF, die auf der Auswertung der Speicher implantierter Rhythmusimplantate basieren, zeigen viel komplexere VHF-Muster.[91]

Es findet sich z. B. nicht selten ein lang­jähriges, wiederholtes Auftreten von kurzen Paroxysmen von VHF, das keinerlei Progression zeigt. Auf der anderen Seite kann auch nicht selten ein vorübergehendes spontanes Terminieren von anscheinend schon seit Monaten oder gar Jahren persistierendem VHF beobachtet werden. Persistierendes oder gar permanentes VHF kann in Einzelfällen auch die Erstmanifestation der Rhythmusstörung sein. Die Korrelation zwischen solchen aus Speichern gewonnenen Daten und den oben genannten klinischen VHF-Mustern ist insgesamt gering.[91]

HATCH-Score

Der HATCH-Score (Tab. 2.9) dient der Abschätzung des Risikos der Progression von VHF, d. h. der Wahrscheinlichkeit, dass paroxysmales VHF innerhalb eines Jahres in persistierendes oder permanentes VHF übergeht (de Vos 2010). Er basiert auf Daten eines Europäischen Registers (Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation; Nieuwlaat 2006). Eingang in diesen relativ einfachen Score fanden unabhängige Risikofaktoren für eine Arrhythmieprogression. Hierzu gehört eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (H), ein Alter über 75 Jahre (A) eine TIA (transitorische ischämische Attacke; engl.: Transient Ischaemic Attack) oder ein Schlaganfall in der Vorgeschichte (T), eine chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (C) und eine arterielle Hypertonie (H).

Risikofaktor

OR

95 %iges KI

Score

OR (Odds Ratio) = Chancenverhältnis für das Auftreten von Vorhofflimmern bei Vorliegen des jeweiligen Risikofaktors, KI = Konfidenzintervall, TIA = transistorische ischämische Attacke.

Herzinsuffizienz

2,22

1,54 – 3,22

2

arterielle Hypertonie

1,52

1,05 – 2,20

1

chronisch obstruktive Atemwegserkrankung

1,51

0,95 – 2,39

1

TIA oder Schlaganfall in der Vorgeschichte

2,02

1,24 – 3,31

2

Alter >75 Jahre

1,57

1,57 – 2,30

1

Tabelle 2.9 HATCH-Score: unabhängige Risikofaktoren für eine Progression von Vorhofflimmern (Übergang von paroxysmalem in persistierendes oder permanentes Vorhofflimmern) basierend auf einer Analyse des Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation.[89]


Abbildung 2.20 Häufigkeit der Progression von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom HATCH-Score. Berücksichtigte Risikofaktoren für Vorhofflimmern: Herzinsuffizienz (2 Punkte), ein Alter über 75 Jahre (1 Punkt), transistorische ischämische Attacke oder ein Schlaganfall in der Vorgeschichte (2 Punkte), chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (1 Punkt) und eine arterielle Hypertonie (1 Punkt).[89]

Fehlen die in Tabelle 2.9 aufgeführten Risikofaktoren, ist die Progressionsrate gering (ca. 5 %/Jahr), bei Vorhandensein eines der Risikofaktoren beträgt sie etwa 10 %, bei 2 – 4 Risikofaktoren gut 20 % und bei Vorliegen von 5 – 7 Risikofaktoren ca. 50 % (Abb. 2.20).

Vor dem Hintergrund der vielfältigen Ätiologie und der Komplexität des individuellen Verlaufs von VHF wundert es nicht, dass die Vorhersagegenauigkeit des Scores mit einem c-Wert von 0,7 relativ gering ist und dass somit nur eine relativ grobe Abschätzung des Verlaufs bzw. der Progression der Rhythmusstörung möglich ist. Parameter, die eine Progression von VHF wahrscheinlich machen, sollten allerdings dennoch beachtet werden, da sie eine wichtige Rolle bei zu fällenden Therapieentscheidungen spielen.


Vorhersage des Neuauftretens von Vorhofflimmern

Es wird nicht nur versucht, die Progression von VHF, sondern auch seine Entstehung vorherzusagen, entweder in der Allgemeinbevölkerung oder in speziellen Untergruppen (z. B. nur bei Patienten mit arterieller Hypertonie). Ziel ist unter anderem, frühzeitig gefährdete Patienten zu identifizieren (und diese z. B. hinsichtlich des Auftretens von VHF engmaschig zu überwachen). Immer noch präsentiert sich ein nicht unerheblicher Teil der Schlaganfall­patienten mit einem bis dahin nicht bekannten VHF – und daher ohne Antikoagulation – auf Notaufnahmen und auf Stroke Units. Um das zukünftige Auftreten von VHF vorherzusagen, wurden diverse Scores entwickelt. Aktuell wird derzeit intensiv diskutiert, inwieweit Biomarker geeignet sind, das zukünftige Auftreten von VHF vorherzusagen.[52]

Vorhersage-Scores Tabelle 2.10 führt Scores auf, die auf eine Vorhersage des individuellen Risikos für die Entwicklung von VHF abzielen. Es handelt sich um den CHARGE-AF-Score (CHARGE-AF: Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology – Atrial Fibrillation)[92], den Framingham-Risiko-Score[93] und den ARIC-Score.[65] Bei den in diesen überwiegend relativ komplexen Scores aufgenommenen Parametern handelt es sich in der Regel um solche, die eng mit der Ätiologie von VHF zusammenhängen und die als von anderen Faktoren unabhängige Prädiktoren für VHF gelten. Sie zielen darauf ab, das Risiko für
VHF innerhalb der nächsten 5 – 10 Jahre abzuschätzen.

Variable

CHARGE-AF-Risikoscore

FSH-Risikoscore

ARIC-Risikoscore

BMI = Body-Mass-Index, KHK = koronare Herzerkrankung.

Alter

  +
  +
  +

Geschlecht

  +

Rasse

  +
  +

Körpergröße

  +

Gewicht/BMI

  +
  +

systolischer Blutdruck

  +
  +
  +

diastolischer Blutdruck

  +

Rauchen

  +

antihypertensive Medikation

  +
  +
  +

Diabetes

  +

Myokardinfarkt/KHK

  +
  +

Herzinsuffizienz

  +
  +
  +

Herzgeräusch

  +
  +

PQ-Intervall

  +

linksventrikuläre Hypertrophie im EKG

  +

linksatriale Vergrößerung

  +

Tabelle 2.10 Scores und die in ihre Berechnung des Vorhofflimmern-Risikos eingehenden Variablen bzw. Parameter.


Der CHARGE-AF-Score (Tab. 2.10) ist der umfangreichste Score zur Vorhersage von VHF in der Allgemeinbevölkerung.[92] Die eingehenden Variablen sind allerdings alle einfach verfügbar. Die Variablen Alter, Körpergröße, Körpergewicht, systolischer Blutdruck und diastolischer Blutdruck gehen in Abhängigkeit von ihrer Ausprägung in die zugrunde liegende Formel ein. Alle Variablen werden mit speziellen Koeffizienten multipliziert und gehen somit gewichtet in die Risikoberechnung ein. Im Internet steht ein Excel-Programm zur Risikoberechnung zur Verfügung.[94] Bei Patienten mit einem deutlichen Risikoprofil liegt das Risiko, innerhalb der nächsten fünf Jahre VHF zu entwickeln, bei 10 – 20 %. Eine Validierung des CHARGE-AF-Scores ist in mehreren Studien erfolgt.

Auch Scores, die anstreben, das individuelle Schlaganfallrisiko abzuschätzen, scheinen geeignet zu sein, gewisse Aussagen über das Neuauftreten von VHF machen zu können.[95] In einer vergleichenden Untersuchung schnitt der CHARGE-AF-Score hinsichtlich seines Vorhersagewertes nur etwas besser ab als der primär zur Schlaganfallvorhersage dienende CHA2DS2-VAScv-Score (C-Statistik 0,757 und 0,712; Christophersen et al. 2016). Eine etwas verbesserte Prädiktion wurde beobachtet, wenn Biomarker mit in die Risikoberechnung einbezogen wurden. Insgesamt ist dieser Vorhersagewert relativ niedrig. In der Praxis werden solche Scores eher selten eingesetzt.

Eine 100 %ige Vorhersage von VHF ist übrigens nicht denkbar und darf auch nicht erwartet werden, da es zahlreiche Gründe für das Neuauftreten von VHF gibt, die ihrerseits nicht absehbar bzw. selbst nur schwer vorhersehbar sind (z. B. ein akuter Myokardinfarkt).

Serologische Biomarker Zahlreiche aktuelle Untersuchungen be­schäftigen sich derzeit mit der Frage, ob auch Biomarker bei der Stratifizierung des VHF-­Risikos hilfreich sein könnten.[96][52] Biomarker sind biologische Merkmale, die als Indikatoren auf einen normalen biologischen oder krankhaften Prozess hinweisen und objektiv gemessen werden können. Es gibt unterschiedliche Kategorien von Biomarkern. Diagnostische Biomarker sollen erlauben, das Vorhandensein einer Erkrankung zu definieren oder ihr zukünftiges Auftreten vorauszusagen. Prognostische Biomarker sollen Aussagen über die voraussichtlichen Heilungschancen und/oder den Krankheitsverlauf geben. Gute (klinisch wertvolle) Biomarker sollten nicht nur eine hohe Sensitivität und hohe Spezifität aufweisen, sie sollten auch einfach reproduzierbar und bestimmbar sein. Ein Beispiel für einen klinisch wertvollen Biomarker ist die Blutglukose-Bestimmung bei Patienten mit Diabetes mellitus.

Tabelle 2.11 listet eine Auswahl von Laborparametern auf, die derzeit als mögliche Bio­marker für ein erhöhtes VHF-Risiko diskutiert werden. Zum Teil sind die Parameter Teil der weiter oben genannten Scores (z. B. NT-pro-BNP).

Parameter

Geschätzte Risikoerhöhung

BNP = Brain Natriuretic Peptide, NT-pro-BNP = N-Terminales pro Brain Natriuretic Peptide.

erhöhte atriale Belastung

BNP, NT-proBNP

Inflammation

C-reaktives Protein, TNF-alpha, IL-6

gestörte Nierenfunktion

glomeruläre Filtrationsrate, Cystatin C, Albuminurie

Tabelle 2.11 Parameter, die als Biomarker für eine erhöhte Vorhofflimmer-Neigung diskutiert werden.


Valide Daten, die darauf hinweisen, dass die Verwendung von Biomarkern bei der Stratifizierung des VHF-Risikos auch im klinischen Alltag sinvoll ist, gibt es derzeit nicht. Ihre Erhöhung spiegelt am ehesten (lediglich, aber auch gut nachvollziehbar) ein unspezifisch gesteigertes kardiovaskuläres Morbiditätsrisiko wider, das seinerseits (nicht verwunderlich) auch mit einer erhöhten Neigung zu VHF einhergeht.

Klinik, Komplikationen und sozioökonomische Aspekte

Vorhofflimmern (VHF) ist eine Rhythmusstörung, die oft zu bedeutsamen Symptomen führt. Die Klinik ist zwar nicht spezifisch, aber doch in vielerlei Hinsicht typisch. Hospitalisierungen sind häufig. Vielfach resultiert eine verminderte Lebensqualität. Prognostisch bedeutsam wird VHF vor allem durch potenziell schwerwiegende
Komplikationen. Hierzu gehören eine erhöhte Sterblichkeit, Schlaganfälle und systemische Embolien sowie eine Verschlechterung der linksventrikulären Funktion. Es liegen Hinweise auf eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktion sowie einer verstärkten Neigung zu demenzieller Entwicklung durch VHF vor. Bei effektiv antikoagulierten Patienten ist das Versterben in Zusammenhang mit thromboembolischen Ereignissen heute kein entscheidender Faktor mehr. Häufigste Todesursachen sind schwere kardiale Komorbiditäten und/oder extrakardiale Erkrankungen. Die durch VHF bedingte sozioökonomische Belastung steigt kontinuierlich. Den größten Kostenblock stellen die stationären Behandlungskosten dar.

Klinik

Abbildung 3.1 Symptomatik bei unterschiedlichen Formen von Vorhofflimmern. Ergebnisse einer französischen Studie im Bereich der Allgemeinmedizin.[97]

Das Spektrum der vom Patienten bei VHF geklagten Beschwerden ist breit. Die charak­teristischen Beschwerden, die aber nicht spezifisch für VHF sind, werden unten aufgeführt. Abbildung 3.1 gibt die Ergebnisse einer französischen Erhebung zur Symptomatik bei unterschiedlichen Formen von VHF wieder.

Für VHF charakteristische Beschwerden:

  • Palpitationen (z. B. Herzstolpern, Aussetzer)
  • Herzrasen (zumindest phasenweise unregelmäßig)
  • innere Unruhe, Nervosität
  • Angina Pectoris
  • Dyspnoe (vorwiegend unter Belastung)
  • Schwindel, Präsynkopen, Synkopen
  • allgemeine Abgeschlagenheit und Leistungsschwäche
  • eingeschränkte körperliche Belastbarkeit (oft vergesellschaftet mit überschießenden Frequenzanstiegen)

Insbesondere akute Paroxysmen von VHF werden vom Patienten oft als sehr unange­nehm und/oder als beängstigend empfunden. Typisch sind heftige Palpitationen, Luftnot, Angst, Schweißausbruch und Übelkeit. Am Herzen führt die im Rahmen einer Arrhythmieepisode resultierende Sympathikusaktivierung zu einer Beschleunigung der atrioventrikulären Überleitung mit Zunahme der Kammerfrequenz. Mittlere Kammerfrequenzen von 150 – 160/min sind häufig – insbesondere, wenn die medikamentöse Behandlung nicht ausreicht oder gar fehlt. Der Blutdruck kann erhöht (bis zur hypertensiven Krise) oder niedrig sein. Bei vorbe­stehender linksventrikulärer Funktionsstörung kann schon bei relativ gering erhöhten Frequenzen eine kardiale Dekompensation (bis hin zum Lungenödem oder kardiogenen Schock) resultieren.

Bei der Eruierung der Symptomatik ist es wichtig, möglichst eindeutig die vermutlich arrhythmiebedingten Beschwerden von solchen zu trennen, die auf der Grunderkrankung basieren. Die Symptomatik bei VHF ist nicht nur interindividuell, sondern auch intraindividuell sehr variabel ausgeprägt.

Mehr als die Hälfte der Patienten mit symp­tomatischem VHF hat auch asymptomatisch verlaufende, d. h. nicht verspürte Episoden.

Asymptomatische Verläufe bei VHF scheinen sich eher bei Männern und bei permanentem VHF zu finden. In Registern beträgt der Anteil als asymptomatisch klassifizierter Patienten bis zu 30 %.[27] Bei genauem Nachfragen lassen sich aber im klinischen Alltag auch bei vermeintlich asymptomatischen Verläufen zumindest zeitweise vorhandene Palpitationen oder eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Einschränkung der körper­lichen Belastbarkeit eruieren.

Das vollständige Fehlen von Beschwerden in Zusammenhang mit VHF (sogenanntes stilles VHF, engl.: Silent Atrial Fibrillation) ist sehr selten.

Ein Teil der Patienten mit VHF gewöhnt sich an die Beschwerden und sportliche oder ander­weitige körperlich anstrengende Aktivitäten, die potenziell mit Beschwerden (z. B. Belastungsdyspnoe) einhergehen würden, werden einfach eingestellt. Nächtliche Arrhythmie­episoden bei paroxysmalem VHF werden oft verschlafen.

In seltenen Fällen können die Symptome von VHF auch mit niedrigen Kammerfrequenzen (bradykard auf die Kammern übergeleitetes VHF) assoziiert sein.

Ein regelmäßiger bradykarder Rhythmus bei VHF deutet auf eine komplette AV-Blockierung hin. In dieser Situation wird das Herz von einem junktionalen Rhythmus angeführt. Oft spielen Medikamente, die die AV-Knoten-­Leitung verlangsamen, ursächlich eine Rolle.

Treten Synkopen auf (was bei VHF eher selten ist), kommen ursächlich nicht nur sehr tachykarde Rhythmusphasen, sondern auch nach Terminierung des VHF durch ein ver­zögertes Wiedereinsetzen des Sinusrhythmus resultierende präautomatische Pausen infrage.

Insbesondere dann, wenn bei normofrequentem VHF schwerwiegende Symptome oder gar eine bedeutsame hämodynamische Kompromittierung vorliegen, muss an eine kardiale Grund-/Begleiterkrankung als Ursache gedacht werden. In dieser Situation steht dann das VHF, obwohl es vielleicht sogar neu aufgetreten ist, meistens eher nicht im Vordergrund.

EHRA-Klassifikation der Symptomatik In Anlehnung an die bei Herzinsuffizienz gebräuchliche NYHA-Klassifikation (NYHA: New York Heart Association) hat eine Konsensuskonferenz des deutschen Kompetenznetzes Vorhofflimmern (AFNET: Atrial Fibrillation NETwork) und der European Heart Rhythm Association (EHRA) eine Klassifikation zur Graduierung der Symptomatik bei VHF vorgeschlagen (Tab. 3.1), die in die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie
(ESC: European Society of Cardiology) zum Management Vorhofflimmern übernommen wurde.[1] Die Einschätzung der Symptomatik erfolgt basierend auf den Kernsymptomen Palpitation, Schwäche, Schwindel, Dyspnoe, Brustschmerz und Angst. Während sie in Zusammenhang mit Studien mittlerweile vermehrt eingesetzt wird, spielt sie in der klinischen Routine bislang nur eine untergeordnete Rolle.

Es besteht kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der arrhythmiebezogenen Symptomatik (bzw. der EHRA-Klasse) und der Prognose bei VHF. Mit anderen Worten, eine milde oder gar fehlende Symptomatik schließt eine ungünstige oder gar schlechte Prognose in keiner Weise aus. Die VHF bedingte Symptomatik ist aber ein entscheidender Faktor bei der Therapie von VHF.

EHRA-Klasse

Symptomatik

EHRA I

keine Symptome

EHRA IIa

milde Symptome, normale tägliche Aktivitäten nicht eingeschränkt; Beschwerden nicht wesentlich störend

EHRA IIb

milde Symptome, normale tägliche Aktivitäten nicht eingeschränkt; Beschwerden stören wesentlich

EHRA III

schwere Symptome, normale tägliche Aktivitäten eingeschränkt

EHRA IV

einschränkende Symptome, Abbruch normaler Aktivitäten

Tabelle 3.1 Graduierung der mit Vorhofflimmern assoziierten Symptomatik nach ESC-Leitlinien.[1]

Hospitalisierungen

Abbildung 3.2 Häufigkeit stationärer Aufnahmen aufgrund von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Lebensalter in den Vereinigten Staaten von Amerika im Zeitraum 2000 bis 2010.[98]
Abbildung 3.3 Stationäre Aufnahmen aufgrund von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Geschlecht und Lebensalter in den Vereinigten Staaten von Amerika im Zeitraum 2000 bis 2010.[98]
Abbildung 3.4 Dauer des stationären Aufenthaltes aufgrund von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom CHADS2-Score in den Vereinigten Staaten von Amerika im Zeitraum 2000 bis 2010.[98]
Abbildung 3.5 Behandlungskosten bei stationärer Aufnahme aufgrund von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom CHADS2-Score in den Vereinigten Staaten von Amerika im Zeitraum 2000 bis 2010.[98]

VHF ist eine häufige Ursache für Krankenhausaufenthalte. In den letzten Jahren hat die Anzahl der Patienten, die wegen VHF in ein Krankenhaus eingewiesen werden, deutlich zugenommen.[99] Man schätzt, dass jährlich bei etwa einem Drittel der Patienten mit VHF eine Hospitalisierung erfolgt (wegen der Rhythmusstörung oder bei begleitend vorliegendem VHF). Besonders häufig sind Vorstellungen in der Notfallambulanz bzw. in der Notaufnahme. Die hierdurch entstehenden Kosten tragen maßgeblich zu dem steigenden Ressourcenverbrauch aufgrund von VHF bei.

Relativ ausführliche Daten zur Entwicklung der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aufgrund von VHF liegen für die Vereinigten Staaten von Amerika vor.[98] Zwischen 2000 und 2011 wurden dort 3 960 011 Patienten mit der Hauptdiagnose VHF aus Krankenhäusern entlassen. Während dieses Zeitraums war insbesondere bei älteren Menschen eine Zunahme der Häufigkeit von stationären Aufenthalten zu verzeichnen (Abb. 3.2). Die demografische Entwicklung mit Zunahme der Häufigkeit älterer Menschen scheint hier eine wichtige Rolle zu spielen. Bei Patienten mit einem Lebensalter über 64 Jahren überwog der Anteil an Frauen (Abb. 3.3). Es ergab sich eine signifikante Zunahme der Aufenthaltsdauer und der Behandlungskosten mit steigendem CHADS2-Score (Schlaganfall­risiko-Score: Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke; Abb. 3.4 bzw. Abb. 3.5). Dies verwundert nicht, da der Score das Vorliegen von Komorbiditäten bei VHF widerspiegelt.

Eingeschränkte Lebensqualität

Abbildung 3.6 Lebensqualität bei paroxysmalem Vorhofflimmern und nach einem Myokardinfarkt im Vergleich zu Gesunden.[100]

Aufgrund der Symptomatik (insbesondere der mit VHF einhergehenden eingeschränkten körperlichen Belastbarkeit) und gehäuften Hospitalisierungen resultiert bei VHF häufig eine Einschränkung der Lebensqualität (Abb. 3.6). Dies konnte in zahlreichen Studien nachgewiesen werden.[101]

Klinisch lässt sich feststellen, dass die Einschränkung der Lebensqualität bei VHF in der Regel umso ausgeprägter ist, je jünger der Patient ist und je größer die körperlichen und geistigen Ansprüche an den Alltag sind (z. B. auch in Zusammenhang mit sportlichen Aktivitäten, deren Ausübung durch VHF oft beeinträchtigt wird).

Bei älteren Patienten unterscheidet sich die Selbsteinschätzung des Befindens durch den Patienten nicht selten von der Fremdein­schätzung durch Angehörige oder auch den Arzt, was sich durch Anpassungsstrategien an die VHF-bedingten Einschränkungen (Coping) vonseiten des Patienten begründen lässt.

Eine Verbesserung der Lebensqualität ist Haupttriebfeder für den Einsatz medikamentöser und interventioneller antiarrhythmischer Maß­nahmen bei VHF.

Komplikationen

VHF galt lange Zeit als zwar für den Patienten oft unangenehme, aber prognostisch (unter Antikoagulation) nicht wesentlich relevante Rhythmusstörung. Diese Einschätzung hat sich in den letzten Jahren berechtigterweise grund­legend geändert.

Es sind in erster Linie die möglichen Komplikationen, die VHF zu einer prognostisch bedeutsamen Rhythmusstörung machen:

  • erhöhte Sterblichkeit
  • ischämischer Schlaganfall und systemische Embolien
  • Einschränkung der linksventrikulären Funktion
  • kognitive Dysfunktionen (inklusive demenzieller Entwicklungen)

Erhöhte Sterblichkeit

Dass VHF mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergeht, ist seit langem bekannt.[102][103] Sie findet sich in Studien insbesondere innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung. In diesem Zusammenhang dürften akute kardiovaskuläre Komorbiditäten, in deren Zusammenhang es erstmals zu VHF kommt (z.B. ein akuter Myokardinfarkt), eine wichtige Rolle für die eingeschränkte Prognose spielen.

Abbildung 3.7a, b: Gesamtsterblichkeit bei Patienten mit und ohne Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Geschlecht. Analyse der Framingham-Heart-Studie. (a) Altersgruppe 55 – 74 Jahre, (b) 75 – 94 Jahre (nach Benjamin et al. 1998).
Abbildung 3.7a
Abbildung 3.7a, b: Gesamtsterblichkeit bei Patienten mit und ohne Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Geschlecht. Analyse der Framingham-Heart-Studie. (a) Altersgruppe 55 – 74 Jahre, (b) 75 – 94 Jahre.[102]

Um den negativen Einfluss von VHF auf das Überleben zu belegen, wird auch heute noch oft eine bereits 1998 publizierte Analyse des Framingham-Heart-Projekts zitiert (Abb. 3.7). Hierbei war das Sterblichkeitsrisiko bei Männern mit VHF 1,5-fach und bei Frauen mit VHF 1,9-fach erhöht.[102] Bei der Interpretation dieser und auch neuerer Studien zur Sterblichkeit von VHF[104] ist aber Vorsicht geboten. Eine von anderen Faktoren unabhängige prognostische Bedeutung ergibt sich in diesen Studien oft erst nach Adjustierung gegenüber z. B. Alter und kardiovaskulären Komorbiditäten. Solche Adjustierungen sind aber nur eingeschränkt möglich. Sie erfolgen meistens lediglich qualitativ und nicht quantitativ – oft wird nur hinsichtlich des Fehlens oder Vorhandenseins zusätzlicher Komorbiditäten adjustiert, nicht aber hinsichtlich deren Ausprägung, d. h. ihres Schweregrades. Dass sich hieraus gewisse Verzerrungen der Ergebnisse ergeben, ist wahrscheinlich. Einige Studien weisen darauf hin, dass VHF bei fortgeschrittenen Stadien der linksventrikulären Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz seine eigenständige prognostische Bedeutung verliert.[105][106]

Ob VHF auch bei optimaler Behandlung (Anti­koagulation, Frequenzkontrolle, Behandlung der Grunderkrankung) zu einer erhöhten Sterblichkeit führt, ist weniger klar, als vielfach angenommen wird. Unabhängig von der Frage, inwieweit VHF ein von anderen Faktoren unabhängiger Risikofaktor für ein Versterben ist, muss VHF allerdings als ein wichtiger Marker für eine erhöhte kardiovaskuläre und auch nicht kardiovaskuläre Morbidität und Sterblichkeit angesehen werden.

Abbildung 3.8 Gesamtsterblichkeit bei neu aufgetretenem Vorhofflimmern in Anhängigkeit vom Vorliegen oder Fehlen einer Herzinsuffizienz mit reduzierter und erhaltener linksventrikulärer Funktion.[107]

Abbildung 3.8 zeigt beispielhaft, wie die Prognose bei VHF von dem Vorliegen bzw. dem Fehlen der Begleitdiagnose Herzinsuffizienz beeinflusst wird.

Vielfach spiegelt das Neuauftreten von VHF den Schweregrad der Grunderkrankung (bzw. deren Verschlechterung) wider (z. B. VHF bei einem akuten Myokardinfarkt, bei Herzinsuffizienz, bei Mitralklappenerkrankungen, bei Kardiomyopathien oder bei Sepsis).

Patienten mit VHF sind in Hinsicht auf die prognostische Bedeutung der Rhythmusstörung oft sehr verunsichert und fürchten bei neu oder erneut aufgetretenen VHF um ihr Leben. Dass Patienten mit VHF aber an den Begleiterkrankungen und den Komplikationen der Rhythmusstörung und nicht an der Rhythmusstörung selbst versterben, sollte dem Patienten unbedingt klargemacht werden.

Erfreulicherweise zeigen aktuelle Framingham-Analysen, dass die Sterblichkeit in Zusammenhang mit VHF in den letzten fünf Dekaden um ca. 25 % abgenommen hat.[28] Dies wird auf eine Reduktion der Häufigkeit von Schlaganfällen (− 75 %), eine Abnahme der Risikofaktoren Rauchen und ausgeprägter Alkoholkonsum und eine verbesserte Behandlung kardiovaskulärer Komorbiditäten (arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz) zurückgeführt.[28]

Thromboembolische Komplikationen

Thromboembolien in Zusammenhang mit VHF (insbesondere hierdurch bedingte Schlagan­fälle) gehören zu den schwerwiegendsten Komplikationen der Rhythmusstörung. Ausgangspunkt dieser Ereignisse sind Thromben, die sich in Zusammenhang mit der bei VHF erheblich verminderten Blutflussgeschwindigkeit im linken Vorhof, einer Schädigung des atrialen Endothels und einer aktivierten plasmatischen Gerinnung bilden. Die meisten Thromben entstehen im linken Vorhofohr. Bei ausgeprägter linksatrialer Gewebeschädigung bzw. Vergrößerung (z. B. bei einer bedeutsamen Mitralklappenstenose) können sich Thromben auch im Bereich der freien Vorhofwand bilden.[6] Bei fortgeschrittener Mitralklappenstenose mit einem „gigantischen“ linken Vorhof kann der Durchmesser solcher Thromben mehrere Zentimeter betragen. Eine Behinderung des Bluteinstroms in den linken Ventrikel wurde in Einzelfällen beschrieben.

Schlaganfall

Abbildung 3.9 Vorhofflimmern als Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse und einen Schlaganfall. Analyse der Framingham-Heart-Studie.[108]

Etwa jeder fünfte Schlaganfall ist als eine Folge von VHF anzusehen (Abb. 3.9[108]). Ohne Antikoagulation resultiert bei VHF eine Verfünffachung des Risikos für ischämische Schlaganfälle.

Durch VHF bedingte Schlaganfälle verlaufen klinisch häufig schwerwiegender als Schlaganfälle anderer Ursachen.[109][110] Die Sterblichkeit und die Morbidität im Sinne bleibender neurologischer und funktioneller Behinderungen sind vergleichsweise höher.
Frauen haben gegenüber Männern ein doppelt so hohes Risiko für schwer oder tödlich verlaufende Schlaganfälle bei VHF. Das Sterberisiko in Zu­sammenhang mit einem Schlaganfall bei VHF wird maßgeblich durch das Vorliegen bzw. Fehlen von zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren mitbestimmt.[111]

Parameter

Risikoverhältnis bei multivariater Analyse
(95 % Konfidenzintervall)

<65 Jahre

1,0 (Referenz)

65 – 74 Jahre

2,97 (2,54 – 3,48)

>75 Jahre

5,28 (4,57 – 6,09)

weibliches Geschlecht

1,17 (1,11 – 1,22)

Schlaganfall/transitorische ischämische Attacke

2,81 (2,68 – 2,95)

intrakranielle Blutung

1,49 (1,33 – 1,67)

vaskuläre Erkrankungen

1,14 (1,06 – 1,23)

Myokardinfarkt

1,09 (1,03 – 1,15)

koronare Bypass-Operation

1,19 (1,06 – 1,33)

periphere arterielle Verschlusskrankheit

1,22 (1,12 – 1,32)

Hypertonie

1,17 (1,11 – 1,22)

Herzinsuffizienz in der Anamnese

0,98 (0,93 – 1,03)

Diabetes mellitus

1,19 (1,13 – 1,26)

Schilddrüsendysfunktion

1,00 (0,92 – 1,09)

Thyreotoxikose

1,03 (0,83 – 1,28)

Tabelle 3.2 Risikofaktoren für Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, systemische Embolie) bei Vorhofflimmern.[112] Die Analyse basiert auf 90 490 nicht antikoagulierten Patienten mit Vorhofflimmern.


Tabelle 3.2 gibt das Risikoverhältnis für eine Erhöhung des Risikos für thromboembolische Komplikationen bei VHF wieder. Die Analyse wurde in Dänemark durchgeführt und basiert auf den Daten von 90.490 nicht antikoagulierten Patienten.[112] Bei einigen Faktoren war die Risikoerhöhung in dieser Untersuchung statistisch nicht signifikant, während andere Literaturdaten die Bedeutung als Risikofaktor für Thromboembolien recht eindeutig belegen. Die Daten zeigen eindrücklich, dass fortgeschrittenes Lebensalter ein besonders wichtiger Risikofaktor für das Auftreten von Thromboembolien in Zusammenhang mit VHF ist. Frauen haben ein höheres Risiko für Schlaganfälle bei VHF als Männer.[112][113]

Aufgrund einer sich erfreulicherweise immer weiter verbreitenden leitliniengerechten Anti­koagulation bei VHF dürfte der Einfluss von Schlaganfällen auf die Prognose bei VHF zukünftig noch mehr abnehmen.

Dies zeigen auch die aktuellen Studien zur Antikoagulation mit neuen oralen Antikoagulanzien. Hier steht nicht mehr das Versterben in Zusammenhang mit einem Schlaganfall, sondern mit bedeutsamen kardiovaskulären Komorbiditäten (Tod bei Herzinsuffizienz und/oder Herzinfarkt, plötzlicher Herztod) im Vordergrund.[114][115][116][117]

Viel wird seit jeher die Frage diskutiert, wie häufig VHF auftreten muss oder wie lange es vorliegen muss, damit es zu einem Schlaganfall kommen kann. Die verfügbaren Daten zeigen, dass es auf diese Frage keine exakte Antwort gegeben kann, da die Determinanten des Thromboembolierisikos individuell sehr unterschiedlich zu sein scheinen.

Lange Zeit wurde angenommen, dass das Risiko für Thromboembolien weitgehend unabhängig von der Form des VHFs ist. Mittlerweile wird vermehrt deutlich, dass es bei paroxysmalem VHF niedriger ist als bei persistierendem oder permanentem VHF .[118] Handlungsanweisungen, z. B. Unterschiede in der Notwendigkeit einer oralen Antikoagulation in Abhängigkeit vom vorliegenden VHF-Typ, lassen sich hieraus derzeit nicht ableiten.

Vor dem Hintergrund des Gesagten könnte man meinen, dass die klinische Bedeutung des Schlaganfalls als die wesentlichste Kompli­kation von VHF mit der Einführung von hochwirksamen Antikoagulanzien bzw. der zunehmenden Umsetzung dieser Therapie abgenommen hat. Die ist aber nicht der Fall. Die Antikoagulation ist zwar ein sehr wirk­sames Therapieverfahren, sie ist aber auch ein Verfahren, das ein bedeutsames Komplikationsrisiko in sich birgt. Bei der Indikations­stellung müssen Nutzen und Risiken (d. h. Blutungsrisiken) der Therapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Systemische Embolie

Der thromboembolisch bedingte akute periphere Arterienverschluss ist durch eine plötzlich einsetzende Ischämie mit potenzieller Gefährdung der Lebensfähigkeit eines Organs bzw. einer Extremität charakterisiert. Das Risiko für systemische Embolien, die viel seltener sind als zerebrale Thromboembolien, ist bei VHF etwa fünffach erhöht. In knapp zwei Drittel der Fälle sind die obere oder untere Extremität betroffen.[119] In 20 – 30 % der Fälle sind die Mesenterialarterien betroffen. Die Manifestation von Embolien im Bereich des Beckens, der Aorta und der Nierenarterien ist eher selten. Die Risikofaktoren für systemische Embolien bei VHF entsprechen denen für Schlaganfälle.

Das Ausmaß der Organschädigung in Zusammenhang mit einer systemischen Thromboembolie hängt von der Ischämietoleranz der betroffenen Gewebe ab. Sie beträgt für die Haut etwa 12 Std., für die Muskulatur 6 – 8 Std. und für das Gehirn 2 – 4 Std. Bei Überschreiten der Ischämietoleranz resultieren bleibende Gewebe- bzw. Organschäden, ggf. ein Extremitätenverlust oder sogar eine vitale Bedrohung.

Linksventrikuläre Funktionseinschränkung

Die hämodynamischen Effekte von neu auftretendem VHF hängen von der Ventrikelfunktion ab. Bei normaler Herzfunktion resultiert akut zwar eine Abnahme des Schlagvolumens, das Herzzeitvolumen bleibt aber, bedingt durch die erhöhte Herzfrequenz, meistens gleich.[120][121]

Vor allem bei vorbestehender linksventrikulärer systolischer Funktionseinschränkung kann eine bedeutsame Abnahme des Herzzeitvolumens resultieren – eine vorbestehende Herzinsuffizienz kann akut dekompensieren.

Die Gefahr, dass es zu einer akuten Dekompensation kommt, besteht auch bei Patienten mit einer bedeutsamen diastolischen Funktionsstörung (z. B. bei Aortenklappenstenose, hypertropher Kardiomyopathie oder auch bedeutsamer anderweitig bedingter links­ventrikulärer Hypertrophie).

Bei einer diastolischen linksventrikulären Funktionsstörung trägt die atriale Kontraktion wesentlich zur linksventrikulären Füllung bei. Bei Verlust dieses„atrialen Kicks“ in Zusammenhang mit VHF kommt es häufig zu einer deutlichen Verschlechterung der hämodynamischen Situation bis hin zu einer kardialen Dekompensation.

Die Gefahr für Letzteres ist vor allem bei hohen Kammerfrequenzen gegeben, die zudem zu einer Verkürzung der diastolischen Füllungszeit (und damit ventrikulären Füllung) führen. Auch die Irregularität des Herzrhythmus bei VHF scheint in dieser Situation zu der Verschlechterung der kardialen Funktionsstörung beizutragen.

Abbildung 3.10: Körperliche Belastbarkeit (Ergometriedauer) nach Kardioversion bei persistierendem Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Grundrhythmus.[122]

Bei den meisten Patienten wirkt sich VHF, unabhängig davon, ob hohe oder normale Kammerfrequenzen vorliegen, einfach ungünstig aus. Dieses spiegelt sich z. B. in einer deutlich verbesserten körperlichen Belastbarkeit wider, wenn es gelingt, den Sinusrhythmus durch Kardioversion wieder­herzustellen (Abb. 3.10).

Einen Beitrag zu der bei VHF im Verlauf vielfach resultierenden verminderten körperlichen Belastbarkeit dürfte Trainingsmangel leisten. Leider wird von ärztlicher Seite (oft aus Unsicherheit) Patienten mit VHF nicht selten Sportverbot erteilt bzw. eine Vermeidung intensiver sportlicher Aktivitäten angeraten. Eine adäquate Behandlung der Rhythmus­störung vorausgesetzt, ergibt sich hierfür aber keine Notwendigkeit. Dies gilt auch für Pati­enten mit persistierendem bzw. permanenterem VHF. Durch regelmäßiges Training lässt sich (bei adäquater medikamentöser Kontrolle der Kammerfrequenz) auch in diesen Fällen die körperliche Belastbarkeit oft verbessern.

Vorhofflimmernbedingte Tachykardiomyopathie

Wie bereits erwähnt, wird von einer VHF-bedingten Tachykardiomyopathie gesprochen, wenn hohe VHF-bedingte Kammerfrequenzen zu einer bedeutsamen Abnahme der systolischen linksventrikulären Funktion (d. h. der Ejektionsfraktion) führen – der linke Ventrikel ermüdet.[123]

Das Risiko für eine Tachykardiomyopathie ist insbesondere dann erhöht, wenn die Herzfrequenz bei VHF länger oder dauerhaft etwa 110 – 120/min übersteigt. Nicht selten präsentieren sich Patienten mit einer akuten VHF-bedingten Tachykardiomyo­pathie mit Frequenzen von über 150/min.

Eine isolierte VHF-bedingte Tachykardiomyopathie ist eher selten, sie findet sich bei weniger als 5 % der Patienten. Meistens liegt eine vorbestehende linksventrikuläre Funktionseinschränkung vor, die sich unter den hohen Frequenzen verschlechtert.

Die Diagnose Tachykardiomyopathie ist eine Ausschlussdiagnose, die erst dann mit Sicherheit gestellt werden kann, wenn sich die linksventrikuläre Funktion unter Sinusrhythmus oder nach Einleitung adäquater frequenznormalisierender Maßnahmen wieder normalisiert. Dieser Prozess kann Wochen bis Monate dauern.

Eine nach Kardioversion oft kurzfristig (innerhalb von Stunden) nachweisbare Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion spricht nicht für eine Tachykardio­myopathie, sondern ist meistens durch die bei Sinusrhytmus (und dann niedrigerer Herz­frequenz) verbesserte linksventrikuläre Füllung (Frank-Starling-Mechanismus) bedingt.[124]

Kognitive Dysfunktion und Demenz

Abbildung 3.11 Auftreten unterschiedlicher Formen von Demenz im Langzeitverlauf bei Patienten mit und ohne Vorhofflimmern.[125]
Abbildung 3.12 Auftreten einer Demenz bei Vorhofflimmern in Abhängigkeit von der Dauer der Nachbeob¬achtung und dem Lebensalter zu Beginn der Nachverfolgung. (a) Patientenalter <67 Jahre; (b) Patientenalter >67 Jahre.[126] KI = Konfidenzintervall.

Den Ergebnissen von Untersuchungen zum Einfluss von VHF auf die kognitive Funktion und die Häufigkeit vaskulärer Demenzen wird derzeit viel Aufmerksamkeit gewidmet[127][125] Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass VHF das Auftreten einer Demenz begünstigt (Abb. 3.11).

Die Häufigkeit des Auftretens einer VHF-assoziierten vaskulären Demenz scheint positiv mit der Dauer der Rhythmusstörung zu korrelieren (Abb. 3.12).[126] Vorwiegend scheinen Menschen mittleren und fortgeschrittenen Alters und weniger sehr alte Menschen betroffen zu sein.[126]

Die verfügbaren Daten sind allerdings bezüglich der untersuchten Kollektive sowie der angewandten Definitionen und Methoden sehr heterogen. Die möglicherweise zugrunde liegenden Mechanismen sind bislang nicht geklärt. Neben stattgehabten Schlaganfällen kommen „stille“ zerebrale Infarkte, Mikroblutungen (auch unter Antikoagulation) und eine zerebrale Hypoperfusion in Frage. Unklar ist, ob Therapiemaßnahmen (eine effektive Antikoagulation oder eine effektive Rhythmuskontrolle) in der Lage sind, diese Entwicklungen zu verhindern.

Gesundheitsökonomische Aspekte

Vor dem Hintergrund, dass die Häufigkeit von VHF beständig zunimmt, dem typischerweise chronischen Verlauf der Rhythmusstörung, den komplexen Komorbiditäten und den ständig steigenden medikamentösen/interventionellen Behandlungskosten wird die gesundheitsökonomische Belastung durch die Rhythmusstörung zunehmend größer.[98]

In der Gesundheitsökonomie werden Kosten als bewerteter Ressourcenverbrauch verstanden. Die direkten Kosten umfassen alle Verbräuche von Ressourcen, die sich aus der Behandlung einer Erkrankung ergeben und dieser direkt zurechenbar sind. Direkte medizinische Kosten entstehen unmittelbar durch die Behandlung (Diagnostik, medikamentöse Therapie, ärztliche Betreuung, stationäre Behandlung etc.). Direkte nicht medizinische Kosten entstehen durch die Folgen der Erkrankung oder Behandlung (Transportkosten, pflegerische Dienste etc.).
Als indirekte Kosten werden Ressourcenveränderungen erfasst, die nicht direkt in Verbindung mit der Behandlung der Erkrankung entstehen (z. B. Produktivitätsverluste, die sich aus Krankheit und vorzeitigem Tod ergeben). In den letzten Jahren in Deutschland durchgeführte Studien zu den direkten Kosten in Zusammenhang mit der Behandlung von VHF ergaben jährliche Ausgaben von ca. 580 – 1300 Euro pro Fall[128][129][130][131]; der größte Teil der Kosten entsteht in Zusammenhang mit Krankenhausaufenthalten (Abb. 3.2). In den USA verursacht VHF mehr Krankenhausaufenthalte als alle ventrikulären Arrhythmien zusammen.[99] Je mehr Komorbiditäten bestehen, desto höher sind die Behandlungskosten (Abb. 3.4). Es wird von jährlich 6,65 Milliarden Dollar VHF-bedingten Kosten ausgegangen.[132] In den Niederlanden betragen die Kosten für VHF ca. 1,3 % des nationalen Gesundheitsbudgets[133], in Großbritannien sind es knapp 1 %.[134]

Mit dem zunehmenden Einsatz interventioneller Therapieverfahren (Katheterablation) ist ein weiterer drastischer Anstieg der Kosten anzunehmen.[7] In Deutschland ist die Diskussion über die Kosten von VHF kürzlich in Verbindung mit der Einführung der neuen oralen Antikoagulanzien neu entfacht.

Leider werden in Deutschland bei Wirtschaftlichkeitsanalysen oft lediglich die Kosten von Therapiemaßnahmen (die Ausgabenseite) betrachtet, ohne die Kosteneffizienz, die auf einer ausführlichen Kosten-Nutzen-Analyse basieren sollte, ausreichend zu berücksichtigen.

Für solche Kosten-Nutzen-Analysen fehlen aber in Deutschland meistens die Daten und Fakten, die solchen Berechnungen zugrunde gelegt werden müssen. Eine Kosten-Nutzen-Analyse sollte sich möglichst über einen längeren Zeitraum erstrecken. Wie bei konventionellen Wirtschaftlichkeitsbetrachtungen erschließt sich auch der Gesamtnutzen vieler medizinischer Maßnahmen oft erst nach mehreren Jahren.

Diagnostik

Die Diagnose Vorhofflimmern (VHF) darf erst gestellt werden, wenn die Rhythmusstörung elektrokardiografisch dokumentiert wurde. Bei Patienten mit einem deutlich erhöhten VHF-Risiko sollte ein Screening bzgl. der Rhythmusstörung erfolgen.

Die Diagnostik in Zusammenhang mit elektrokardiografisch dokumentiertem VHF impliziert folgende Aspekte:

➜ eine ausführliche Diagnostik der besonderen Charakteristika der Rhythmusstörung beim individuellen Patienten,

➜ eine ausführliche Abklärung begleitend vorliegender kardiovaskulärer und nicht kardiovaskulärer Erkrankungen sowie

➜ eine sorgfältige Stratifizierung des individuellen Risikos für das Auftreten VHF-­bedingter Komplikationen (Schlaganfall, Herzinsuffizienz etc.).

Vorhofflimmern-Screening und Abklärung von VHF-verdächtigen Palpitationen

Vor dem Hintergrund der zunehmenden Häufigkeit von VHF, insbesondere im fort­geschrittenen Lebensalter und bei komplexer kardiovaskulärer Morbidität, wird in den Leitlinien zum Management der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC: European Society of Cardiology) ein aktives Screening hinsichtlich VHF empfohlen.[1]

Laut Leitlinie sollte ab einem Lebensalter von 65 gelegentlich der Puls gemessen werden oder eine EKG-Aufzeichnung (EKG: Elektro­kardiogramm) erfolgen (IB-Empfehlung). Bei über 75-Jährigen wird ein systematisches Screening zum Nachweis von VHF empfohlen (IIB-Empfehlung).

Zu einem systematischen Screening auf VHF gehören eine routinemäßige Pulspalpitation durch den Arzt oder eine Krankenschwester, eine Auf­klärung des Patienten über VHF (worauf zu achten ist) sowie eine erhöhte Aufmerksamkeit gegenüber vom Patienten angegebenen Beschwerden (z. B. abendliche Palpitationen).

Wenn anhand der Pulspalpitation VHF vermutet wird oder wenn anamnestisch anderweitige Beschwerden angegeben werden, die mit VHF vereinbar sind, dann sollte zunächst ein 12-Kanal-EKG registriert werden (mit dem die Dokumentation von VHF allerdings nur selten auf Anhieb gelingt). Ein Langzeit-EKG, ggf. auch mehrere Langzeit-EKGs oder andere ereignisbasierte EKG-Verfahren zielen darauf ab, paroxysmales VHF zu dokumentieren. Das praktische Vorgehen hängt auch von den in
der Praxis zur Verfügung stehenden EKG-­Techniken ab.

Patienten mit implantierten Rhythmus­aggregaten sollten regelmäßig bezüglich des Vorliegens von VHF oder atrialen Hochfrequenz­episoden kontrolliert werden. Häufige Palpitationen sollten Anlass zu einer vorzeitigen Aggregatabfrage geben.

Intensiviertes Vorhofflimmern-Screening nach kryptogenem Schlaganfall Abzugrenzen von einem eher gelegentlichen Screening bei asymptomatischen Patienten durch Pulsmessung ist das intensivierte EKG-Screening nach einem Schlaganfall unklarer Ursache (kryptogener Schlaganfall).

Die Daten aktuell publizierter Studien mit implantierten Ereignisrekordern weisen darauf hin, dass bei weit mehr Patienten mit kryptogenem Schlaganfall periodenweise VHF auftritt, als lange Zeit angenommen wurde.

Inwieweit der Nachweis von VHF dann im Einzelfall auch ursächlich für den stattgehabten Schlaganfall verantwortlich ist, ist weniger klar. Auf jeden Fall gilt es sorgfältig nach VHF zu suchen. Auf der Stroke Unit sollte ein kontinuierliches EKG-Monitoring erfolgen. Das Vorgehen nach Entlassung ist unter Alltagsbedingungen sehr uneinheitlich und reicht von mehrfachen und/oder verlängerten Langzeitregistrierungen bis hin zur Verwendung externer oder gar implantierbarer Ereignisrekorder. Prospektiv validierte und allgemein akzeptierte Standards, die das Vorgehen beim EKG-Screening nach einem kryptogenen Schlaganfall definieren, gibt es bislang nicht.

Abklärung bei dokumentiertem Vorhofflimmern

Im Rahmen der Anamneseerhebung sollte gezielt nach den resultierenden Symptomen und speziellen Arrhythmiecharakteristika gefragt werden. VHF lässt sich mittels Puls­fühlung und Auskultation auch bei der körper­lichen Untersuchung erkennen. Darüber hinaus dient Letztere, ebenso wie Laboruntersuchungen, der weiteren Ursachenklärung. Die EKG-Diagnostik wird in einem separaten Kapitel diskutiert (Kap. 4.3).

Symptomatik

Bei den Symptomen stehen Palpitationen ganz im Vordergrund. Sie sind vielfach dadurch charakterisiert, dass sie abends, in körper­licher Ruhe (oft nach anstrengenden Tagen) oder auch nachts auftreten. Sie halten länger an (Minuten bis Stunden) und werden, im Gegensatz zu Extrasystolien, nicht durch ständig wiederkehrende Phasen eines regelmäßigen Pulsschlages unterbrochen. Der typische Puls bei VHF kann dem Patienten, um den Wiedererkennungswert zu erhöhen, auch mit der Hand oder den Fingerknöcheln vorgeklopft werden. Allerdings berichten nicht alle Patienten über Palpitationen. Auch hinter paroxysmal auftretenden Luftnotanfällen kann sich VHF verbergen. Auch ein persistierender Leistungsknick kann durch VHF bedingt sein, ohne dass die Rhythmusstörung selbst bemerkt wird.

Von den Leitlinien wird empfohlen, bei der Charakterisierung der Beschwerden des Patienten die EHRA-Klassifikation (EHRA: European Heart Rhythm Association; Kap. 3.1.1) einzusetzen. Aufgrund des variablen klinischen Bildes von VHF hat sich diese Klassifizierung bislang im klinischen Alltag nicht durchsetzen können. Sie ist in erster Linie ein Instrument in Zusammenhang mit der Durchführung klinischer Studien bei Patienten mit VHF.

Zu den speziellen Arrhythmiecharakteristika, die bei paroxysmalem VHF abgefragt werden sollten, weil sie oft eine Rolle bei der weiteren Therapieplanung oder auch bei der Überprüfung von stattgehabten Therapiemaßnahmen spielen, gehören:

  • der Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens(bzw. die erstmalige Dokumentation) von VHF,
  • die Häufigkeit und Dauer von Episodenbei paroxysmalem VHF bzw. der Zeitpunkt des Einsetzens bei persistierendem VHF,
  • auslösende Faktorenwie Alkoholgenuss, Infekte oder Operationen etc. und
  • bereits erfolgte medikamentöse und nicht medikamentöse Therapieversuche.

Natürlich gilt, dass sich die Anamneseer­hebung nicht allein auf arrhythmiebezogene Aspekte beschränken darf, sondern gezielt der Abklärung anderer kardiovaskulärer Morbiditäten dient (z. B. Angina pectoris, begleitende kardiovaskuläre und nicht kardiovaskuläre Erkrankungen).

Immer sollte angestrebt werden, zu klären, ob die beklagten Beschwerden nur in Zusammenhang mit Rhythmusstörungen oder auch außerhalb solcher Situationen auftreten. Bei VHF-bedingten Beschwerden wird eine nachvollziehbare Korre­lation zwischen der Klinik und dem Vorliegen der Rhythmusstörung erwartet. Fehlt eine solche Korrelation, muss an andere Ursachen als die Rhythmusstörung gedacht werden.

Körperliche Untersuchung

VHF führt nicht nur zu einem unregelmäßigen Herzschlag, sondern auch zu einem an Stärke und Amplitude schwankenden Puls. Die peripheren Pulse an der Hand sind nicht selten nur schwierig zu palpieren, in der Regel fällt es leichter, den Carotis-Puls zu identifizieren.

Die mittels Palpation bzw. Auskultation bei VHF bestimmt Herzfrequenz stimmt mit der tatsäch­lichen (aus dem EKG abgeleiteten) Herzfrequenz oft nicht überein (peripheres Pulsdefizit). Dies ist wichtig für die Kontrolle einer rhythmuskontrol­lierenden Behandlung. Deren Bewertung sollte nie allein auf den Angaben des Patienten (Selbst­messung) bzw. der ärztlichen Pulsmessung
erfolgen.

Basierend auf der schwankenden Pulsam­plitude fällt bei der Auskultation eine schwankende Lautstärke der Herztöne auf. Da die Rhythmusstörung phasenhaft relativ regel­mäßig erscheinen kann, muss lange genug palpiert bzw. auskultiert werden, um die Unregelmäßigkeit zu erfassen. Die Auskultation von Herzgeräuschen wird durch VHF erschwert. Insbesondere für diastolische Geräusche (z. B. bei einer Aortenklappeninsuffizienz) gilt, dass ihre Intensität von der Diastolendauer abhängt. Bei der Auskultation sollte daher darauf geachtet werden, auch aus diesem Grund bei längerem RR-Intervall auszu­kultieren.

VHF kann akut oder auch im Verlauf zu einer bedeutsamen hämodynamischen Kompromittierung führen. Die resultierenden Symptome und Zeichen gilt es zu erfassen (Blässe, Schwitzen, periphere Ödeme, pulmonale Rasselgeräusche bis hin zum Lungenödem oder kardiogenem Schock mit schwerster Kompromittierung).

Labor

Es gibt keine in Zusammenhang mit VHF diagnostisch verwertbare Laborkonstellation. Bestimmungen von Laborparametern dienen der Identifizierung von (kardialen) Begleiterkrankungen, von kardiovaskulären Risiko­faktoren und möglicherweise ursächlichen Erkrankungen. Untenstehend werden Para­meter aufgeführt, die bei neu aufgetretenem VHF bestimmt werden sollten. Im Rahmen der Erstmanifestation von VHF sollten auch die Schilddrüsenparameter (zumindest der TSH-Wert; TSH: Thyreoidea stimulierendes Hormon) kontrolliert werden.

Die Labordiagnostik bei neu aufgetretenem VHF beinhaltet:

  • Elektrolyte (Kalium, Kalzium, Natrium, Magnesium)
  • Blutbild (Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten)
  • Gerinnungsparameter (aPPT bei Anwendung von unfraktioniertem Heparin; aPPT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, INR bei Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten (VKA); die Wirkung von neuen, direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (NOAK) auf die Gerinnungsparameter unterscheidet sich von Substanz zu Substanz (Kap. 5.8.7) und wird routinemäßig nicht bestimmt)
  • Leberenzyme (GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, GPT: Glutamat-Pyruvat-Trans­aminase, GGT: Gamma-Glutamyltransferase)
  • Paramater der Nierenfunktion (Kreatinin, Kreatinin-Clearance; engl.: Creatinine Clearance: CrCl; Urin auf Proteine)
  • Entzündungsmarker (C-reaktives Protein)
  • Nüchtern-Glukose und HBA1C (HBA1C: glykiertes Hämoglobin)
  • Schilddrüsenparameter (TSH)
  • BNP-/NT-proBNP (BNP: Brain Natriuretic Peptide; NT-proBNP: N-Terminales pro Brain Natriuretic Peptide)
  • Troponin

In Krankenhäusern (insbesondere auf Notaufnahmen) gehören auch Parameter wie Troponin und BNP-/NT-proBNP häufig zum Routinelabor. Hier sollte bedacht werden, dass beide Parameter bei VHF oft erhöht sind, insbesondere bei tachykardem VHF.[135][136] Sie spiegeln die kardiale Kompromittierung in Zusammenhang mit VHF bzw. das Vorliegen einer kardialen Grunderkrankung wider.

Oft wird bei einem erhöhten Troponin (in Deutschland in manchen Kliniken sogar routinemäßig) eine Koronarangiografie durchgeführt. Ein solches Vorgehen erscheint nicht gerechtfertigt. Eine Erhöhung beider Parameter um das Zwei- bis Dreifache kann in Zusammenhang mit VHF als normal angesehen werden. Die Indikation zu invasiven Maßnahmen sollte von weiteren Aspekten (Klinik, EKG etc.) abhängig gemacht werden.

Auf die Bedeutung von Laborparametern als Marker für die zukünftige Manifestation von VHF[137] wird in Kapitel 2.7.2 eingegangen.

Molekulargenetische Diagnostik In der Routine spielt die genetische Diagnostik bei VHF keine Rolle. In Einzelfällen kann VHF monogenetisch bedingt sein. In dieser Situation mag eine genetische Diagnostik sinnvoll sein.

EKG-Diagnostik

Abbildung 4.1 Geschätzte Korrelation zwischen der Follow-up-Strategie und detektierten Vorhofflimmer-Episoden nach Vorhofflimmer-Ablation.[138]

Für die Diagnosestellung ist der elektrokardiografische Nachweis von VHF unabdingbar. Um registriert zu werden, muss die Arrhythmie vorliegen. Ein EKG mit einem normalen Sinusrhythmus schließt paroxysmal auftretendes VHF selbstverständlich nicht aus.

Besteht der Verdacht auf paroxysmales VHF, sollten die weiter unten besprochenen Langzeit-EKG-Verfahren eingesetzt werden. Die Sensiti­vität der einzelnen EKG-Verfahren ist sehr unterschiedlich. Abbildung 4.1 zeigt die geschätzte Korrelation zwischen Follow-up-Strategie (der gewählten EKG-Methodik) und detektierten VHF-Episoden nach Katheterablation von VHF.[138]

Da die Registrierdauer des Langzeit-EKG beschränkt ist und auch nicht jedem Patienten ein Ereignisrekorder mitgegeben werden kann, sollte der Patient ggf. aufgefordert werden, bei lang anhaltenden arrhythmieverdächtigen Phasen (z. B. stundenlang bei andauernden Palpitationen) möglichst schnell einen Arzt oder ein Krankenhaus aufzusuchen, damit ein EKG registriert werden kann.


Standard-EKG

Abbildung 4.2a
Abbildung 4.2b Sehr feines Vorhofflimmern. Die Flimmerwellen sind nur schwer identifizierbar. Die Diagnosestellung basiert in diesem Fall auf der Unregelmäßigkeit der Herzaktionen und dem Fehlen eindeutig abgrenzbarer P-Wellen. Registriergeschwindigkeit: 25 mm/s.

Standard ist die Registrierung von 10 s langen 12-Kanal-EKGs. Moderne Geräte basieren auf digitaler Datenverarbeitung. Sie stehen nicht nur als Stand-alone-Systeme, sondern auch als PC-EKGs (Registrierung über Laptop) zur Verfügung. Vorsicht ist bei der unkritischen Übernahme automatischer EKG-Befundungen geboten. Die heute eingesetzten Algorithmen sind zwar mittlerweile recht präzise, eine genaue Überprüfung durch den Arzt ist aber weiterhin notwendig, da Fehldiagnosen häufig sind. Die gilt auch für die automatische Diagnose VHF.

Selbstverständlich sollte das EKG auch hin­sichtlich anderer Pathologien sorgfältig untersucht werden. Hierzu gehören u. a. Nekrosezeichen (Q-Zacken in den Extremitätenableitungen, R-Reduktion in den Brustwandableitungen) als Hinweis auf einen durchgemachten Myokardinfarkt, Hypertrophiezeichen oder auch intraventrikuläre Leitungsstörungen.

EKG bei Vorhofflimmern

VHF ist durch die absolute Unregelmäßigkeit der RR-Abstände (Arrhythmia absoluta) und den Nachweis von Flimmerwellen anstelle regelrechter Vorhofaktionen (d. h. P-Wellen) charakterisiert. Meistens lässt sich diese Unregelmäßigkeit schon im 12-­Kanal-
Standard-EKG nachweisen. Wenn diesbe­züglich Unsicherheit besteht, sollte länger registriert werden.

Die Flimmerwellen können sehr fein oder gar nicht sichtbar sein (feines VHF) (Abb. 4.2). Dies ist z. B. oft bei sehr stark vergrößertem linkem Vorhof der Fall (z. B. bei höhergradigeren Mitralklappenvitien). In solchen Fällen kann die Abgrenzung zum Sinusknotenstillstand mit einem junktionalen Rhythmus schwerfallen. Die RR-Abstände sind beim Ersatzrhythmus meistens regelmäßig, bei VHF sind sie gänzlich unregelmäßig.


Abbildung 4.3 zeigt ein Beispiel für grobes VHF. Die elektrische Aktivität der Vorhöfe ist in den meisten Ableitungen deutlich sichtbar, variiert aber. Die RR-Abstände sind unregelmäßig. Basierend auf einem solchen EKG-Bild kann auch an atypisches Vorhofflattern gedacht werden.

Abbildung 4.3 Grobes Vorhofflimmern. Die elektrische Aktivität der Vorhöfe ist deutlich sichtbar, variiert aber. Der Abstand zwischen einzelnen Herzaktionen ist unregelmäßig. Registriergeschwindigkeit: 25 mm/s.


ST-Segment und T-Welle

Insbesondere während tachykard übergeleitetem VHF lassen sich relativ häufig Veränderungen der ST-Strecke (ST-Senkung) und T-Wellen (T-Wellen-Abflachung bis hin zur Negativierung) nachweisen. ST-Streckenveränderungen bei VHF sind oft tachykardiebedingt und nicht wegweisend für eine zugrunde liegende kardiale Pathologie (z. B. eine koronare Herzerkrankung). Nach Terminierung des VHF können sie kurzfristig verschwinden oder auch länger persistieren.[139]

EKG bei Patienten mit Vorhofflimmern im Sinusrhythmus

Es gibt bei Patienten mit paroxysmalem VHF außerhalb der VHF-Phasen oder nach Kardioversion von persistierendem VHF keine Befunde, die eindeutig auf VHF hinweisen. Hinweise auf VHF können atriale Extrasystolen und verbreiterte P-Wellen oder andere Abnormitäten der P-Wellen-Morphologie im 12-Kanal-Standard-EKG sein.

Atriale Extrasystolen bei Sinusrhythmus

Gehäuft auftretende atriale Extrasystolen (mehrere Hundert bis Tausende pro 24 h) gehen mit einer erhöhten Neigung zu VHF einher. Dies konnte jüngst mehrfach für Patienten mit einem durchgemachten Schlaganfall nachgewiesen werden.[140][141] Ein solcher Befund erhöhte die Wahrscheinlichkeit, die Rhythmusstörung durch ein erweitertes VHF-Screening (z. B. mittels ver­längerter Langzeit-EKG-Registrierung oder mittels eines externen Ereignisrekorders VHF bei intermittierend auftretender Palpitation) zu detektieren.[141]

P-Wellendauer

Eine verbreiterte P-Welle (>110 ms) bei Sinusrhythmus, die meistens eine atriale Leitungsstörung widerspiegelt, geht mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für VHF einher. Ein Hinweis auf eine Leitungsstörung sind auch diffuse Aufsplitterungen der P-Welle oder eine Doppelgipfligkeit mit einem Gipfelabstand von >40 ms.

Bei Vorhofflimmern resultierende Kammerfrequenz

Abbildung 4.4 Herzfrequenzprofil bei tachykard übergeleitetem Vorhofflimmern (18-Std.-EKG). Die mittlere Herzfrequenz beträgt etwa 120/min. Auch nachts bleibt sie relativ hoch (im Bereich von 90 – 100/min).

Die Kammerfrequenz beträgt bei paroxysmalem VHF (sofern keine AV-leitungsverzögernde Medikation vorliegt) meistens mehr als 100/min. Bei Präsentation in der Notaufnahme liegt sie nicht selten bei 130 – 150/min. Abbildung 4.4 zeigt ein Langzeit-EKG-Herzfrequenzprofil mit tachykard übergeleitetem persistierendem VHF. Die mittlere Frequenz liegt über 100/min.

Die maximale Kammerfrequenz bei VHF erlaubt einen indirekten Rückschluss auf die Integrität der Funktion des AV-Knotens. Wenn VHF – ohne dass eine die AV-Knotenleitung verzögernde Medikation vorliegt (z. B. eine Therapie mit einem Beta-Rezeptorenblocker oder Digitalis) – sehr langsam auf die Kammern übergeleitet wird (resultierende Kammerfrequenz z. B. <60/min), kann auf das Vorliegen einer atrioventrikulären Leitungsstörung geschlossen werden. Diese Konstellation wird gehäuft bei älteren Menschen beobachtet, die die Rhythmusstörung dann nicht selten überhaupt nicht verspüren. Das Fehlen von Palpitationen schließt VHF daher insbesondere bei dieser Patientenpopulation nicht aus.

Vorhofflimmern bei einem Wolff-Parkinson-White-Syndrom

Ein WPW-Syndrom (Wolff-Parkinson-White-Syndrom) begünstigt das Auftreten von VHF.[142] Die für Patienten mit einem WPW-Syndrom charakteristische Rhythmusstörung ist die AV-Reentry-Tachykardie. Auch VHF tritt ge­häuft auf. Insbesondere bei VHF mit einer Kammer­frequenz von >200/min bei VHF muss an eine atrioventrikuläre Überleitung über eine akzessorische Bahn gedacht werden.

Abbildung 4.5 Vorhofflimmern bei Vorliegen einer akzessorischen Leitungsbahn bei einem Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom (FBI-Tachykardie). Die QRS-Komplexe zeigen aufgrund der antidromen Leitung über die akzessorische Bahn eine deutliche QRS-Verbreiterung (maximale Präexzitation). Registriergeschwindigkeit: 100/min.

In der Regel sind die meisten Kammerkomplexe aufgrund der (antidromen) Erregung über die akzessorische Bahn verbreitert (Abb. 4.5). Es finden sich variable QRS-Breiten, die dadurch bedingt sind, dass das Ausmaß der Überleitung über den AV-Knoten bzw. die akzessorische Bahn schwankt. Es wird bei diesem EKG-Bild auch von einer FBI-Tachykardie gesprochen (FBI: schnell, breit und irregular; engl.: fast, broad and irregular). Anhand der Ausrichtung der QRS-Komplexe kann auf die Lage der akzessorischen Bahn am atrioventrikulären Ring rückgeschlossen werden. Erscheint bei einem Patienten mit WPW-Syndrom VHF, resultiert eine Notfallsituation, da die Gefahr besteht, dass Kammerflimmern auftritt.

Differenzialdiagnosen

Zu den Rhythmusstörungen, die elektrokardiografisch gegenüber VHF abgegrenzt werden müssen, gehören Vorhofflattern und atriale Tachykardien.

Beide Rhythmusstörungen können in VHF übergehen (siehe oben) bzw. treten nicht selten begleitend bei Patienten mit VHF auf.

Liegt tachykard auf die Kammern übergeleitetes paroxysmales VHF in Kombination mit einer Sinusknotendysfunktion (Sinusbradykardien, SA-Blockierungen; SA: Sinoatrial, ggf. Sinusarrest) vor, wird von einem Tachykardie-Bradykardie-Syndrom gesprochen.

Vorhofflattern

Vorhofflattern ist deutlich seltener als VHF. Manche Patienten haben beides, Vorhofflattern und VHF – natürlich zu unterschiedlichen Zeiten. Die Rhythmusstörungen können ineinander übergehen. Typisches und atypisches Vorhofflattern können unterschieden werden.

Abbildung 4.6 Typisches Vorhofflattern mit negativen, sägezahnartigen Flatterwellen in den Ableitungen II, III und aVF (inferiore Ableitungen). Registriergeschwindigkeit: 25 mm/s.

Bei typischem Vorhofflattern (Abb. 4.6) zeigen sich in den meisten Fällen mehr oder weniger ineinander übergehende sägezahn­artige Flatterwellen, die in den inferioren Ableitungen (d. h. den Extremitätenableitungen II, III und aVF) negativ sind.

Die Vorhoffrequenz liegt typischerweise bei 250 – 350/min. Sie kann bei Vorliegen einer atrialen Leitungsstörung aber auch deutlich niedriger sein. Im Unterschied zu einer atrialen Tachykardie fehlen meistens längere isoelektrische Segmente.

Es liegt eine im Gegenuhrzeigersinn (engl.: counterclockwise) um die Trikuspidalklappe im rechten Vorhof kreisende Erregung vor (Makro-Reentry): Die Erregung verläuft aufsteigend im Bereich des Vorhofseptums, dann entlang des Vorhofdaches, nachfolgend absteigend im Bereich der freien Wand und schließlich durch den cavotrikuspidalen Bereich zurück zum interatrialen Septum.

Bei reverstypischem Vorhofflattern mit Ablauf der Erregung im Uhrzeigersinn (engl.: clockwise), das sich in 10 % der Fälle findet, verläuft die Erregung umgekehrt. In den inferioren Ableitungen finden sich positive P-Wellen.

Abbildung 4.7 Gewöhnliches Vorhofflattern mit 2:1 atrioventrikulärer Überleitung. Registriergeschwindigkeit: 25 mm/s.

Bei Vorliegen einer 2:1 atrioventrikulären Überleitung bei Vorhofflattern (Abb. 4.7) kann das Vorliegen einer atrialen Tachykardie oder einer anderweitigen paroxysmalen supraventrikulären Tachykardie vorgetäuscht werden.

Bei einem nicht eindeutigen EKG-Befund kann versucht werden, mittels eines Valsalva-Pressversuchs oder einer Carotis-Sinus-Massage die atrioventrikuläre Leitung temporär zu verlangsamen. In dieser Situation lassen sich dann oft typische Flatterwellen nachweisen. Gelingt dies nicht, kann Adenosin verabreicht werden.


Abbildung 4.8 Atypisches Vorhofflattern. Die Flatterwellen sind überwiegend positiv (Pfeile), in Ableitung I und aVL sind sie negativ. Dies weist auf einen linksatrialen Ursprung hin. Registriergeschwindigkeit: 50 mm/s.

Als atypisches Vorhofflattern' (Abb. 4.8) werden solche Rhythmusstörungen zusammengefasst, bei denen der cavotrikuspidale Isthmus nicht in den die Rhythmusstörung charakterisierenden Erregungsablauf mit einbezogen ist. Der Arrhythmieursprung kann rechts- oder linksatrial sein. Nach Katheterablation von insbesondere persistierendem VHF auftretendes atypisches Vorhofflattern entsteht meistens im Bereich des Mitralklappenanulus.

Manchmal wird VHF für Vorhofflattern gehalten, weil sich in den rechtspräkordialen Ableitungen (V1) sägezahnartige Aktionen zeigen. Wenn die RR-Abstände unregelmäßig sind und die Extremitäten­ableitungen VHF zeigen, sollte dennoch von VHF gesprochen werden.

Bei VHF, das meistens im linken Vorhof entsteht, kann die rechtsatriale Erregung relativ regelmäßig ablaufen, was in Ableitung V1 zu recht eindeutig abgrenzbaren Vorhofaktionen führen kann.


Atriale Tachykardien

Atriale Tachykardien (Abb. 4.9) sind charakterisiert durch mindestens drei konsekutive atriale Extrasystolen mit einer konstanten P-Wellen-Morphologie, die sich von der bei Sinusrhythmus unterscheidet.

Im Gegensatz zu Vorhofflattern ist bei atrialen Tachykardien zwischen den einzelnen atrialen Aktionen eine isoelektrische Linie nachweisbar.

Die Vorhoffrequenz liegt in der Regel bei 150 – 250/min, selten darunter. Bei hohen Frequenzen kann durch Leitungsverzögerung im AV-Knoten eine funktionelle AV-Blockierung resultieren. Das Überleitungsverhältnis kann variieren oder auch konstant sein (z. B. 2:1).

Grundsätzlich können atriale Tachykardien überall in den Vorhöfen entstehen. Ohne vorherige Herzoperation bzw. ohne dass vorher in den Vorhöfen abladiert wurde, stehen zwei Drittel der Tachykardien im rechten Vorhof und eine dritte im linken Vorhof. Bevorzugte Areale der Entstehung im rechten Vorhof sind die ­Crista terminal, das Ostium des Koronarsinus und die perinodalen Regionen. Linksatriale Tachykardien sind oft Tachykardien mit Ursprung im Bereich der Pulmonalvenen oder des Mitralklappenanulus. Seltene Ursprungs­orte für atriale Tachykardien sind die Vor­hofohren. Nach Katheterablation von VHF dominieren linksatriale Tachykardien.

Ursächlich kann ein Fokus oder Wiedereintritt zugrunde liegen. Letzterer Mechanismus findet sich nicht selten nach stattgehabten Operationen. Die Rhythmusstörung basiert dann auf einer um die resultierende OP-Narbe kreisende Erregung.

Abbildung 4.9a
Abbildung 4.9 Mittels Langzeit-EKG dokumentierter Beginn einer atrialen Tachykardie. Die P-Wellen verschmelzen mit den vorausgehenden T-Wellen. Der Herzratentrend weist zwei länger anhaltende abrupte Frequenzerhöhungen auf die zwei Tachykardieepisoden widerspiegeln. BPM = Schläge pro Minute.


Bei automatiebedingten atrialen Tachy­kardien findet sich zu Beginn oft eine Frequenzzunahme (Warming-up), vor der Terminierung eine Abnahme der Tachykardie­frequenz (Cooling-down).

Abbildung 4.10 Wiederholt auftretende nicht anhaltende atriale Tachykardien. Typisch für eine solche Arrhythmieform ist ein Ursprung im Bereich der Einmündung der Pulmonalvenen in den linken Vorhof.

Abbildung 4.10 zeigt wiederholt auftretende nicht anhaltende atriale Tachykardien, die meistens aus den Pulmonalvenen stammen. Bezüglich des Zusammenhangs solcher Tachy­kardien und der Auslösung von VHF sei auf Kapitel 2.5 verwiesen. Bei manchen Patienten bleibt eigentliches VHF aus, sodass lediglich häufige Episoden solcher nicht anhaltender Tachykardien imponieren. Auch bei diesen ­Patienten kann eine Katheterablation von VHF indiziert sein.

Abbildung 4.11 zeigt eine linksatriale Tachykardie nach Katheterablation von VHF. Die Häufigkeit solcher Tachykardien nimmt zu, wenn komplex abladiert wurde.[143] Bei einem Teil der Patienten treten solche Tachykardien in den ersten Wochen nach Ablation nur vorübergehend auf, bei anderen muss aufgrund von wiederholten Rezidiven erneut abladiert werden. Diese postinterventionellen atrialen Tachykardien werden vom Patienten aufgrund der höheren Frequenz nicht selten als unangenehmer verspürt als das behandelte VHF.

Wegweisend in der Diagnostik atrialer Tachy­kardien nach Katheterablation sind oft starre Herzfrequenzen, die im Bereich von 100 – 120/min liegen und die sich auch bei Belastung nicht oder nur unwesentlich ändern. In solchen Fällen muss das EKG nach zusätzlichen P-Wellen, die allerdings nicht selten im vorausgehenden QRS-Komplex
oder der T-Welle verborgen und damit schwer zu identifizieren sind, regelrecht „durchsucht“ werden.

Dem Patienten war ein „starrer“ Puls aufgefallen. Die Herzfrequenz beträgt 100/min. Vorhofaktionen lassen sich zwischen den R-Zacken nachweisen. Jeder sichtbaren Vorhofaktion folgt eine weitere Aktion, die aber im QRS-Komplex verborgen ist (Sterne). Die Vorhoffrequenz beträgt damit 200/min. Es liegt demnach eine atriale Tachykardie mit 2:1 atrioventrikulärer Überleitung vor. Die Tachykardie wurde nachfolgend mittels erneuter Katheterablation behandelt. Diagnostisch wegweisend ist in dieser Situation der starre Rhythmus mit einer Frequenz, der sich auch bei Belastung nicht wesentlich ändert.
Abbildung 4.11 EGK-Brustwandableitungen, registriert im Verlauf nach einer Pulmonalvenenisolation bei ­paroxysmalem VHF.


Abbildung 4.12 Multifokale atriale Tachykardie. Mehrere P-Wellen-Morphologien lassen sich unterscheiden. 75-jähriger Patient mit chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung.

Multifokale atriale Tachykardien. Eine seltene Sonderform der atrialen Tachy­kardie sind multifokale atriale Tachykardien (Abb. 4.12). Hierbei variiert die Morphologie der P-Wellen von Schlag zu Schlag. Es finden sich mindestens drei unterschiedliche P-Wellen-Morphologien. Solche Tachykardien neigen dazu, in unauf­hörlicher Form aufzutreten.

Multifokale atriale Tachykardien müssen gegenüber VHF abgegrenzt werden. Die Rhythmusstörung findet sich in erster Linie bei Patienten mit pulmonalen Erkrankungen.

Eine elektrische Kardioversion ist oft nicht hilfreich. Antiarrhythmika helfen auch nur selten. Bei einem Teil der Patienten sistieren die Tachykardien spontan, nachdem die Behandlung der Grunderkrankung optimiert wurde.


Belastungs-EKG

Das Belastungs-EKG spielt für die Diagnosestellung nur eine untergeordnete Rolle. Nur bei wenigen Patienten tritt die Rhythmusstörung bevorzugt unter Belastung auf (adrenerges VHF; Kap. 2.2.4). Wenn dies der Fall ist, geht dem Auftreten der Rhythmusstörungen oft eine Zunahme atrialer Extrasystolen unter steigender Belastung voraus. Patienten, die einen solchen Befund zeigen, sind oft relativ jung.

Der Einsatz des Belastungs-EKG in Zusammenhang mit persistierendem oder permanentem VHF erfolgt in erster Linie zur Überprüfung der Qualität einer frequenzkontrollierenden Behandlung.

Die Kammerfrequenz sollte bei moderater Belastung zwischen 90 und 115/min liegen. Bei jungen und aktiven Menschen sind höhere Werte sinnvoll. Schon kurz nach Beginn der Belastung auftretende hohe Herzfrequenzen deuten auf eine unzureichende Frequenz­kontrolle hin. Die körperliche Belastbarkeit bei VHF kann mittels Belastungs-EKG objektiviert werden. In Kapitel 5.4 wird ausführlich besprochen, wie Pharmaka die Kammer­frequenz bei VHF in Ruhe und unter Belastung beeinflussen.

Sind die ST-Strecken unter Ausgangsbedingungen normal, kann ein Belastungs-EKG bei Sinusrhythmus auch zur Ischämiediagnostik (z. B. vor Gabe eines Klasse-I-C-Antiarrhythmikums) eingesetzt werden.

Die Durchführung einer Ischämiediagnostik mittels Belastungs-EKG bei bestehendem VHF ist aufgrund unvorhersehbarer Frequenzeffekte auf den ST-Streckenverlauf nur eingeschränkt möglich. Bei Therapie mit Digitalis zur Frequenzkontrolle sind neu auftretende Endstreckenveränderungen in Ruhe und unter Belastung diagnostisch nicht verwertbar.

Liegen (ohne Digitalis) bereits in Ruhe Endstreckenveränderungen vor, dann sollte auf ein anderes Verfahren der Ischämiediagnostik ausgewichen werden, z. B. eine Stress-Echokardiografie oder gar eine Koronarangiografie.

Bei Behandlung mit leitungsverzögernd wirkenden Antiarrhythmika (Klasse-I-Antiarrhythmika) sollte unter Belastung auf ggf. auftretende QRS-Verbreiterungen oder Faszikel- oder Schenkelblockierungen geachtet werden.

Die QRS-Zunahme unter Belastung sollte nicht mehr als 25 % betragen. Bei Überschreiten dieses Wertes oder bei Auftreten von Blockierungen sollte die Dosis reduziert werden.


Langzeit-EKG

Bei einer Langzeit-EKG-Registrierung wird ein EKG mit Hilfe von auf die Brust geklebten Elektroden kontinuierlich registriert (meistens drei Kanäle, 12-Kanal-Systeme stehen zur Verfügung) und auf einen Speicherrekorder übertragen, der am Gürtel oder um den Hals getragen wird. Moderne Geräte speichern digital auf Festplatten, Speicherkarten oder vergleichbaren Speichermedien. Zum Teil überschreitet die mögliche Aufzeichnungs­dauer eine Woche. Nach Ende der Aufzeichnung werden die Daten computergestützt ausgewertet. Spezielle Module zur Vorhof­flimmeranalyse, Analyse der Herzfrequenz­variabilität und Herzfrequenzturbulenz usw. sind verfügbar.

Das Langzeit-EKG dient der Diagnosestellung, wenn sich die Rhythmusstörung im Ruhe-EKG nicht zeigt. Bei häufigem paroxysmalem VHF können die Häufigkeit und die Dauer von symptomatischen und asymptomatischen Episoden erfasst und die Arrhythmielast (begrenzt) kann damit abgeschätzt werden.

Bei Patienten mit VHF ist die Registrierung von Langzeit-EKGs routinemäßiger Bestandteil der im Langzeitverlauf notwendigen Kontrolluntersuchungen.

Das Fehlen von Beschwerden bei Patienten mit VHF sollte nicht dazu führen, die routinemäßige Registrierung eines Langzeit-EKG im Langzeitverlauf zu unterlassen. Nahezu alle Patienten mit symptomatischem VHF haben auch asymptomatisch verlaufende Arrhythmieepisoden.

Dies gilt vor allem für Patienten mit frequenzkontrollierender Medikation. Aufgrund der verlangsamten Kammerfrequenz bei VHF wird die Rhythmusstörung vom Patienten nicht (mehr) verspürt. Bei einer rhythmuskontrollierenden Behandlung (Antiarrhythmika, Kathe­terablation) kann hierdurch eine Wirksamkeit der Therapie (im Sinne einer Arrhythmieunterdrückung) vorgetäuscht werden.

Abbildung 4.13 Vorhofflimmern im Langzeit-EKG. Die Rhythmusstörung terminiert spontan. Es resultiert eine Pause, die nicht mit einem einsetzenden Sinusrhythmus, sondern mit dem Wiederauftreten von Vorhofflimmern endet.

Während Langzeit-EKG-Registrierungen sollte vom Patienten immer ein Protokoll geführt werden. Es dient der Beurteilung der Symptom-Arrhythmie-Korrelation. Vom Patienten geschilderte Symptome müssen nicht unbedingt mit tatsächlich vorliegendem VHF korrespondieren. Nach spontaner Terminierung von VHF können verlängerte post­tachykarde Pausenauftreten, die zu Schwindel oder gar Synkopen führen können. Ergibt sich eine solche Pause in Zusammenhang mit dem verzögerten Wiedereinsetzen von Sinusrhythmus nach spontaner Terminierung von VHF, wird auch von einer präautomatischen Pause gesprochen. Eine Synkope in Zusammenhang mit hohen Kammerfrequenzen bei VHF ist eher selten. Abbildung 4.13 zeigt eine Pause, die durch die spontane, nur vorübergehende Terminierung von VHF bedingt ist.


Bei persistierendem VHF ist das Langzeit-EKG das Verfahren der ersten Wahl zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Frequenzkontrolle unter Alltagsbedingungen (minimale, mittlere und maximale Herzfrequenz tagsüber und nachts). Es gilt die Herzfrequenz in Relation zu den Aktivitäten des Patienten zu bewerten.

Die Dauer einer Langzeit-EKG-Registrierung beträgt traditionell 24 – 48 Std. Bei paroxysmalem VHF (bzw. Verdacht auf) oder nach einem ätiologisch unklaren Schlaganfall bzw. einer
TIA (transitorische ischämische Attacke; engl.: Transient Ischaemic Attack) oder unter Therapie mit Antiarrhythmika bzw. nach Interventionen kann sie ausgedehnt werden (z. B. auf 7 Tage). Die Trefferquote (Nachweis von VHF) nimmt hierdurch bedeutsam zu. In einer aktuellen Metaanalyse von Studien zur erweiterten elektrokardiografischen Diagnostik nach kryptogenem Schlaganfall wurde VHF bei einem EKG-Monitoring mit einer Dauer von <72 Std. in 5,1 % der Fälle, bei einer Monitoringdauer von >7 Tagen in 15 % der Fälle nachgewiesen.[144]


Ereignisrekorder

Bei der Diagnostik selten auftretender klinischer Ereignisse (insbesondere bei Synkopen), als deren Ursache Rhythmusstörungen vermutet werden, spielen Ereignisrekorder in den letzten Jahren eine zunehmend wichtige Rolle. Sie erlauben eine intermittierende EKG-Registrierung bzw. Ereigniserfassung über längere Zeiträume (von Wochen bis hin zu mehreren Jahren).

Externe Ereignisrekorder

Der Einsatz eines externen Ereignisrekorders (implantierbarer kardialer Monitor; engl.: Implantable Cardiac Monitor: ICM) ist dann sinnvoll, wenn es gilt, die Dokumentation von Ereignissen anzustreben, die mittels Langzeit-EKG nicht erfasst werden konnten, oder wenn der zeitliche Abstand der Ereignisse so groß ist, dass eine Langzeit-EKG-Diagnostik von vorne­herein wenig sinnvoll erscheint.[145] Mittlerweile stehen zahlreiche Systeme von unterschiedlichen Anbietern zur Verfügung.

Bei Anwendung eines externen Ereignisrekorders müssen die Beschwerden bzw. Episoden einige Zeit dauern (mindestens einige Minuten), damit dem Patienten ausreichend Zeit bleibt, den Rekorder ordnungsgemäß vorzubereiten, auf dem Brustkorb (in Herznähe) zu platzieren und die Registrierung des EKG zu aktivieren.

Abbildung 4.14 Mittels eines externen Ereignisrekorders dokumentierte Episode von tachykard auf die Kammern übergeleitetem Vorhofflimmern. Die Unregelmäßigkeit der RR-Abstände ist deutlich erkennbar. Bei einem solchen Befund erübrigt sich die Suche nach vorhandenen oder fehlenden P-Wellen.

Abbildung 4.14 zeigt VHF, registriert mithilfe eines externen Ereignisrekorders. Anlass zur Ausgabe eines externen Ereignisrekorders an den Patienten waren in etwa zweiwöchigen Abständen auftretende, ca. 15 min anhaltende Pulsunregelmäßigkeiten gewesen.

Die Aufzeichnung erfolgt oft über integrierte Kontaktelektroden. Ein EKG kann auf Knopfdruck über einen Zeitraum von z. B. 30 s (bis hin zu wenigen Minuten) aufgezeichnet werden. Als Alternative zu handgehaltenen Rekordern stehen neuerdings Systeme zur Verfügung, bei denen die Elektroden aufgeklebt werden können, bzw. Systeme, die komplett aufklebbar sind.[146] Die dadurch gewonnenen Daten werden gespeichert und auf Speicherkarten abgelegt. Sie können im Intervall ausgelesen oder mittels UMTS-Verbindung (UMTS: Universal Mobile Telecommunications System) übertragen werden.

Der diagnostische Einsatz von externen und implantierbaren (s. u.) Ereignisrekordern wird derzeit in mehreren Studien untersucht und in der Fachwelt rege diskutiert – insbesondere in Zusammenhang mit kryptogenen Schlaganfällen. In der EMBRACE-Studie (EMBRACE: 30-day cardiac Event Monitor Belt for Recording Atrial fibrillation After a Cerebral ischemic Event) wurden 572 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter mit kryptogenem Schlaganfall in zwei Gruppen randomisiert. In einer Gruppe wurde über 30 Tage ein EKG mittels eines externen Ereignisrekorders registriert; die andere Gruppe erhielt nur ein 24-Stunden-EKG. In der Gruppe mit 30-Tage-EKG-Monitoring betrug die VHF-Detektionsrate nach drei Monaten 16,1 % verglichen mit 3,2 % in der 24-Stunden-EKG-Gruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.[147]

Implantierbare Ereignisrekorder

Implantierbare Ereignisrekorder stehen seit 1998 zur Verfügung und erlauben eine kontinuierliche EKG-Auswertung. Automatische Algo­rithmen detektieren Arrhythmien (z. B. VHF, wie in Abb. 4.15). Zudem kann eine Aktivierung der Speicherung eines EKG durch den Patienten erfolgen. Es handelt sich um Aggregate von USB-Stick-Größe und kleiner, die in Lokal­anästhesie subkutan links parasternal im­plantiert werden.

Abb 04 15abc.jpg


Implantierbare Rekorder sind auch für sehr seltene, ggf. nur kurzzeitig und ohne Beschwerden auftretende Arrhythmie-Ereignisse bzw. für eine fortwährende Überwachung (z. B. nach initial erfolgreicher Katheterablation und Absetzen der Antikoagulation) geeignet.

In der kürzlich publizierten CRYSTAL-AF-Studie (CRYSTAL-AF: CRYptogenic STroke And underLying Atrial Fibrillation) wurde die diagnostische Wertigkeit (im Sinne der Detektion von VHF bei kryptogenem Schlaganfall) eines unter die Haut implantierten Ereignisrekorders mit der von 24-Stunden-Holter-Registrierungen verglichen.[148] Es wurden 441 Patienten im Alter von über 40 Jahren mit einem kryptogenen Schlaganfall eingeschlossen. Nach drei Jahren fand sich ein Unterschied in den Detektionsraten von drei (Holter) zu 30 Prozent (Ereignis­rekorder). Diese Ergebnisse haben dazu geführt, dass implantierbare Rekorder inzwischen vermehrt bei Patienten nach krypto­genem Schlaganfall eingesetzt werden.

Derzeit bieten drei Hersteller implantierbare Ereignisrekorder an. Die Miniaturisierung ist weit vorangeschritten. Alle Systeme erlauben ein Home Monitoring.

LINQ: Der Reveal LINQ (Medtronic) ist der kleinste implantierbare Ereignisrekorder (Größe 44,8 x 7,2 x 4,0 mm; Volumen: 1,2cm3; Gewicht: 2,5 g). Die Implantation erfolgt mithilfe eines speziellen Einführungssystems unter Lokalanästhesie. Die Lebensdauer der Batterie beträgt drei Jahre. Eine telemetrische Fernüberwachung ist verfügbar. MRT-Untersuchungen (MRT: Magnetresonanztomografie) sind möglich (bis 3 Tesla, siehe Herstellerin­formation).

Confirm: Hersteller ist die Firma Abbott. Das Aggregat wird subkutan implantiert. Sein Volumen beträgt 6,3cm3. Eine telemetrische Fernüberwachung ist verfügbar. MRT-Unter­suchungen sind möglich (bis 1,5 Tesla, siehe Herstellerinformation). Die Lebensdauer der Batterie beträgt drei Jahre. Die EKG-Übertragung erfolgt mithilfe eines Smartphones.

Biomonitor 2: Hersteller ist die Firma Biotronik. Der BioMonitor 2 ist wesentlich kleiner als sein Vorgänger. Das Aggregat wird mithilfe eines Einführungssystems (Schnelleinführhilfe) subkutan implantiert. Eine telemetrische Fernüberwachung ist verfügbar. Ganzkörper-MRT-Untersuchungen sind möglich (siehe Herstellerinformation). Die Lebensdauer der Batterie soll bis zu vier Jahre betragen.

Versorgungssituation

Der Einsatz externer und implantierbarer Ereignisrekorder hat in den letzten Jahren stetig zugenommen. Mittlerweile steht eine große Palette verschiedener externer Rekorder, zum Teil mit hoher EKG-Qualität, zur Verfügung.

Tabelle 4.1 führt die Anzahl der 2015 und 2016 in Deutschland implantierten Ereignisrekorder auf. Jüngst dürfte die Implantationsrate wegen unklarer Kostenerstattung in Zusammenhang mit VHF wieder abgenommen haben.

2015

2016

Anzahl der implantierten Ereignisrekorder

16 900

20 000

Anzahl der implantierenden Kliniken

843

900




Tabelle 4.1 Anzahl der 2015 und 2016 in Deutschland implantierten Ereignisrekorder und implantierenden Kliniken (nach einer Erhebung der European Heart Rhythm Association[149]).

Speicher implantierter Rhythmusaggregate

Moderne Herzschrittmacher, implantierbare Kardiovertoren/Defibrillatoren und Aggregate zur Resynchronisationstherapie weisen zahl­reiche Möglichkeiten zur Speicherung von Arrhythmien auf. Auch VHF-Episoden können detektiert und abgespeichert und später hinsichtlich ihrer Charakteristika (Dauer, Frequenz) ausgewertet werden.

Implantierbare Rhythmusaggregate ermöglichen, die VHF-Last (engl.: Atrial Fibrillation Burden), d. h. den Anteil von VHF an der Gesamtzahl der Herzaktionen während eines Registrierzeitraums in Prozent, zu erfassen.

Die Sensitivität solcher Aggregate bei der Detektion von VHF ist höher als die der implantierbaren Ereignisrekorder.

Es wird angenommen, dass auch asymptomatische atriale Hochfrequenzepisoden (engl.: Atrial High Rate Episodes, AHRE), d. h. ohne Symptome einhergehende atriale elektrische Aktivität mit einer Frequenz von über 180/min und einer Dauer von mehr als 5 – 6 min, ein VHF-Äquivalent darstellen.[150] Eine Diskussion der Bedeutung solcher atrialer Episoden für die Stellung der Indikation zur Antikoagulation erfolgt in Kapitel 8.4.1.

Mittlerweile bieten alle Hersteller implantierbarer Rhythmusimplantate Home Monitoring an. Damit wird eine engmaschige Fernnachsorge der Patienten möglich.

Bei neu auftretendem VHF sollte, vorausgesetzt, dass Risikofaktoren für einen Schlaganfall vorliegen, umgehend eine orale Antikoagulation zur Verhinderung von Schlaganfällen eingeleitet werden.

Neben Arrhythmieereignissen werden auch Daten zur Systemfunktion und -integrität übertragen.

Bildgebende Diagnostik

Die bildgebende Diagnostik spielt nicht nur bei der Abklärung von bei VHF vorliegenden kardialen und/oder extrakardialen Erkrankungen eine Rolle, sondern ist in den letzten Jahren auch in Zusammenhang mit dem Management von VHF selbst zunehmend wichtiger geworden. Letzteres gilt insbesondere für die bildgebende Untersuchung des linken Vorhofes.[151] Er ist nicht nur der Entstehungsort von VHF, sondern auch die primäre Quelle für mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfälle oder systemische Embolien einhergehenden Thromben.

Transthorakale Echokardiografie

Bei jedem Patienten mit VHF sollte eine transthorakale Echokardiografie durchgeführt werden. Es geht um eine Erhebung der Standard­parameter (Vorhof- und Ventrikeldimensionen, Wanddicken, links- und rechtsventrikuläre Funktion, Herzlappendiagnostik) und eine gezielte Diagnostik bei Nachweis einer kardialen Pathologie.

Eine Vergrößerung der Vorhöfe (insbesondere eine Vergrößerung des linken Vorhofs) prädisponiert zum Auftreten von VHF. Bei der Abschätzung der Größe des linken Vorhofs sollte eine Planimetrie der Durchmesserbestimmung in einer Achse vorgezogen werden. Normalwerte für die linksatrialen Dimensionen sind in Tabelle 4.2 aufgeführt. Zukünftig dürfte die dreidimensionale Echokardiografie bei der Charakterisierung der linksatrialen Anatomie eine zunehmend größere Rolle spielen.

Nach Interventionen (Katheterablation, Verschluss des linken Vorhoffohrs) wird routinemäßig eine transthorakale Echokardiografie durchgeführt, um Komplikationen (z. B. einen Perikarderguss) auszuschließen.[7]

Linker Vorhof

Normalwerte

Gering vergrößert

Mäßig vergrößert

Deutlich vergrößert

Linksatrialer Durchmesser

Frauen

Durchmesser, endsystolisch (cm)

2,7 – 3,8

3,9 – 4,2

4,3 – 4,6

>4,7

Durchmesser Index (cm/m2)

1,5 – 2,3

2,4 – 2,6

2,7 – 2,9

>3,0

Männer

Durchmesser, endsystolisch (cm)

3,0 – 4,0

4,1 – 4,6

4,7 – 5,2

>5,3

Durchmesserindex (cm/m2)

1,5 – 2,3

2,4 – 2,6

2,7 – 2,9

>3,0

Linksatriale Fläche

Fläche (cm2)

<20

20 – 30

30 – 40

>40

Linksatriales Volumen

Frauen

Volumen (ml)

22 – 52

53 – 62

63 – 72

>73

Volumenindex (ml/m2)

22+/− 6

29 – 33

34 – 39

>40

Männer

Volumen (ml)

18 – 58

59 – 68

68 – 78

>79

Volumenindex (ml/m2)

22+/− 6

29 – 33

34 – 39

>40

Tabelle 4.2 Referenzwerte für die linksatriale Größe, Fläche und das linksatriale Volumen[152]

Transösophageale Echokardiografie

Die transösophageale Echokardiografie dient in erster Linie dem Nachweis bzw. Ausschluss von intrakardialen Thromben[153], z. B. vor Kardioversion oder auch vor Katheterablation von VHF.

Sehr große Thromben im linken Vorhofohr, die in den Vorhof hineinragen, lassen sich manchmal auch mittels transthorakaler Echokardiografie nachweisen (dies erspart aber nicht die Durchführung einer transösophagealen Untersuchung). Verminderte Flussgeschwindigkeiten im linken und rechten Vorhofohr (Werte <20 cm/s) prädisponieren zu Thromben und deren Vorstadien (Sludge). Die Wahrscheinlichkeit für eine verminderte Flussgeschwindigkeit ist erhöht, wenn sich spontane Echokontraste im linken Vorhof nachweisen lassen.

Wenn sich ein Thrombus nachweisen lässt, ist eine elektrische Kardioversion zunächst kontraindiziert. Dies gilt auch für die Durchführung einer Katheterablation und die Implantation eines Vorhofohr-Okkluders.

Bei Kontraindikationen für eine transösophageale Untersuchung kann im Rahmen der Thrombusdiagnostik auch eine Computertomografie (CT) oder eine Magnetresonztomografie (MRT) eingesetzt werden.[154] Die Sensitivität dieser beiden Verfahren bzgl. des Nachweises eines Thrombus ist geringer als die der transösophagealen Echokardiografie.

Bei einer technisch schwierigen transseptalen Punktion kann die transösophageale Echokardiografie helfen, die optimale Punktionsstelle zu finden. Bei einem interventionellen Verschluss des linken Vorhofohrs wird die transösophageale Echokardiografie bei der Katheterplatzierung und bei der Steuerung des Vorgehens eingesetzt.

Computertomografie

Die kardiale CT ist in den letzten Jahren eine wertvolle kardiologische Untersuchungsmethode geworden. Hierzu beigetragen haben moderne Technologien und Untersuchungsprotokolle, die zu einer erheblichen Reduktion der Strahlenexposition geführt haben, ohne die Bildqualität zu beeinträchtigen. Häufigste Einsatzbereiche der kardialen CT sind die nicht invasive Koronarangiografie, die Koronarkalkbestimmung zur Abschätzung des Ausmaßes der koronaren Atherosklerose und die präinterventionelle Bildgebung vor kathetergestützter perkutaner Aortenklappenimplantation (TAVI: Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (engl.: Transcatheter Aortic Valve Implantation).[155]

Abbildung 4.16 Computertomografie des Herzens (Sicht von hinten). Der linke Vorhof (LA) und die abgehenden Pulmonalvenen lassen sich gut charakterisieren. RSPV = rechte superiore Pulmonalvene, RIVP = rechte inferiore Pulmonalvene, LSPV = linke superiore Pulmonalvenen, LIPV = linke inferiore Pulmonalvene.

Die CT hat auch im Bereich der Rhythmo­logie zunehmend an praktischer Bedeutung gewonnen. Der linke Vorhof kann mit hoher Auflösung mittels CT erfasst und dreidimen­sional rekonstruiert werden (Abb. 4.16). Die gewonnenen Bilddaten können von Mapping-Systemen übernommen werden und durch eine sogenannte Bildintegration (engl.: Image Integration) bei der anatomischen Orientierung in Zusammenhang mit einer Katheterablation von VHF helfen.[156]

Die Verwendung der Bildintegration erfolgt allerdings in den meisten abladierenden Kliniken nicht routinemäßig, sondern nur bei speziellen Fragestellungen (bei Vorliegen anatomischer Varianten, Wiederholungs­prozeduren etc.).

Wie bereits erwähnt, kann die CT auch zum Thrombenausschluss eingesetzt werden (Romero 2013). Bei einem akuten Schlaganfall, der auch als Komplikation einer Katheter­ablation von VHF auftreten kann, ist eine sofortige zerebrale CT aus diagnostischen Gründen notwendig.

Diagnostisches Verfahren der ersten Wahl ist die CT, wenn sich der Verdacht auf eine Pulmonal­venenstenose oder eine atrioösophageale Fistel nach Katheterablation von VHF ergibt (Kap. 6.6.1).

Magnetresonanztomografie

Wie für die CT gilt auch für die MRT, dass sich diese in den letzten Jahren zu einem zunehmend wichtigeren bildgebenden Verfahren in der Kardiologie und Rhythmologie entwickelt hat.[157][158] Sie bietet nicht nur die Möglichkeit der Darstellung von anatomischen Strukturen, sondern parallel können auch die kardiale Struktur und Funktion ohne den Einsatz von ionisierenden Strahlen dargestellt werden.

Viel Aufmerksamkeit wird den kontrastmittelverstärkten Spätaufnahmen (engl.: Late Gadolinium Enhancement: LGE) des linken Vorhofes gewidmet, die es erlauben, das Ausmaß der atrialen Fibrose zu beurteilen. Ein Score, der eine Quantifizierung des Fibrose­ausmaßes erlaubt, wurde entwickelt.[159] Bestimmt wird das Ausmaß an Fibrose in Relation zum linksatrialen Wandvolumen. Es wird in vier Fibrosestadien eingeteilt: von minimal (Stadium 1) bis ausgedehnt (Stadium 4). Weit verbreitet ist dieses Vorgehen aufgrund technischer Probleme bei der Fibrosedarstellung und -quantifizierung bislang nicht.

Wie die CT kann auch die kardiale MRT zum Nachweis bzw. Ausschluss eines Thrombus im linken Vorhof bzw. Vorhofohr eingesetzt werden.

Viel Aufmerksamkeit erregen seit einigen Jahren Bestrebungen, elektrophysiologische Untersuchungen und Interventionen zukünftig ganz allein unter Anwendung der MRT durch­zuführen (ohne den Einsatz von Röntgendurchleuchtung). Erste Erfahrungen mit diesem derzeit experimentellen Vorgehen liegen vor[160] – die Zukunft des Verfahrens ist noch unklar.

Invasive Diagnostik

Abbildung 4.17 Intrakardiale Elektrogramme bei Vorhofflimmern. Das Oberflächen-EKG (Ableitung I, II, III und V1) zeigt Vorhofflimmern. Der untere Kanal stellt eine intrakardiale Registrierung über einen im Koronarsinus platzierten mehrpoligen Elektrodenkatheter (CS 3 – 4) dar. Das intrakardiale Elektrogramm zeigt eine unregelmäßige elektrische Aktivität – einzelne Aktionen sind nur noch begrenzt nachweisbar und auch die Diastole ist nicht potenzialfrei. Dies entspricht dem typischen Bild bei intrakardialer Ableitung von Vorhofflimmern.
Abbildung 4.18 Pulmonalvenenangiografie mit Nachweis von zwei linksseitigen Pulmonalvenen und einem gemeinsamen Ostium der rechtseitigen Venen. RSPV = rechte superiore Pulmonalvene, RIVP = rechte inferiore Pulmonalvene, LSPV = linke superiore Pulmonalvene, LIPV = linke inferiore Pulmonalvene.


Zu den bei Patienten mit VHF eingesetzten invasiven diagnostischen Verfahren gehören die elektrophysiologische Untersuchung, die in der Regel heute aber nur noch in Zusammenhang mit einer Katheterablation durchgeführt wird, die Koronarangiografie und die Pulmonalvenenangiografie.


Invasive elektrophysiologische Untersuchung


Im intrakardialen EKG, d. h. bei intrakardialer Ableitung (z. B. über den Koronarsinus oder direkt im linken Vorhof), stellt sich VHF als eine hochfrequente atriale Aktivität dar (300 – 450/min) (Abb. 4.17). Die Morphologie der Aktionen wechselt von Schlag zu Schlag – charakteristisch ist eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Fraktionierung. Im Vergleich zum Sinusrhythmus ist die Amplitude der Potenziale niedriger. Vielfach lässt sich auch während der Diastole elektrische Aktivität mit niedriger Amplitude nachweisen.

Der Verdacht auf das Vorliegen von VHF stellt keine Indikation zur Durchführung einer invasiven elektrophysiologischen Untersuchung dar. Die Induktion von VHF mittels programmierter atrialer Stimulation erlaubt keine oder nur eine beschränkte Aussage über das spontane Auftreten von VHF.

Die Anwendung elektrophysiologischer Untersuchungstechniken ist allerdings integraler Bestandteil der Durchführung einer Katheterablation von VHF, die in Kapitel 5.6.1 ausführlich besprochen wird. In diesem Zusammenhang erfolgt auch eine Besprechung von sogenannten elektroanatomischen Mapping-Verfahren, die ein wichtiges Hilfsmittel bei der praktischen Durchführung einer Katheter­ablation mittels Hochfrequenzstrom als Energiequelle sind.


Koronarangiografie


Obwohl es hierzulande oft anders gehandhabt wird, stellt der Nachweis von VHF allein keine Indikation zur Durchführung einer invasiven Koronardiagnostik dar.

Die Indikation hierzu ergibt sich anhand der Klinik (Angina pectoris, Belastungsdyspnoe, beides besonders intensiv oder auch unabhängig vom Auftreten von VHF) und/oder basierend auf objektiven Parametern (ein patho­logisches Belastung-EKG, anderweitiger Ischämienachweis, echokardiografisch nachgewiesene Kontraktionsstörungen etc.).

Invasive Koronardiagnostik vor medikamentöser antiarrhythmischer Therapie


Die routinemäßige Durchführung einer invasiven Koronardiagnostik vor Gabe von Klasse-I-Antiarrhythmika (Flecainid, Propa­fenon) oder vor Katheterablation, ohne dass klinisch oder anderweitig Hinweise auf eine Koronarerkrankung vorliegen, ist in der Regel nicht indiziert.

Nicht invasive Verfahren der Ischämie­diagnostik (Belastungs-EKG, Stress-Echokardiografie oder -MRT) sind in dieser Situation vorzuziehen.


Pulmonalvenenangiografie

Die angiografische Darstellung der in den linken Vorhof einmündenden Pulmonalvenen (Abb. 4.18) ist Bestandteil der Durchführung einer Katheterablation von VHF. Die Anatomie der Pulmonalvenen ist sehr variabel. In 60 % der Fälle finden sich vier klar abgrenz­bare Ostias, in 40 % Varianten. Häufigste Variante ist ein gemeinsames Ostium der linksseitig einmündenden Venen. Die zweithäufigste Variante ist eine rechtsseitig einmündende zusätzliche mittlere Pulmonalvene. Das Kontrastmittels wird über eine Injektionspumpe appliziert.

Therapieverfahren

Zu den grundlegenden Aspekten bei der Behandlung von Vorhofflimmern (VHF) und den verfügbaren Therapieverfahren gehören:

➜ die intensive Involvierung des Patienten und ggf. ein multidisziplinäres Vorgehen,

➜ eine Optimierung des Lebensstils,

➜ eine sorgfältige Behandlung von Grund- und Begleiterkrankungen,

➜ eine adäquate Kontrolle der Kammerfrequenz,

antiarrhythmische Maßnahmen: elektrische Kardioversion, Antiarrhythmika-Therapie, Katheterablation (transvenös oder chirurgisch),

➜ eine Schrittmachertherapie bei intermittierenden oder gar persistierenden Bradykardien,

➜ in den meisten Fällen eine antithrombotische Therapie (medikamentös oder ­interventionell) sowie

➜ die Ausschöpfung der Möglichkeiten der Upstream-Therapie.

Das Vorgehen erfolgt ganzheitlich, abgestimmt auf den individuellen Patienten. Die nachfolgende Darstellung fasst grundlegende Aspekte der verfügbaren Therapie­modalitäten zusammen. Weitere Details der Anwendung im Einzelfall finden sich in den entsprechenden Therapiekapiteln.


===Grundlegende Aspekte der Therapie==='

Für viele Jahrzehnte galt für die Behandlung von VHF, dass die Rhythmusstörung allein im Vordergrund stand. Das hat sich in den letzten Jahren geändert.

Ein maßgeblicher Aspekt des heutigen ­Managements von Patienten mit VHF ist, dass die Rhythmusstörung nicht isoliert, sondern im Kontext ihrer potenziellen Komplikationen und von zusätzlich vorhandenen Grund- und Begleiterkrankungen und anderer gesundheit­licher Aspekte gesehen werden muss. Ein ganzheitliches Vorgehen mit maximaler Involvierung des Patienten ist erforderlich.

Involvierung des Patienten und multidisziplinäres Vorgehen

In den aktuellen Leitlinien zur ESC (European Society of Cardiology[1]) wird die Rolle des Patienten bei der Entscheidungsfindung in Zusammenhang mit therapeutischen Entscheidungen explizit gestärkt. Er soll durch den Arzt und ggf. zusätzlich durch ein multi­disziplinäres VHF-Team in seiner Entscheidungsfindung unterstützt werden.

Die Einbeziehung des Patienten in ihn betreffende Therapieentscheidungen sollte selbstverständlich sein. Nicht ganz unproblematisch ist die explizite Einbeziehung des Patientenwunsches (engl.: Patient Choice) in die Behandlungsalgorithmen, wie es in der aktuellen Europäischen Leitlinie zum Management von VHF vielfach erfolgt.[1]

Eine solche zentrale Stellung des Patientenwillens als Entscheidungsgremium setzt eine ausreichende Kompetenz des Patienten voraus. Ob diese in allen Fällen gegeben bzw. durch Aufklärung zu erreichen ist, bleibt allerdings zu bezweifeln. Darüber hinaus fehlen kontrollierte Studien, die belegen, dass eine solche explizite Einbeziehung tatsächlich Vorteile für den Patienten hat. Es ist ein wichtiger und grundlegender Aspekt der evidenzbasierten Medizin, dass die Präferenzen des Patienten bei Therapieentscheidungen berücksichtigt werden müssen.

Multidisziplinäres Vorhofflimmern-Team'

Gemäß einem Vorschlag der aktuellen Europäischen Leitlinie zum Management von Patienten mit VHF sollten Entscheidungen zu komplexen Maßnahmen wie etwa zu einer chirurgischen Ablation, zu ausgedehnten VHF-Ablationen, aber auch einer Rückkehr zu einer frequenzregulierenden Strategie bei stark symptomatischen Patienten auf der Empfehlung eines VHF-Teams (engl.: Atrial Fibrillation Heart Team) fußen.[1] Zu einem solchen VHF-Team sollten u. a. ein Kardiologe, ein invasiv tätiger Elektrophysiologe, ein Chirurg und ein Schlaganfallspezialist gehören. Durch ein solches Team soll eine optimale Beratung des Patienten und die Entscheidungsfindung bei komplexen Therapieentscheidungen gewährleistet werden. Im Einzelfall dürfte ein solches multidisziplinäres Vorgehen sinnvoll und auch in manchen Zentren umgesetzt sein. Ob ein VHF-Team allerdings in der Breite einsetzbar bzw. jemals flächendeckend verfügbar sein wird, ist mehr als fraglich. Für Deutschland erscheint das vorhandene System und Vorgehen sinnvoll, das in dem niedergelassenen Arzt und/oder Kardiologen die hauptsächlichen Betreuer des Patienten mit VHF sieht. Ein ­interventioneller Elektrophysiologe sollte in die Therapieplanung einbezogen werden, wenn sich eine potenzielle Indikation zur Durchführung einer Katheterablation von VHF abzeichnet. Besonders wichtig dürften eine Optimierung des ärztlichen Wissens über VHF und die verfügbaren Therapieoptionen sein, um ein individuell optimiertes Vorgehen in der Breite zu gewährleisten.

Lebensstil

In Zusammenhang mit der Behandlung von VHF über Allgemeinmaßnahmen und Änderungen des Lebensstils als Therapiemodalitäten zu sprechen, ist relativ neu. Bei anderen kardiovaskulären Krankheitsbildern sind Allgemeinmaßnahmen seit Langem ein etablierter Grundbaustein der Behandlung (z. B. bei Herzinsuffizienz oder bei arterieller Hypertonie).

Zu den Allgemeinmaßnahmen und Lebensstiländerungen, die in der Lage sind, die Neigung zu VHF nachweislich günstig zu beeinflussen, gehören u. a.:

  • eine Optimierung des Körpergewichts (KG) bei Adipositas,
  • Vermeidung übermäßigen Alkoholkonsums,
  • regelmäßige körperliche Aktivität.

Dies ist nicht nur im Sinne einer Prävention von VHF, sondern auch in Zusammenhang mit der Wirksamkeit antiarrhythmischer Maßnahmen wichtig.

Insbesondere Übergewicht und erhöhte Blutdruckwerte sind Faktoren, die, wenn sie nicht ­optimiert werden, dem Erfolg antiarrhythmischer Maßnahmen (Antiarrhythmika, Katheterablation) nachgewiesenermaßen entgegenwirken.

Körpergewicht

Adipositas ist ein starker Risikofaktor für VHF. Durch eine Gewichtsnormalisierung lässt sich die Neigung zu VHF positiv beeinflussen. Bezüglich des Vorgehens bei Adipositas und VHF sei auf Kapitel 8.19 verwiesen.

Körperliche Aktivität

Die Bedeutung von exzessivem Ausdauersport für das Auftreten von VHF wurde in Kapitel 2.4.6 besprochen. Da moderate sportliche Tätigkeit mit einem verringernden Risiko für VHF einhergeht, ist diese unbedingt zu empfehlen.

Alkoholkonsum

Die Bedeutung von Alkohol als Risikofaktor für VHF wurde in Kapitel 2.14.15 besprochen. Die Dosis-Wirkung-Beziehung scheint aber individuell sehr variabel zu sein. Nicht selten berichten Patienten mit paroxysmalem VHF, schon nach sehr geringen Mengen Alkohol (z. B. ein Glas Weiß- oder Rotwein) VHF zu entwickeln. Empfiehlt man dem Patienten, den Alkoholkonsum zu unterlassen, lässt sich leider nicht selten feststellen, dass es durch diese Maßnahme nur vorübergehend gelingt, die Zahl der Arrhythmieparoxysmen zu verringern. Übermäßigen Alkoholkonsum gilt es auf jeden Fall zu vermeiden.

Therapie von Grund- und Begleiterkrankungen

Im Sinne eines umfassenden Therapiekonzeptes bei VHF, das alle Aspekte der Entstehung und Progression der Rhythmus­störung umfasst, kommt der adäquaten und konsequenten Behandlung begleitender kardialer und extrakardialer Erkrankungen eine maßgebliche Bedeutung zu. Hierzu gehören unter anderem eine gewissenhafte Blutdruckeinstellung bei arterieller Hypertonie, eine optimale Herzinsuffizienztherapie, eine Optimierung des Glukosestoffwechsels und die Behandlung eines Schlaf-Apnoe-Syndroms.

Die unzureichende Behandlung von VHF-begleitenden und -fördernden Erkrankungen ist mit einer signifikant erhöhten Rezidivrate unter/nach anti­arrhythmischen Maßnahmen (z. B. bei Therapie mit Antiarrhythmika nach einer Katheterablation von VHF) assoziiert.


Medikamentöse Behandlung von Vorhofflimmern

Bei VHF ist nahezu immer eine medikamentöse Behandlung notwendig. Dabei lassen sich zwei grundsätzliche Strategien unterscheiden. Zum einen die Rhythmuskontrolle, die den langfristigen Erhalt des Sinusrhythmus anstrebt, und die Frequenzkontrolle, bei der eine Optimierung („Normalisierung“) der Kammerfrequenz bei VHF im Vordergrund steht. Tabelle 5.1 führt die bei der Behandlung von VHF eingesetzte Pharmaka auf. Das dort auch aufgeführte Adenosin dient als Diagnostikum.

Substanzklasse

Vertreter

Indikationsgebiet bei VHF

Klasse I: Natriumantagonisten

Flecainid, Propafenon, Ajmalin, Cordichin (Chinidin + Verapamil)

Erhalt des Sinusrhythmus

Klasse II: Beta-Rezeptorenblocker

Metoprolol, Bisoprolol, Nebivolol, Carvedilol, Propranolol

Frequenzkontrolle

Klasse III: Kaliumantagonisten

Amiodaron, Dronedaron, ­Sotalol, Ibutilid, Vernakalant

Erhalt des Sinusrhythmus

Klasse IV: Kalziumantagonisten

Verapamil, Diltiazem

Frequenzkontrolle

Digitalispräparate

Digoxin, Digitoxin

Frequenzkontrolle

Elektrolytlösungen

Magnesium

Akuttherapie von Torsade de Pointes in Zusammenhang mit der Gabe von QT/QTc-verlangenden Medikamenten; akute Frequenzkontrolle bei VHF

Kalium

Substitution, wenn VHF in Zusammenhang mit einer Serum-Hypokaliämie auftritt

Adenosin-Analoga

Adenosin

nur diagnostischer Einsatz

Vagolytika

Atropin

Frequenznormalisierung bei bradykardem VHF

Katecholamine

Orciprenalin, Isoprenalin, ggf. Dobutamin

Frequenznormalisierung bei bradykardem VHF

andere

Ranolazin

wohl nur geringe antiarrhythmische Wirkung; zur Therapie von VHF nicht zugelassen

Tabelle 5.1 Zur Behandlung von Vorhofflimmern eingesetzte Pharmaka. Die Klassenangabe bezieht sich auf die Klassifizierung von Antiarrhythmika nach Vaughan Williams.[161]

Zum Begriff Antiarrhythmikum

Unter dem Begriff Antiarrhythmikum werden alle Medikamente zusammengefasst, die zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen (wie z. B. VHF) genutzt werden. Antiarrhythmika im engeren Sinne dienen der Terminierung und/oder Prophylaxe von Arrhythmien und damit der rhythmuserhaltenden Therapie. Dass auch Beta-Rezeptorenblocker und Kalziumantagonisten vom Typ Verapamil zu den „Antiarrhythmika“ gezählt werden, ist historisch bedingt. Die den Sinusrhythmus erhaltende Wirkung ist gering (Beta-Rezeptorenblocker) bzw. fehlt ganz (Kalziumantagonisten). Sie sind Bestandteil der Klassifikation der Antiarrhythmika nach Vaughan Williams, deren Etablierung in den 1970er-Jahren erfolgte. Sie basiert auf den in vitro nachweisbaren elektrophysiologischen Eigenschaften der einzelnen Substanzen bzw. der Substanzklassen. Heute wird die Einteilung der Antiarrhythmika nach Vaughan Williams nur noch selten genutzt, da sie nicht alle zur Behandlung von Rhythmusstörungen verwendeten Substanzen einschließt und der Komplexität der Wirkungen der einzelnen Substanzen nicht gerecht wird. Geblieben ist aber eine im klinischen Alltag noch häufige Nutzung der Begriffe Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika. Hierunter verbergen sich Substanzen, die in erster Linie natriumantagonistische (Klasse I) bzw. QT/QTc-verlängernde (Klasse III) Effekte entfalten. Die Rangfolge in der Einteilung ergab sich historisch. Klasse-I-Antiarrhythmika wurden bereits vor mehr als 100 Jahren zur Behandlung von VHF eingesetzt. In den 1960er-Jahren wurde erstmals beobachtet, dass Beta-Rezeptorenblocker (Klasse II) elektrophysiologische Effekte entfalten. Wenig später wurden die elektrophysiologischen Effekte von Amiodaron (Klasse III) beschrieben. Der Begriff Kalziumantagonist (Klasse IV) stammt aus dem Jahr 1969.


Klasse-I-Antiarrhythmika: Natriumantagonisten­

Dies ist ein Anzeigetest.
Abbildung 5.1 Klasse-I-Antiarrhythmika können in Abhängigkeit von ihrem Einfluss auf die Aufstrichphase des Aktionspotenzials und die Aktionspotenzialdauer unterschieden werden (siehe Text).

Natriumantagonisten (Klasse-I-Antiarrhythmika nach Vaughan Williams) hemmen den schnellen Natrium-Einwärtsstrom, der für die Aufstrichphase des Aktionspotenzials verantwortlich ist. Folgen sind eine Abnahme der myokardialen Erregbarkeit und die Verlangsamung der Erregungsleitung. Besonders stark leitungsverzögernd wirkende Substanzen (Flecainid, Propafenon und Ajmalin) werden als Klasse-IC-Antiarrhythmika zusammengefasst (Abb. 5.1). Lidocain weist unter physiologischen Verhältnissen nur eine geringe Leitungsverzögerung auf (Klasse-Ib-Antiarrhythmikum). Die Substanz steht nur zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung und wird nur noch selten als Antiarrhythmikum eingesetzt. Ein dem Lidocain ähnliches Antiarrhythmikum ist Mexiletin, das nicht mehr im Handel ist. Eine moderate ­leitungsverzögernde Wirkung besitzt Chinidin (Klasse-Ia-Antiarrhythmikum). Die Substanz ist in Deutschland nur noch in fixer Kombination mit Verapamil (als Cordichin) erhältlich. Eine Indikation zur Anwendung für Chinidin allein kann sich allerdings bei einem Brugada-Syndrom ergeben. Die Substanz muss dann über die Internationale Apotheke beschafft werden. Natriumantagonisten beeinflussen auch die Aktionspotenzialdauer bzw. die Refraktärzeit. Sie nimmt unter Klasse-Ia-Substanzen zu, bei Klasse-Ib-Antiarrhythmika nimmt sie ab. Bei Klasse-Ic-Substanzen bleibt sie unter physio­logischen Umständen weitgehend unbeeinflusst. Darüber hinaus wird die Automatie gehemmt.

Abbildung 5.2 Verordnungen von Antiarrhythmika in Deutschland in den Jahren 2005 – 2015. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen.[162]

Die Prophylaxe von VHF war jahrzehntelang eine Domäne der Klasse-I-Antiarrhythmika. Proarrhythmische Effekte, die allerdings fast ausschließlich bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung auftreten, und die Entwicklung alternativer Behandlungsverfahren (Katheter­ablation von VHF) haben zu einer Abnahme der Verschreibungen geführt. In den letzten Jahren hat die Verschreibung von Flecainid allerdings wieder zugenommen, während die von Propafenon und Cordichin abgenommen hat (Abb. 5.2).[163]

Flecainid

Flecainid ist ein stark leitungsverzögernd ­wirkender Natriumantagonist (Klasse-IC-Antiarrhythmikum nach Vaughan Williams), der seit 1982 in Deutschland im Handel ist. Die ­Blockade des Natriumkanals ist frequenzabhängig (­Zunahme bei hohen Frequenzen). In höheren Konzentrationen werden auch ­Kaliumkanäle und der späte Natriumeinwärtsstrom gehemmt.

Pharmakokinetik

Flecainid wird enteral gut resorbiert (Bioverfügbarkeit >90 %). Die Halbwertszeit beträgt ca. 12 – 20 Std., maximale Konzentrationen werden nach ca. 3 Std. (1 – 6 Std.) gemessen. Steady-state-Plasmakonzentrationen werden 3 – 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht (therapeutischer Bereich: 0,2 – 1,0 µg/ml). Die Verstoffwechslung erfolgt in der Leber; in erster Linie durch CYP2D6 (CYP: Cytochrom-P450-Enzym), in geringerem Ausmaß auch durch CYP1A2. Bei Patienten mit herabgesetzter CYP2D6-Aktivität (Langsam-Metabolisierer) wird die Flecainid-Verstoffwechselung von CYP1A2 übernommen. Die Ausscheidung der Metabolite erfolgt überwiegend renal. Etwa 30 % werden unverändert renal ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz kann die Halbwertszeit zunehmen, dies gilt insbe­sondere für Menschen, deren CYP2D6-Aktivität herabgesetzt ist.

Interaktionen'

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Beta­blockern, Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ, Amiodaron, Dronedaron und Digitalglykosiden können additive depressive Effekte auf die Herzfrequenz und auf die myokardiale Er­regungsleitung resultieren.

Bei Kombination mit Pharmaka, die ebenfalls durch CYP2D6 verstoffwechselt werden, kann es durch eine Hemmung oder Induktion des Enzyms zu einem Anstieg bzw. einem Abfall der Flecainid-Plasmakonzentration kommen.

Amiodaron: Bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron verdoppelt sich die Flecainid-­Konzentration – eine Halbierung der Flecainid-Dosis ist notwendig.

Propranolol: Bei zeitgleicher Therapie mit Propranolol nehmen die Plasmakonzentrationen beider Substanzen leicht zu.

Digoxin: Die Digoxin-Konzentration kann unter Flecainid zunehmen, eine Reduktion der Digoxin-Dosis kann sinnvoll werden.

Mit Konzentrationsanstiegen ist zudem zu rechnen unter Antihistaminika (Mizolastin), Virostatika (Ritonavir, Lopinavir, Indinavir), Antidepressiva (Paroxetin, Fluoxetin), Antipsychotika (Clozapin) und Malariamitteln (Chinin, Halo­fantrin). Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und CYP2D6-Induktoren (Phenytoin, Pheno­barbital, Carbamazepin) kann die Elimination von Flecainid um bis zu 30 % ansteigen – eine Wirkungsabschwächung kann die Folge sein.

Bezüglich weiterer Interaktionen zwischen Flecainid und anderen Pharmaka sei auf die Fachinformation verwiesen.[164]

Dosierung und Besonderheiten der Anwendung


Bei oraler Behandlung empfiehlt die Fachinformation, mit einer Dosis von 2-mal 50 mg/d zu beginnen. Normgewichtigen Patienten können aber auch bereits initial 200 mg (2-mal 100 mg), d. h. die übliche Tagesdosis, verabreicht werden. Bei Bedarf (z. B. auch bei Übergewicht) kann auf 300 mg/d gesteigert werden. In diesen Fällen sind Plasmaspiegelkontrollen sinnvoll (mit einer Blutabnahme am Ende des Dosierungs­intervalls). Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Reduktion der Kreatinin-Clearance (CrCl: engl.: Creatinine Clearance) auf unter 50 ml/min muss die Therapie besonders sorgfältig kontrolliert werden, Plasmaspiegelmessungen sind zu empfehlen. Die Halbwertszeit (HWZ) kann bei schwerer Niereninsuffizienz auf bis zu 70 Std. zunehmen.[165] Im Rahmen des Pill-in-the-Pocket-Ansatzes werden 200 – 300 mg einmalig eingenommen (Tab. 5.2).

CrCl = Kreatinin-Clearance; KG = Körpergewicht, p. o. = per os.

Flecainidacetat

  • Tabletten zu 50 und 100 mg
  • Ampullen mit 15 ml (10 mg/ml) Injektionslösung­

Standarddosis

  • 2-mal/d 100 mg p. o. (max. 3-mal/d 100 mg p. o.)
  • 1(– 2)mg/kg KG langsam i. v.

Pill-in-the-Pocket

  • 200 mg einmalig p. o. bei <70 kg KG
  • 300 mg einmalig p. o. bei >70 kg KG

Besonderheiten

  • Spiegelkontrollen bei oralen Tagesdosen >200 mg/d
  • Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min): Therapiebeginn mit 50 mg p. o. 2-mal/d mit häufigen EKG- und Spiegelkontrollen, Dosissteigerung frühestens nach 6 – 8 Tagen
  • Leberinsuffizienz: vorsichtige Gabe, ggf. Dosisanpassung (z. B. bei übermäßiger QRS-Verbreiterung)
  • Cave: proarrhythmische Effekte möglich, insbesondere bei struktureller Herzerkrankung, in ca. 5 – 10 % Übergang von VHF in Vorhofflattern

Tabelle 5.2 Anwendung von Flecainid.


Resultiert unter Therapie eine QRS-Zunahme um >25 %, oder kommt es gar zum Auftreten einer Faszikel- oder Schenkelblockierung, muss die Dosis reduziert werden. Parallel zur Verbreiterung des QRS-Komplexes zeigt sich in der Regel auch eine Verlängerung des PQ-Intervalls. Auch diese sollte nicht mehr als 25 % des Ausgangswertes betragen.

In erster Linie basierend auf der QRS-Verbreiterung kommt es auch zu einer Zunahme des QT/QTc-Intervalls. Da die elektrophysio­logischen Wirkungen von Flecainid frequenz­abhängig sind, ist das Belastungs-EKG (EKG: Elektrokardiogramm) besonders gut geeignet, die elektrokardiografischen Effekte von Flecainid zu prüfen.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden ventrikulären Leitungsstörungen (insbesondere mit Linksschenkelblock). Die Substanz sollte hier langfristig nur unter Schrittmacherschutz verabreicht werden. Wie alle anderen Lokalanästhetika kann Flecainid zu einer Erhöhung der Pacing- und Sensingschwellen implantierter Schrittmacher führen. Die Zunahme der Reizschwelle verhält sich proportional zur Verbreiterung des QRS-Komplexes. Die Reizschwelle muss ggf. angepasst werden.

Bei paroxysmalem VHF kann die Therapieeinleitung bei Sinusrhythmus unter ambulanten Bedingungen erfolgen. Bei paroxysmalem VHF ist besonders auf die Länge präautoma­tischer Pausen nach spontaner Terminierung von VHF zu achten. Symptome wie z. B. Schwindel sind unter Flecainid nicht selten durch verlängerte präautomatische Pausen bedingt.

Die Dosierung bei der intravenösen Behandlung beträgt 1 – 2 mg/kg KG über 10 min. Die Dosierung 1 mg/kg KG ist vorzuziehen. Mehr als 150 mg Flecainid sollten nicht auf einmal intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Dauer­infusion sollte die 24-Std.-Dosis auf 200 mg begrenzt werden.

Die intravenöse Verabreichung von Flecainid muss nur unter engmaschigem EKG-Monitoring erfolgen. Ideal ist die simultane (langsame) Registrierung eines 12-Kanal-EKGs, wobei die Schreib­geschwindigkeit z. B. minütlich für 5 – 10 s erhöht werden sollte (auf 50 mm/s), um eine etwaige QRS-Verbreiterung (ca. 10 – 20 %) besser erfassen zu können.

Bei einer QRS-Verbreiterung auf über 25 % sollte die Gabe verlangsamt, ggf. auch unterbrochen werden, da proarrhythmische Effekte begünstigt werden.

Abbildung 5.3 Ergebnisse der CAST-Studie: Unter Flecainid und Encainid kam es zu einer im Vergleich zu ¬Placebo erhöhten Sterblichkeit.[166]
Abbildung 5.4 Ergebnisse der CAST-Studie: Bei zusätzlicher Verabreichung eines Beta-Rezeptorenblockers war die Sterblichkeit unter Therapie mit Flecainid oder Encainid im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.[167]

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen sind selten. Im Vordergrund stehen die potenziellen kardialen Nebenwirkungen von Flecainid.

Extrakardiale Nebenwirkungen. Betroffen ist in erster Linie das zentrale Nervensystem. Kopf­schmerzen und zentralnervöse Nebenwirkungen können schon bei niedrigen Dosierungen auftreten (insb. bei Frauen). Eine Dosisreduktion hilft meist wenig, oft muss abgesetzt werden.

Ventrikuläre Proarrhythmie: Die Verwendung von Flecainid hat nach Bekanntwerden der Ergebnisse der CAST-Studie (CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial[168]) deutlich abgenommen. Ziel der CAST-Studie war, zu prüfen, ob sich bei Postinfarktpatienten mit ventrikulären Extrasystolen eine Prognoseverbesserung durch eine Therapie mit Klasse-Ic-Antiarrhythmika erzielen lässt. Die Studie wurde im April 1989 abgebrochen, nachdem eine Zwischenanalyse eine (am ehesten arrhythmiebedingte) Zunahme der Sterblichkeit bei den mit Antiarrhythmika (Flecainid, Encainid) behandelten Patienten ergeben hatte (Abb. 5.3). Eine erhöhte Sterblichkeit war nicht nachweisbar, wenn zusätzlich ein Betablocker verabreicht wurde (Abb. 5.4).

Wegen der Gefahr proarrhythmischer Effekte auf Kammerebene (Kammertachykardien, plötzlicher Tod) ist Flecainid daher bei Patienten mit bedeutsamer struktureller Herzerkrankung (insbesondere nach Herzinfarkt und bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion) kontraindiziert.

Der Ausschluss einer Myokardischämie bzw. koronaren Herzerkrankung vor Therapieein­leitung erfolgt in erster Linie nicht invasiv. Die linksventrikuläre Funktion sollte vor Therapieeinleitung bekannt sein.

Abbildung 5.5a (o.), b: Unter Ausgangsbedingungen liegt Vorhofflimmern vor. Unter Therapie mit Flecainid kommt es zu gewöhnlichem Vorhofflattern. Extremitätenableitungen. Registriergeschwindigkeit: 50 mm/s.
Abbildung 5.5a
Abbildung 5.5a (o.), b: Unter Ausgangsbedingungen liegt Vorhofflimmern vor. Unter Therapie mit Flecainid kommt es zu gewöhnlichem Vorhofflattern. Extremitätenableitungen. Registriergeschwindigkeit: 50 mm/s.

Vorhofflattern:In ca. 5 – 10 % der Fälle kommt es unter Flecainid durch Verlangsamung der Erregungsleitung im Vorhof zu einer Konversion von VHF in Vorhofflattern (Abb. 5.5). Tritt Vorhof­flattern bei der intravenösen Gabe von Flecainid auf, sollte die Gabe unterbrochen werden, da die Gefahr von Vorhofflattern mit schneller atrioventrikulärer Überleitung (2 : 1 oder gar 1 : 1) ­besteht. Hierdurch kann sich die hämodynamische Situation abrupt verschlechtern. In dieser Situation können durch die leitungsverzögernde Wirkung von Flecainid auch Schenkelblockierungen auftreten, die das Vorliegen einer ­Kammertachykardie vortäuschen können.

Bei Vorliegen von Vorhofflattern sollte Flecainid wegen der Gefahr des Auftretens einer 2 : 1 oder gar 1 : 1 atrioventrikulären Überleitung auf die Kammern nicht eingesetzt werden.

Bradykardien: Vorbestehende Bradykardien (z. B. im Rahmen eines Sinusknoten-Syndroms) können verstärkt werden. In Einzelfällen kann Flecainid für die Erstmanifestation solcher Arrhythmien verantwortlich sein. Liegt ein ­Bradykardie-Tachykardie-Syndrom vor, kann u. U. eine Schrittmacherimplantation sinnvoll sein bzw. notwendig werden, wenn vorgesehen ist, Flecainid längerfristig weiter zu geben.

Ventrikuläre Hypertrophie: Laut der aktuellen Leitlinien sollte es bei bedeutsamer ventrikulärer Hypertrophie vermieden werden, weil angeblich vermehrt mit proarrhythmischen Effekten zu rechnen ist. Dieser Aspekt wird in Kap. 7.4.1 ausführlicher diskutiert.

Brugada-Syndrom: Flecainid kann ein Brugada-Syndrom demaskieren und kann hier diagnostisch eingesetzt werden (sog. Flecainid-Test auf Brugada-Syndrom).[169] Wenn VHF in Zusammenhang mit einem Brugada-Syndrom auftritt, ist eine Behandlung mit ­Flecainid kontraindiziert.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen in Zusammenhang mit der Gabe von Flecainid sei auf die Fach­information verwiesen.[164]

Schwangerschaft und Stillzeit

Flecainid passiert die Plazentaschranke und kann daher zur Behandlung fetaler Herzrhythmusstörungen genutzt werden. Die Indikation hierzu ergibt sich aber ausgesprochen selten. Im Tierversuch wurden teratogene Effekte nachgewiesen, deren Konsequenz für den menschlichen Feten ist unklar. Berichte über die Behandlung von Schwangeren mit Flecainid liegen vor. Flecainid tritt in die Muttermilch über, die Konzentrationen entsprechen denen im mütterlichen Blut. Während der Einnahme von Flecainid sollte laut Fachinformation nicht gestillt werden.

Therapiekontrollen'

Die Fachinformation empfiehlt monatliche EKG-Kontrollen (mit Überprüfung der QRS-Dauer und der Länge des PQ-Intervalls) und Langzeit-EKGs alle drei Monate. Auch Kontrollen der Plasmaspiegel werden empfohlen. Ob dieses engmaschige Vorgehen die Therapiesicherheit erhöht, ist nicht belegt. Das Vorgehen sollte individuell festgelegt werden. Sinnvoll bei jungen, herzgesunden Patienten ­dürften EKG-Kontrollen in halbjährlichen Abständen und ein jährlich durchzuführendes Langzeit-EKG sein. Im Langzeitverlauf sollte besonders auf die Entwicklung manifester kardiovaskulärer Erkrankungen geachtet werden.

Studienlage und klinischer Stellenwert'

Abbildung 5.6 Vorhofflimmern-Rezidive nach elektrischer Kardioversion unter Klasse-I-Antiarrhythmika (inklusive Flecainid) im Vergleich zu Sotalol in der AFFIRM-Studie (AFFIRM: Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management[170])

Zur antiarrhythmischen Wirksamkeit und ­Sicherheit von Flecainid bei Patienten mit VHF liegen über 100 Studien vor. Es handelt sich aber von der Patientenzahl her um kleinere Untersuchungen, die nur selten kontrolliert waren und überwiegend in den 1980er- und 1990er-Jahren durchgeführt wurden.

Sofern eine bedeutsame strukturelle Herz­erkrankung (insbesondere eine koronare) ausgeschlossen ist, ist Flecainid (ebenso wie Propafenon) laut der aktuellen ESC-Leitlinien das Antiarrhythmikum der ersten Wahl in der medikamentösen Rezidivprophylaxe von VHF (Klasse-Ia-Indikation).

Abbildung 5.7 Patienten mit Vorhofflimmern wurden nach erfolgreicher elektrischer Kardioversion drei unterschiedlichen Behandlungsmaßnahmen zugeführt. Eine Behandlung mit Flecainid (200 – 300 mg/d) für vier Wochen oder für sechs Monate wurde mit einer Kontrollgruppe verglichen. Die sechsmonatige Therapie war einer kurzzeitigen Behandlung signifikant überlegen.[171]

Die NNT (Number needed to treat) beträgt fünf.[172] Die Gabe kann so lange erfolgen, wie die Prophylaxe wirkt (ggf. auch viele Jahre) (Abb. 5.6). Studienerfahrungen liegen auch für die zeitlich begrenzte Anwendung von Flecainid nach Kardioversion von VHF vor (Abb. 5.7).[171]

Bei der Behandlung von VHF sollte Flecainid, sofern hierfür keine Kontraindikationen bestehen, in Kombination mit einem Beta-Rezeptorenblocker gegeben werden. Bei VHF-Rezidiven resultiert hierdurch eine Verlangsamung der atrioventrikulären Überleitung mit Abnahme der Kammerfrequenz. Zudem scheint die Häufigkeit proarrhythmischer Effekte auf ventrikulärer Ebene abzunehmen (siehe oben).

Abbildung 5.8 Konversionsraten nach oraler (4 mg/kg KG, max. 300 mg) und intravenöser (2 mg/kg KG, max. 150 mg) Verabreichung von Flecainid bei Patienten mit neu aufgetretenem Vorhofflimmern.[173]

Die Konversionsrate bei neu aufgetretenem VHF beträgt innerhalb der ersten 24 Std. etwa 70 – 80 %. Die meisten Konversionen erfolgen innerhalb der ersten 6 – 8 Std. Die Behandlung kann sowohl intravenös als auch oral erfolgen (Abb. 5.8).

Flecainid ist das Medikament der ersten Wahl, wenn ein Pill-in-the-Pocket-Konzept verfolgt wird.[174]

Bei indikationsgerechter Anwendung ist Flecainid nicht nur sehr wirksam, sondern auch sicher.[175][176][177] Hinweise auf eine Mortalitätserhöhung ergeben sich bei sachgerechter Verwendung nicht.

Propafenon Propafenon ist seit 1978 in Deutschland auf dem Markt. Es ist – ebenso wie Flecainid – ein stark leitungsverzögernd wirkender Natriumantagonist (Klasse-Ic-Antiarrhythmikum nach Vaughan Williams). Wie bei Flecainid ist die Blockade des Natriumkanals frequenzabhängig (Zunahme bei hohen Frequenzen). In höheren Konzentrationen werden auch auswärtsgerichtete Kaliumströme gehemmt.

Zusätzlich (im Unterschied zu anderen Klasse-Ic-Antiarrhythmika) besitzt Propafenon dosisab­hängig klinisch relevante Beta-Rezeptoren blockierende Wirkungen.

Pharmakokinetik

Propafenon wird nach oraler Gabe vom Magen-Darm-Trakt gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten und interindividuell variablen First-Pass-Metabolismus (ca. 50 %). Die Verstoffwechselung erfolgt hauptsächlich über CYP2D6, in geringerem Ausmaß sind CYP3A4 und CYP1A2 beteiligt. Wichtigster Metabolit ist 5-Hydroxypropafenon, das ausgeprägt natriumantagonistisch, aber nicht betasympathikolytisch wirkt. Bei einem Mangel an CYP2D6 kommt es zu einer verlangsamten Metabolisierung (engl.: Poor Metabolizer: ca. 5 – 10 % der weißen westlichen Bevölkerung). Bei diesen Patienten (und bei Patienten, die CYP2D6-Hemmer einnehmen, siehe unten) akkumuliert die Muttersubstanz, die die betasympathikolytischen Effekte aufweist. Eine verlangsamte Metabolisierung kann sich durch eine ausgeprägte QRS- und PQ-Zunahme ankündigen. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normal metabolisierenden Menschen ca. 4 Std., bei schnellen Metabolisierern 3 Std. und bei langsamen Metabolisierern bis zu 32 Std. Nach 3 – 4 Tagen werden Steady-State-Konzentrationen erreicht. Nur ca. 10 % der Substanz werden unverändert renal eliminiert. Eine retardierte Zubereitung ermöglicht eine Gabe 2-mal/d. Maximale Plasmakonzentrationen werden hierbei etwa nach 3 – 8 Std. beobachtet, bei unretardierter Zubereitung etwas früher.

Interaktionen

Die möglichen pharmakodynamischen Interaktionen entsprechen denen von Flecainid. CYP2D6 steht im Vordergrund. Zu berücksich­tigen sind die zusätzlichen, klinisch relevanten betasympathikolytischen Wirkungen von Propafenon (s. Kap.: Unerwünschte Wirkungen).

Metoprolol: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Propafenon können die Plasmaspiegel von Metoprolol ansteigen. Ein überschießender bradykardisierender Effekt kann resultieren.

Propranolol: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Propafenon können die Plasmaspiegel von Propranolol ansteigen. Ein überschießender bradykardisierender Effekt kann resultieren.

Digoxin: Die Plasmakonzentration von ­Digoxin nimmt unter Propafenon zu, die ­Digoxin-Plasmaspiegel sollten kontrolliert ­werden.

Aufgrund der Interaktion mit CYP2D6 können auch bei gleichzeitiger Behandlung mit selek­tiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (z. B. Fluoxetin und Paroxetin) erhöhte Propafenon-Plasmaspiegel resultieren. Hier ist ggf. eine Dosisanpassung notwendig. Gleiches gilt für eine gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin.

Bei gleichzeitiger Therapie mit Cumarin­derivaten kann ein erhöhter Plasmaspiegel dieser Substanzen mit entsprechender Zunahme des Blutungsrisikos resultieren (INR-Kontrollen; INR: International Normalized Ratio), darüber hinaus kann der Propafenonspiegel ansteigen. Bezüglich weiterer Interaktionen sei auf die Fachinformation verwiesen.[178]

Dosierung und Anwendung

Die durchschnittliche orale Tagesdosis beträgt bei Gabe der unretardierten Form 450 – 750 mg (max. 900 mg). Oft wird mit 3-mal 150 mg/d begonnen. Bei der retardierten Form wird mit 2 -mal 225 mg begonnen. Eine Steigerung auf 2-mal 325 mg/d sollte laut Fachinformation erst nach minimal 5 Tagen erfolgen. Gleiches gilt für eine weitere Steigerung auf 2-mal 425 mg/d. Die Retardkapsel darf nicht zermörsert oder weiter aufgeteilt werden (Tab. 5.3).

Die intravenöse Dosis beträgt 1 – 2 mg/kg KG; 1 mg/kg KG ist vorzuziehen. Für die dem rhythmologischen Spezialisten vorbehaltene Dauerinfusion von Propafenon stehen spezielle Dosierungsanweisungen zur Verfügung (siehe Herstellerangaben).

KG = Körpergewicht, p. o. = per os.

Propafenonhydrochlorid

  • Filmtabletten zu 150 oder 300 mg
  • Hartkapseln (retardiert) zu 225, 325 oder 425 mg
  • Ampullen zu 20 ml (70 mg/20 ml) Injektionslösung

Standarddosis

  • 3 – 4-mal/d 150 mg p. o. (max. 900 mg/d)
  • bei der retardierten Form initial für mind. 5 Tage 2-mal/d 225 mg, dann ggf. Dosissteigerung (bis max. 2-mal/d 425 mg)
  • 1(– 2) mg/kg KG langsam i. v.

Pill-in-the-Pocket

  • 450 mg p. o. einmalig bei <70 kg
  • 600 mg einmalig p. o. bei >70 kg KG

Besonderheiten

  • Niereninsuffizienz: vorsichtige Gabe, ggf. Dosisanpassung (z. B. bei übermäßiger QRS-Verbreiterung)
  • Leberinsuffizienz: vorsichtige Gabe, ggf. Dosisanpassung (z. B. bei übermäßiger QRS-Verbreiterung)
  • Cave: proarrhythmische Effekte möglich, insbesondere bei struktureller Herz­erkrankung, in ca. 5 – 10 % Übergang von VHF in Vorhofflattern

Tabelle 5.3 Anwendung von Propafenon.


"Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen'

Für Propafenon gelten bezüglich des Auftretens unerwünschter Wirkungen die gleichen Grundsätze wie für Flecainid. Zusätzlich müssen die betasympathikolytischen Effekte von Propa­fenon berücksichtigt werden. Eine besonders hohe Neigung zu unerwünschten Effekten finden sich bei CYP2D6-Langsam-Metabolisierer bzw. Patienten, die gleichzeitig CYP2D6-Hemmer einnehmen.

Betasympathikolytische Effekte: Es sollte auch an die (wenn auch relativ geringe) betablockierende Wirkung von Propafenon gedacht werden, die z. B. Asthmaanfälle auslösen kann. Laut Fachinformation ist auch die schwere obstruktive Atemwegserkrankung eine Kontraindikation.

Ventrikuläre Proarrhythmie: Wie bei Flecainid ist auch unter Propafenon bei signifikanter struktureller Herzerkrankung (insbesondere bei koronarer Herzerkrankung und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion) vermehrt mit proarrhythmischen Effekten zu rechnen.

Wegen der Gefahr proarrhythmischer Effekte auf Kammerebene (Kammertachykardien, plötz­licher Tod) ist Propafenon (ebenso wie Flecainid) bei Patienten mit bedeutsamer struktureller Herzerkrankung (insbesondere nach Herzinfarkt und bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion) kontraindiziert.

Der Ausschluss einer Myokardischämie bzw. koronaren Herzerkrankung vor Therapieein­leitung erfolgt in erster Linie nicht invasiv. Die linksventrikuläre Funktion sollte vor Therapie­einleitung bekannt sein.

Vorhofflattern: In ca. 5 – 10 % der Fälle kommt es unter Propafenon (wie unter Flecainid) durch Verlangsamung der Erregungsleitung im Vorhof zu einer Konversion von VHF in Vorhofflattern. Tritt Vorhofflattern bei der intravenösen Gabe von Propafenon auf, sollte die Gabe ­unterbrochen werden, da die Gefahr von Vorhofflattern mit schneller atrioventrikulärer Überleitung (2 : 1 oder gar 1 : 1) besteht. Hierdurch kann sich die hämodynamische Situation abrupt verschlechtern.

Bradykardie. Wie andere Klasse-I-Antiarrhythmika kann es unter Propafenon zu einer Verstärkung der Bradykardieneigung kommen. Die betasympathikolytischen Effekte leisten hier oft einen zusätzlichen Beitrag.

Ventrikuläre Hypertrophie: Laut der aktuellen Leitlinien sollte das Medikament bei bedeutsamer ventrikulärer Hypertrophie ver­mieden werden.

Abnorme QT-Verlängerung und Torsade de Pointes: Die Dauer des QTc-Intervalls kann unter Propafenon zunehmen. Diesem Effekt liegt in erster Linie die Verlängerung der QRS-Dauer zugrunde.

Da Propafenon auch Kaliumkanäle hemmt, kann bei prädisponierten Patienten allerdings auch eine abnorme (exzessive) QTc-Verlängerung resultieren. In der Literatur wurde über das Auftreten von Torsade de Pointes in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Propafenon berichtet.

Brugada-Syndrom: Propafenon kann ein Brugada-Syndrom demaskieren. Wenn VHF in Zusammenhang mit einem Brugada-Syndrom auftritt, ist eine Behandlung mit Propafenon kontraindiziert.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen in Zusammenhang mit der Gabe von Propafenon sei auf die Fachinformation verwiesen.[178]

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen einzelne Berichte über eine Behandlung von Schwangeren mit Propafenon vor. Die Plazentaschranke wird von Propafenon passiert. Die Propafenon-Konzentrationen im Nabelschnurblut betragen 30 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Propafenon geht in die Muttermilch über. Laut Fachinformation darf Propafenon während der Stillzeit nur sehr zurückhaltend eingesetzt werden.

Therapiekontrollen bei Langzeittherapie

Die Therapiekontrolle erfolgt wie bei Flecainid (siehe oben). Im Vordergrund steht die Verlängerung der PQ-Dauer und der Dauer des QRS-Komplexes. Tabelle 5.4 fasst die bei unterschiedlichen Dosierungen resultierenden EKG-Veränderungen zusammen. Unter Therapie sollte das Ausmaß der Veränderungen 25 % nicht überschreiten. Eine unter Gabe der Substanz resultierende arterielle Hypotonie und eine ausgeprägte Frequenzverlangsamung ­können Hinweis auf einen CYP2D6-Langsam-Metabolisierer-Status sein. In diesem Fall sollte ggf. auf Flecainid gewechselt werden.

Tägliche Dosis
337,5 mg
450 mg
675 mg
900 mg

Intervall

ms
%
ms
%
ms
%
ms
%

RR

− 14,5
− 1,8
30,6
3,8
31,5
3,9
41,7
5,1

PR

3,6
2,1
19,1
11,6
28,9
17,8
35,6
21,9

QRS

5,6
6,4
5,5
6,1
7,7
8,4
15,6
17,3

QTc

2,7
0,7
− 7,5
− 1,8
5,0
1,2
14,7
3,7

Tabelle 5.4 Veränderungen von EKG-Parametern (in ms und in % des Ausgangswertes) unter Therapie mit Propafenon (entnommen aus der US-amerikanischen Fachinformation).


Studienlage und klinischer Stellenwert

Abbildung 5.9 Antiarrhythmische Wirkung (Wiederauftreten von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern nach elek¬trischer Kardioversion) unterschiedlicher Dosierungen von retardiertem Propafenon.[179]
Abbildung 5.10 Antiarrhythmische Wirksamkeit (Patienten ohne Vorhofflimmern-Rezidiv) von Propafenon im Vergleich zu Amiodaron und Sotalol. Ergebnisse einer kanadischen multizentrischen Studie, in die 403 Patienten eingeschlossen wurden.[180]

Wie für Flecainid gilt auch für Propafenon, dass die verfügbaren Studien älter sind und meistens nur wenige Patienten einschließen. Eine Ausnahme bildet die EARF-Studie (Abb. 5.9; EARF: European Rythmol/Rytmonorm Atrial Fibrillation Trial), in die immerhin 554 Patienten mit paroxysmalem VHF eingeschlossen wurden.[179] Untersucht wurde die antiarrhythmische Wirkung von Propafenon (325 mg Propafenon und 425 mg (jeweils 2-mal/d) in einer Zubereitung mit verlangsamter Freisetzung) im Vergleich zu Placebo. Beide Dosierungen waren dem Placebo hinsichtlich der Arrhythmielast und arrhythmieassoziierten Beschwerden signifikant überlegen. In einer kanadischen Studie, in der die antiarrhythmische Wirksamkeit von Propafenon mit der von Amiodaron und Sotalol verglichen wurde, war die Effektivität von Propafenon mit der von Sotalol vergleichbar (Abb. 5.10). Die NNT bei der Prophylaxe von VHF im ersten Jahr nach elektrischer ­Kardioversion beträgt acht.[172]

Sofern eine bedeutsame strukturelle Herz­erkrankung (insbesondere eine koronare) ­aus­geschlossen ist, ist Propafenon (ebenso wie Flecainid) laut der aktuellen ESC-Leitlinien das ­Antiarrhythmikum der ersten Wahl in der medikamentösen Rezidivprophylaxe von VHF (Klasse-Ia-Indikation).

Bei neu aufgetretenem VHF beträgt die ­Konversionsrate innerhalb von 24 Std. etwa 60 – 80 %. Seine Wirksamkeit ist bei dieser ­Indikation vergleichbar mit der von Flecainid (­siehe oben).[181]

Wird Propafenon nach dem Pill-in-the-­Pocket-Konzept eingesetzt, werden in der Praxis oft initial nur 300 mg verabreicht und bei Ineffektivität nach 1 – 2 Std. erneut 150 – 300 mg gegeben.[182]

Fixe Kombination Chinidin + Verapamil (Cordichin)

Eine fixe Kombination, bestehend aus Chinidin, einem Klasse-Ia-Antiarrhythmikum und dem Kalziumantagonisten Verapamil, ist seit den 1980er-Jahren als Cordichin im deutschen Handel verfügbar. Chinidin ist ein mäßig stark leitungsverzögernd wirkendes Antiarrhythmikum (­Klasse-Ia-Antiarrhythmikum nach Vaughan Williams). Verapamil ist ein herzwirksamer ­Kalziumantagonist.

Pharmakokinetik

Chinidin wird zu ca. 90 % enteral resorbiert und hat eine hohe Bioverfügbarkeit (90 %). Die ­Eliminationshalbwertszeit von Chinidin beträgt ca. 6 (5 – 12) Std. Circa 25 % werden unverändert renal ausgeschieden; 75 % werden hepatisch metabolisiert und anschließend durch die ­Fäzes eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4 und CYP2D6. Chinidin ist zudem ein starker Hemmer von CYP2D6. Hierdurch ergibt sich ein bedeutsames Potenzial für pharmakokinetische Interaktionen.

Bezüglich der Pharmakokinetik von Verapamil sei auf Kapitel 5.4.5 verwiesen. Die Bio­verfügbarkeit von Chinidin nimmt bei Kombination mit Verapamil um 40 – 50 % zu. Die ­Bioverfügbarkeit von Verapamil nimmt um 25 – 30 % ab. Die ­Eliminationshalbwertszeit beider Substanzen bleibt unter der kombinierten Anwendung unverändert, folglich liegen ­Steady-State-Bedingungen für beide Sub­stanzen unverändert nach 4 – 5 Tagen vor.

Interaktionen

Pharmakologisch bedeutsame Interaktionen können sich mit Substanzen anderer Stoff­klassen ergeben, die ebenfalls über leitungsverzögernde oder negativ inotrope Wirkeigenschaften verfügen. In diesen Fällen ist bei gleichzeitiger Applikation die Anwendungsbeschränkung für den Einsatz dieser Substanz streng zu beachten.

Chinidin verstärkt die Wirkungen von VKA (Vitamin-K-Antagonisten) und Muskelrelaxanzien. Rifampicin, Barbitursäurederivate und Pheny­toin verkürzen die Dauer der Chinidinwirkung aufgrund einer Enzyminduktion mit gesteigertem First-Pass-Metabolismus, während Reserpin die Chinidinwirkung verlängert. Bei gleichzeitiger Gabe von Digitalispräparaten steigt der Digoxinspiegel signifikant an. In diesen Fällen ist eine Dosisreduktion von Digitalis erforderlich. Auch der Digitoxinspiegel wird, wenn auch weniger ausgeprägt, signifikant erhöht. Bei kombinierter Anwendung von Chinidin und Digitalisglykosiden ist Digitoxin dem Digoxin vorzuziehen. Bezüglich weiterer klinisch bedeutsamer Interaktionen sei auf Fachinforma­tion verwiesen.[183]

Dosierung und Anwendung

Die übliche Dosierung beträgt 3 -mal 1 Tablette/d. Der Versuch der medikamentösen Rhythmisierung von VHF durch Verabreichung von hohen Dosen (bis zu 3 -mal 2 Tabletten/d oder mehr) ist obsolet, da das Risiko für Torsade-de-Pointes-Tachykardien hierbei sehr hoch ist (Tab. 5.5).

Cordichin (Chinidinhydrogen­sulfat, Verapamilhydrochlorid)

  • Filmtabletten zu 160 mg Chinidin (entsprechend 250 mg Chinidin­hydrogensulfat) plus 80 mg Verapamilhydrochlorid

Standarddosis

  • 1 Tablette 2 – 3-mal/d p. o.

Besonderheiten

  • Cave: proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de Pointes, insbesondere bei struktureller Herzerkrankung, Übergang von VHF in Vorhofflattern
  • Niereninsuffizienz: vorsichtige Gabe
  • Leberinsuffizienz: vorsichtige Gabe

p. o. = per os.

Tabelle 5.5 Anwendung von Cordichin.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Zu den nicht kardialen unerwünschten Effekten gehören zentralnervöse und anticholinerge Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Miktionsstörungen, Schwindel, Nystagmus, Seh- und Hörstörungen) sowie gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhöen). Letztere sind auf die Chinidin-­Komponente zurückzuführen. Besonders ­problematisch sind proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de Pointes, ähnlich wie bei Sotalol.

Bradykardie: Es gelten die gleichen Aspekte wie für andere Klasse-I-Antiarrhythmika. Eine besonders ausgeprägte Bradykardieverstärkung durch die Verapamil-Komponente ist denkbar.

Ventrikuläre Hypertrophie: Laut der aktuellen Leitlinien sollten Klasse-I-Antiarrhythmika bei bedeutsamer ventrikulärer Hypertrophie vermieden werden. Sie ist ein Risikofaktor für das Auftreten einer abnormen (exzessiven) QT/QTc-Verlängerung.

Ventrikuläre Proarrhythmie: Das Risiko für proarrhythmische Effekte (monomorphe Kammertachykardien, Torsade de Pointes) ist deutlich erhöht. Es wurde lange postuliert, dass die Verapamil-Komponente der Kombination pro­arrhythmischen Chinidin-Effekten entgegenwirkt, belegt ist dies nicht.

Cordichin ist, wie die anderen Klasse-I-Antiarrhythmika bei bedeutsamer struktureller Herzerkrankung, insbesondere bei koronarer Herzerkrankung und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion <30 % oder pulmonalkapillärer Verschlussdruck > 20 mmHg), und bei vorbestehender QT/QTc-Verlängerung kontraindiziert.

Vorhofflattern: Wie alle anderen Klasse-I-Antiarrhythmika sollte auch Cordichin bei Vorhofflattern nicht eingesetzt werden.

Abnorme QTc-Verlängerung und Torsade de Pointes:' Die Dauer des QTc-Intervalls kann unter Cordichin gering zunehmen. Diesem Effekt liegt meistens eine Verlängerung der QRS-Dauer zugrunde. Da Chinidin auch Kaliumkanäle hemmt, kann bei prädisponierten Patienten allerdings eine abnorme (exzessive) QTc-Verlängerung resultieren. In der Literatur wurde über das Auftreten von Torsade de Pointes in Zusammenhang mit einer Behandlung mit ­Cordichin berichtet. Cordichin darf nicht zusammen mit anderen Substanzen gegeben werden, die das QT/QTc-Intervall verlängern (Tab. 5.6), da die Gefahr proarrhythmischer Effekte in dieser Situation drastisch zunimmt.

Substanzklasse

Substanzen

Antiarrhythmika

Amiodaron, Sotalol, Dronedaron

Antimykotika

Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol

Antidepressiva

Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Citalopram, ­Escitalopram, Venlafaxin u. a.

Antibiotika

Josamycin, Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Moxifloxacin u. a.

Chemotherapeutika

Pentamidin, Cotrimoxazol (Trimethoprim-Sulfamethoxazol) u. a.

Neuroleptika

Haloperidol, Phenothiazine, Pimozid u. a.

Antiinfektiva

Halofantrin, Mefloquinhydrochlorid u. a.

Tabelle 5.6 Arzneimittel, die die Dauer des QT/QTc-Intervalls verlängern können (Auswahl). Eine Datenbank, die über weitere QT/QTc-verlängernde Medikamente informiert und die ständig aktualisiert wird, findet sich im Internet unter https://www.crediblemeds.org . Allerdings werden nur in den Vereinigten Staaten von Amerika zugelassene Arzneimittel berücksichtigt.

Brugada-Syndrom: Bei einem Brugada-Syndrom mit VHF sollte Cordichin nicht eingesetzt werden. Chinidin ist zwar geeignet, die brugadatypischen EKG-Veränderungen abzuschwächen und kann hier sogar therapeutisch bei in Zusammenhang mit dem Syndrom auftretenden ventrikulären Arrhythmien eingesetzt werden, die Verapamil-Komponente wirkt diesem aber entgegen und kann das EKG-Bild verstärken.[184]

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen in Zusammenhang mit der Gabe von Cordichin sei auf die Fachinformation verwiesen.[183]

Schwangerschaft und Stillzeit

Chinidin und Verapamil sind plazentagängig. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Cordichin während der Schwangerschaft vor. Daten, die auf teratogene Wirkungen schließen lassen, liegen nicht vor. Beide Wirkstoffe gehen in die Muttermilch über, daher sollte unter Therapie nicht gestillt werden.

Therapiekontrollen im Langzeitverlauf

Die Therapiekontrolle erfolgt wie bei Flecainid (siehe oben). Darüber hinaus muss einer unter Therapie ggf. auftretenden Verlängerung der QTc-Dauer besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Bei QTc-Werten von >500 ms muss die Therapie beendet werden. Niedrige Kalium-Serumkonzentrationen, die eine abnorme QTc-Verlängerung begünstigen, sollten unbedingt vermieden werden. Das Gleiche gilt für die kombinierte Gabe mit anderen Medikamenten, die in der Lage sind, das QT/QTc-Intervall zu verlängern.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Abbildung 5.11 Wiederauftreten von atrialen Arrhythmien in der PAFAC-Studie bei Behandlung mit Cordichin oder Sotalol im Vergleich zu Placebo.[185]

In der PAFAC-Studie (PAFAC: Prophylaxis of Atrial Fibrillation after Cardioversion) wurde die Kombination von Chinidin + Verapamil (Cordichin) mit Sotalol und Placebo im Hinblick auf ihre Wirkungen und Nebenwirkungen der Prophylaxe des VHFs doppelblind verglichen ­
(Abb. 5.11). Hier erwies sich die Kombination bzgl. der Verhinderung von chronischem VHF als vorteilhaft im Vergleich zu Placebo. Die antiarrhythmische Wirkung war vergleichbar mit der von Sotalol. Torsade de Pointes traten unter Sotalol, nicht dagegen unter Chinidin + Verapamil auf.[185]

Die NNT von Chinidin allein für Freiheit von VHF innerhalb des ersten Jahres nach elektrischer Kardioversion beträgt acht.[172]

Cordichin ist ein Reservemedikament, dessen Anwendung im Einzelfall, bei Ineffektivität anderer Antiarrhythmika in Betracht gezogen werden kann. Chinidin ist zur Monotherapie von Herzrhythmusstörungen in Deutschland nicht mehr verfügbar.

Ajmalin

Ajmalin ist ein mäßig stark leitungsverzögernd wirkendes Klasse-I-Antiarrhythmikum,das gleichzeitig die kardialen Refraktärzeiten verlängert(Klasse-Ic-/Ib-Antiarrhythmikum nach Vaughan Williams). Ajmalin steht ausschließlich für die intravenöse Applikation zur Verfügung. Die oral anwendbare Formulierung Prajmalin (Ajmalinbitartrat) ist nicht mehr im Handel.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ajmalin ist nur unzureichend untersucht. Die Substanz wird nach intravenöser Verabreichung innerhalb weniger Minuten nahezu vollständig an Eiweiß gebunden. Die Wirkdauer ist dementsprechend kurz und beträgt 10 – 15 min. Ajmalin wird unter anderem durch das CYP2D6 metabolisiert und inhibiert dieses. Wechselwirkungen zwischen Ajmalin und anderen Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden (Betablocker, Antidepressiva sowie Neuroleptika), sind weniger bei der einmaligen intravenösen Gabe, wohl aber bei einer Dauerinfusion zu berücksichtigen. Die Elimination erfolgt überwiegend hepatisch; weniger als 10 % der Substanz werden renal ausgeschieden.

Interaktionen

Pharmakologisch bedeutsame Interaktionen können sich mit Substanzen anderer Stoffklassen ergeben, die ebenfalls über leitungsver­zögernde oder negativ inotrope Wirkeigenschaften verfügen. In diesen Fällen ist bei gleich­zeitiger Applikation die Anwendungsbeschränkung für den Einsatz dieser Substanz streng zu beachten. Bezüglich weiterer Inte­raktionen sei auf die Herstellerangaben verwiesen.[186]

Dosierung und Anwendung

Die i. v.-Dosis von Ajmalin beträgt max. 1 mg/kg KG. In Einzelfällen kann Ajmalin auch als Infusion eingesetzt werden. Die Höchstdosis bei Dauerinfusion beträgt 2000 mg/24 Std. (0,5 – 1 mg/kg/Std). Die Effektivität entspricht etwa der von Flecainid, Gleiches gilt für die Vorgehensweise und die Anwendungsbeschränkungen (Tab. 5.7).

KG = Körpergewicht, i.v. = intravenös.

Ajmalin

  • Ampullen zu 50 mg (50 mg/10 ml) Injektionslösung

Standarddosis

  • 1(– 2) mg/kg KG langsam i. v. (10 – 20 min)
  • Infusion: Höchstdosis 2000 mg/24 Std. (0,5 – 1 mg/kg/h)

Besonderheiten

  • Cave: proarrhythmische Effekte möglich, insbesondere bei struktureller Herzerkrankung, in Einzelfällen Torsade de Pointes, in 10 – 15 % Übergang von VHF in Vorhofflattern
  • Niereninsuffizienz: sorgfältig kontrollierte Gabe
  • Leberinsuffizienz: sorgfältig kontrollierte Gabe

Tabelle 5.7 Anwendung von Ajmalin.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Für Ajmalin gelten bezüglich des Auftretens unerwünschter Wirkungen die gleichen Grundsätze wie für die intravenöse Gabe von Flecainid und Propafenon.

Abnorme QTc-Verlängerung und Torsade de Pointes: Die Dauer des QTc-Intervalls kann ­unter Ajmalin zunehmen. Diesem Effekt liegt meistens eine Verlängerung der QRS-Dauer zugrunde.

Da Ajmalin aber auch Kaliumkanäle hemmt, kann bei prädisponierten Patienten eine abnorme QTc-Verlängerung resultieren. In der Literatur wurde über das Auftreten von Torsade de Pointes in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Ajmalin berichtet.

Brugada-Syndrom: Bei Verdacht auf Brugada-Syndrom kann Ajmalin zur Demaskierung der typischen EKG-Veränderungen eingesetzt werden (sog. Ajmalin-Test).[187]

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[186]

Schwangerschaft und Stillzeit

Ajmalin sollte laut Fachinformation in den ­ersten drei Monaten der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da keine Daten bezüglich der Reproduktionstoxikologie aus Tierversuchen vorliegen. Daten zum Übertritt von Ajmalin in die Muttermilch liegen nicht vor. Daten zur Anwendung von Ajmalin während Schwangerschaft und Stillzeit scheinen bislang nicht ­vorzuliegen bzw. sind zumindest bislang nicht publiziert worden.

Therapiekontrollen

Die Kontrolle einer oralen Therapie entfällt, da Ajmalin nur für die intravenöse Verabreichung verfügbar ist. Wie bei der intravenösen Applikation anderer Antiarrhythmika sollte unbedingt während der Gabe der Substanz kontinuierlich ein EKG registriert und auf die resultierende Verbreiterung des QRS-Komplexes geachtet werden. Die maximale QRS-Breite wird typischerweise erst einige Minuten nach Ende der Injektion erreicht.

Die QRS-Zunahme sollte 25 % nicht überschreiten. Tritt bereits kurz nach Beginn der Injektion eine erhebliche Verbreiterung des QRS-Komplexes auf, kann dies als Hinweis auf eine zu schnelle Injektion angesehen werden.

In diesen Fällen kann es manchmal zu einer schenkelblockartigen Deformierung des QRS-Komplexes kommen. Die Gefahr des Auftretens proarrhythmischer Effekte nimmt erheblich zu. Das Auftreten eines starken Hitzegefühls beim Patienten weist ebenfalls auf eine zu schnelle Applikationsgeschwindigkeit hin. Insbesondere bei vorgeschädigtem Herzen ist es sinnvoll, die Injektionsdauer bei Gabe von Ajmalin zu verlängern (z. B. auf 15 – 20 min).

Studienlage und klinischer Stellenwert

Größere Studien zur antiarrhythmischen Wirkung von Ajmalin bei VHF liegen nicht vor. Die Substanz ist nur in relativ wenigen Ländern verfügbar.

Ajmalin kann, wie andere intravenös verbreichbare Klasse-I-Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon), bei der medikamentösen Kardioversion von VHF eingesetzt werden. Es sollte hier nur angewendet werden, wenn ausreichend Erfahrung mit der intravenösen Verabreichung von Klasse-I-Antiarrhythmika besteht.

Eine als klassisch zu bezeichnende Indikation für Ajmalin ergibt sich bei VHF mit Vorliegen einer akzessorischen Bahn.[188] Typischerweise kommt es unter der Gabe von Ajmalin zu einem Block der Leitung über die akzessorische Bahn, die QRS-Komplexe verlieren ihre Präexzitation (werden schmal) und die Kammerfrequenz nimmt ab. Die Konversionsrate ist vergleichbar mit der von Flecainid und Propafenon.

Zu diagnostischen Zwecken wird es, wie Flecainid, beim Brugada-Syndrom eingesetzt. Ajmalin (1 mg/kg i. v. über 5 min) verstärkt die brugadatypischen EKG-Veränderungen.

Klasse-II-Antiarrhythmika: Beta-Rezeptorenblocker Der frequenzsenkenden Wirkung von Beta-Rezeptorenblockern bei Sinusrhythmus liegt eine kompetitive Hemmung der Wirkung von Beta-Sympathomimetika (Adrenalin, Noradrenalin) am Sinusknoten zugrunde. Über den gleichen Mechanismus wird die Leitungsgeschwindigkeit im AV-Knoten verlangsamt und die Refraktärzeit verlängert. Ihre Wirkung ist umso stärker, je höher der adrenerge Tonus ist. Unter Therapie mit niedrigen Beta-Rezeptorblocker-Dosen bleibt die Ruhe-Herzfrequenz oft unbeeinflusst, und lediglich die maximale Frequenz unter Belastung nimmt ab (dies gilt sowohl für Sinusrhythmus als auch bei VHF); bei hohen Dosierungen sinkt die Herzfrequenz auch in Ruhe. Die direkten antiarrhythmischen Effekte (im Sinne einer Arrhythmieprophylaxe) von Beta-Rezeptorenblocker sind gering. Mit dem Ziel, die Häufigkeit extrakardialer unerwünschter Wirkungen zu minimieren, werden bei VHF bevorzugt Beta-1-Rezeptorenselektive (kardioselektive) Substanzen eingesetzt.

Metoprolol

Der kardioselektive Beta-Rezeptorenblocker Metoprolol ist der in Deutschland am häufigsten eingesetzte Beta-Rezeptorenblocker. Die Substanz steht zur oralen und intravenösen Verabreichung zur Verfügung. Bei der oralen Behandlung wird Metoprololsuccinat heute dem Metoprololtartrat vorgezogen.

Pharmakokinetik'

Das lyophile Metoprolol wird nahezu vollständig resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus liegt die systemsichere Verfügbarkeit bei 35 – 50 %. Die Proteinbindung beträgt 10 %. Die Substanz ist gut ZNS-gängig (ZNS: Zentralnervensystem). Metoprolol wird in der Leber – vorwiegend durch CYP2D6 – zu inaktiven Metaboliten abgebaut, die überwiegend renal eliminiert werden. Etwa 10 % der Dosis werden unverändert renal ausgeschieden. Bei schwerer Leberfunktionsstörung nimmt dieser Anteil zu, die HWZ verlängert sich auf bis zu 10 Std. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach oraler Gabe von Metoprololtartrat nach 1 – 1,5 Std. erreicht, bei Gabe von Metoprololsuccinat nach etwa 5 – 6 Std. Die HWZ beträgt im Mittel 3,5 Std. (bei schnellen Metabolisierern ca. 2 Std. und bei langsamen Metabolisierern ca. 7,5 Std.). Eine spezielle Tablettengalenik (Metoprololsuccinat) ermöglicht die gleich­mäßige Freisetzung des Wirkstoffs über 20 Std., eine einmal tägliche Verabreichung reicht somit aus.

Interaktionen

Der frequenzsenkende Effekt bei Sinusrhythmus bzw. die Abnahme der Kammerfrequenz bei VHF nehmen bei der gleichzeitigen Gabe anderer Substanzen, die die Sinus- bzw. AV-Knotenfunktion beeinträchtigen, zu. Dies sind z. B. Antiarrhythmika der Klasse I und III, Kalziumantagonisten vom Typ des Verapamil, Digitalis, Reserpin, Alpha-Methyldopa oder auch Clonidin. Die Bradykardieverstärkung kann durch pharmakokinetische Interaktionen verstärkt werden (s. u.).

Pharmakokinetische Interaktionen können sich ergeben, wenn Metoprolol gleichzeitig mit anderen Substanzen verwendet wird, die über CYP2D6 verstoffwechselt werden oder dieses hemmen.

Propafenon: Propafenon kann durch Hemmung von CYP2D6 einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Metoprolol bewirken. Metoprolol sollte daher einschleichend dosiert werden. Zu berücksichtigen ist in diesem Zusammenhang ebenfalls, dass Propafenon selbst betarezeptorenblockierende Wirkungen entfaltet.

Amiodaron: Durch die amiodaronbedingte Hemmung von CYP2D6 kann es zu einer Erhöhung der Metoprolol-Konzentrationen kommen (bis hin zu einer Verdoppelung). Bei fehlender Dosisanpassung ist die Gefahr bedeutsamer Bradykardien (und auch die für Torsade de Pointes) erhöht.

Dronedaron: Wie für Amiodaron gilt auch für die Kombination von Metoprolol mit Dronedaron, dass durch eine dronedaronbedingte CYP2D6-Hemmung erhöhte Metoprolol-Plasmakonzentrationen und damit eine verstärkte Bradykardieneigung resultieren können. Dronedaron allein bewirkt bereits eine Verlangsamung der AV-Leitung, die nicht über eine Blockade von Beta-Rezeptoren vermittelt wird.

Eine Erhöhung der Plasmaspiegel findet sich auch unter Antihistaminika, H2-Rezeptorantagonisten, Antidepressiva, Antipsychotika und COX-2-Inhibitoren (COX: Cyclooxygenase). Der Metoprolol-Plasmaspiegel wird durch Rifampicin vermindert. Metoprolol i. v. kann die Ausscheidung von Lidocain vermindern. Bezüglich weiterer Interaktionen sei auf die Fachinformationen verwiesen.[189]

Dosierung und Anwendung'

Bei der oralen Behandlung von Rhythmusstörungen sollte Metoprololsuccinat aufgrund gleichmäßigerer Plasmaspiegel dem Metoprololtartrat bevorzugt werden. Die orale Dosierung beträgt 1-mal 47,5 – 190 mg/d; 23,75 mg sind selten ausreichend. Die Dosis richtet sich in erster Linie nach der Kammerfrequenz in Ruhe. Bei Herzfrequenzen bei VHF von über 100/min wird mit 95 Metoprololsuccinat pro Tag begonnen. Die Sinnhaftigkeit einer Aufteilung in zwei Tagesdosen, wie in der Routine nicht selten erfolgt, wurde bislang nicht systematisch untersucht, sie kann unter Verträglichkeitsaspekten erfolgen. Metoprololtartrat oral (100 – 200 mg/d) wird aufgrund der kurzen HWZ nur noch selten eingesetzt. Es ist dem Metoprololsuccinat vorzuziehen, wenn nach oraler Gabe ein verhältnismäßig schneller Wirkungseintritt gewünscht ist.

Die i. v.-Dosierung von Metoprololtartrat beträgt 5 mg als Einzeldosis (langsam intravenös über 1 – 2 min). Maximal sollten 15 mg in 15 – 20 min gegeben werden (Tab. 5.8).

p. o. = per os.

Metoprolol

  • Metoprololsuccinat: Retardtabletten zu 23 / 75 / 47,5 / 95 und 190 mg
  • Metoprololtartrat: Filmtablette zu 50 und 100 mg
  • Metoprololtartrat: Injektionslösung mit 5 mg/5 ml

Standarddosis

  • 1-mal/d 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg oder 190 mg Metoprololsuccinat p. o.
    (ggf. Aufteilung in zwei Einzeldosen)
  • 2-mal/d 50 – 100 mg Metoprololtartrat p. o.
  • 5 mg Metoprololtartrat i. v. injiziert (1 – 2 mg/min), ggf. zweimalige Wiederholung in 5 – 10-minütigen Intervallen (max. 15 mg)

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF, ­Therapiebeendigung mit Ausschleichen
  • Niereninsuffizienz: bei schwerer Funktionsstörung aufgrund verminderter ­Elimination ggf. Dosisreduktion
  • Leberinsuffizienz: ggf. Dosisreduktion

Tabelle 5.8 Anwendung von Metoprolol.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Beta-Rezeptorenblocker werden meistens gut vertragen. Es gibt aber ein bedeutsames Potenzial für kardiale und extrakardiale unerwünschte Wirkungen.

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen: Zu den extrakardialen Nebenwirkungen gehören u. a. Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Potenzstörungen, die Auslösung bzw. Aggravation einer Psoriasis, verzögerte Symptome bei Hypoglykämie und die Auslösung bzw. Aggravation einer Depression. Asthma bronchiale ist eine Kontraindikation. Eine chronisch obstruktive Atemwegserkrankung und eine periphere arterielle Verschlusskrankheit stellen keine Kontraindikation für den Einsatz von Beta-1-selektiven Beta-Rezeptorenblockern wie ­Metoprolol dar. Allerdings werden bei hohen Metoprolol-Dosen auch Beta-2-Rezeptoren blockiert. Der Einsatz sollte daher bei Patienten mit Asthma bronchiale eher unterbleiben.

Bradykardien: Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Metoprolol bei vorbestehender ­Sinusbradykardie oder in Ruhe langsam übergeleitetes VHF. Nicht selten ergibt sich eine Konstellation, in der an das Vorliegen eines Sinusknoten-Syndroms gedacht werden muss. In dieser Situation kann eine Schrittmacher-Implantation notwendig werden. Bei einem AV-Block ersten Grades ist mit einer dosisabhängigen Zunahme der PQ-Intervalldauer zu rechnen. Bedeutsame Bradykardien (laut Fachinformation eine Herzfrequenz unter 50/min), der AV-Block zweiten und dritten Grades und ein symptomatisches Sinusknoten-Syndrom sind Kontraindikationen, wenn kein per­manenter Schrittmacher im­plantiert ist.

Herzinsuffizienz: Bei akuter Herzinsuffizienz sind Beta-Rezeptorenblocker in der Regel kontraindiziert. Auf der anderen Seite kann auch neu auftretendes tachykardes VHF die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz (Dyspnoe) entstehen lassen – auch dann, wenn die linksventrikuläre Funktion normal ist. Parallel zu der nach Gabe eines Betablockers einsetzenden Frequenzverlangsamung lässt sich dann eine Besserung der Hämodynamik und Abnahme der Beschwerden beobachten. Im Zweifelsfall sollte vor Gabe eine echokardiografische Untersuchung hinsichtlich der linksventrikulären Funktion erfolgen. Erscheinen die Kontraktionen bedeutsam eingeschränkt, sollte auf die Gabe von Metoprolol verzichtet und ggf. ­Amiodaron gegeben werden. Bei Gabe von ­Amiodaron muss bedacht werden, dass es auch eine antiarrhythmische Wirkung ausweist. Die Indikation zur Antikoagulation bzw. zu einem Thrombenausschluss mittels transösophagealer Echokardiografie ist zu überprüfen.

Die intravenöse Injektion von Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ (Verapamil, Diltiazem) ist bei bestehender Therapie mit Metoprolol kontraindiziert.

Weitere Informationen zu möglichen unerwünschten Wirkungen und Kontraindikationen finden sich in der Fachinformation.[189]

Schwangerschaft und Stillzeit

Metoprololsuccinat soll während der Schwangerschaft (insbesondere während der ersten drei Monate) nur bei strenger Indikationsstellung und nach Abwägung von Nutzen und möglichem Risiko angewendet werden. Betablocker können möglicherweise Nebenwirkungen beim Fetus verursachen (z. B. Bradykardie, Hypotonie und Hypoglykämie). Metoprololsuccinat geht in die Muttermilch über. Obwohl die mit der Muttermilch aufgenommene Wirkstoffmenge wahrscheinlich keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge sorgfältig auf Anzeichen einer Betablockade überwacht werden.

'Therapiekontrollen

Das Ausmaß der antiadrenergen Wirkung einer gewählten Metoprolol-Dosis kann (wie bei anderen Beta-Rezeptorenblockern) anhand der Beeinflussung der Herzfrequenz bei Sinusrhythmus abgeschätzt werden. Bei niedriger Dosierung bleibt die Herzfrequenz in Ruhe typischerweise unbeeinflusst, nur die maximale Herzfrequenz unter Belastung wird reduziert. Je höher die Dosis, desto mehr wird auch die ­Frequenz in Ruhe gesenkt.

Der Effekt auf die Kammerfrequenz bei VHF hängt in erster Linie von der Leitungskapazität des AV-Knotens ab. Es besteht eine (im Ausmaß allerdings interindividuell sehr unterschiedlich ausgeprägte) Dosisproportionalität. Es gibt Patienten, die trotz sehr hoher Dosen von z. B. Metoprolol keine Abnahme der Kammerfrequenz bei VHF zeigen. In diesen Fällen sollte auf einen anderen Betablocker gewechselt werden (z. B. auf Bisoprolol). Alternativ kann zusätzlich Digitalis gegeben oder ein Kalziumantagonist vom Typ Verapamil versucht ­werden.

Zur Überprüfung der Wirksamkeit und ­Sicherheit der Therapie sollte ein Langzeit-EKG registriert werden. Es gilt das 24-Std.-Frequenzprofil zu überprüfen. Der Patient sollte ein ­Protokoll seiner Tätigkeiten anfertigen – die Frequenzen unter Belastung sind zu überprüfen.

Bei Patienten mit paroxysmalem VHF sollte, wenn die Rhythmusstörung spontan endet und dies dokumentiert ist, auf die Frequenz im Moment des Wiedereinsetzens des Sinusrhythmus geachtet werden. Lange präautomatische Pausen können zu Symptomen, u. U. sogar zu Synkopen führen. Beta-Rezeptorenblocker können die Pausendauer bedeutsam verlängern. In dieser Situation ergibt sich meist eine Indikation zur Schrittmacher-Implantation, da bei Erniedrigung der Betablocker-Dosis mit einer nicht gewollten Zunahme der Kammerfrequenz von VHF zu rechnen ist (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom).

Studienlage und klinischer Stellenwert

Abbildung 5.12 Wirkung von Carvedilol (25 mg/d), Metoprolol (unretardiert, 100 mg/d), Verapamil (240 mg/d) und Diltiazem (360 mg/d) auf die Herzfrequenz (bei minütlicher Messung) bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern. Cross-over-Studie.[190]
Abbildung 5.13 Dieselbe Studie wie in Abb. 5.12. Dargestellt sind die Häufigkeit und der Schweregrad vorhofflimmernassoziierter Beschwerden (Fragebogen der 16 Symptome berücksichtigt, Symptome: max. Punktzahl 64, Schweregrad der Symptome: max. zu erreichende Punktzahl 48[190])

Zahlreiche Studien (die in der Regel aber schon älter sind) zeigen, dass Metoprolol für eine Frequenzkontrolle bei VHF gut geeignet ist (Abb. 5.12 und Abb. 5.13). Die Behandlung von tachykarden Rhythmusstörungen gehört laut Fachinformation zu den Anwendungsgebieten von Metoprololsuccinat.[189]

Beta-Rezeptorenblocker wie Metoprolol sind Standardmedikamente bei der langfristigen Frequenzkontrolle bei VHF.

Die Dosis wird – in mehrtägigen Abständen – gesteigert, bis eine ausreichende Wirkung erreicht oder der Dosierungsspielraum nach oben ausgenutzt ist.

Die direkten antiarrhythmischen Effekte von Metoprolol im Sinne einer Prophylaxe von VHF sind (wie auch bei anderen Beta-Rezeptorenblockern) gering ausgeprägt.

Abbildung 5.14 Antiarrhythmische Wirkung (Wiederauftreten von Vorhofflimmern nach elektrischer Kardioversion) unter Metoprolol.[191]

In einer kontrollierten randomisierten ­Studie bei fast 400 Patienten, die sich einer elektrischen Kardioversion unterzogen, waren Rezidive innerhalb der ersten sechs Monate unter Metoprolol allerdings signifikant seltener als unter Placebo (Abb. 5.14).[191] Möglicherweise spiegelt sich hier ein positiver Therapieeffekt bei adrenerg vermitteltem VHF wider.

In der Akuttherapie von VHF ist die intravenöse Verabreichung von Metoprolol Behandlungsverfahren der ersten Wahl – vorausgesetzt es liegt keine akute Herzinsuffizienz vor.

In bis zu 80 % der Fälle sinkt die Kammerfrequenz innerhalb der ersten 20 min nach Gabe auf unter 100/min ab.[192] Manchmal kommt es in Zusammenhang mit der intravenösen Gabe von Metoprolol zu einer Konversion in Sinusrhythmus. Die ist aber nicht das Ziel, mit dem die Substanz verabreicht wird. In den meisten Fällen dürfte es sich um spontane Konversionen handeln. Gewisse ­indirekte antiarrhythmische Effekte durch eine Antagonisierung des in dieser Situation meistens erhöhten Sympathikotonus (als Treiber für die Aufrechterhaltung von VHF) sind allerdings denkbar.

Bisoprolol

Bisoprolol ist, wie Metoprolol, ein kardioselektiver Beta-Rezeptorenblocker. Laut Fachinformation geht die Beta-1-Selektivität über den therapeutischen Dosisbereich hinaus. Die Substanz steht nur für die orale Anwendung zur Verfügung.

Pharmakokinetik

Nach Einnahme wird Bisoprolol, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, zu über 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der First-Pass-Effekt nach oraler Gabe beträgt ≤10 %. Daraus resultiert eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 90 %. Die Plasmaeiweißbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30 %. Nach oraler Einnahme wird die maximale Wirkung nach etwa 2 – 3 Std. erreicht. Die HWZ beträgt 10 – 12 Std. 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die gering ausgeprägte Abhängigkeit der Metabolisierung von Bisoprolol durch z. B. CYP2D6 führt dazu, dass das Interaktionspotenzial deutlich geringer ausgeprägt ist als bei anderen Beta-Rezeptorenblockern. Die anderen 50 % werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert.

Interaktionen

Die pharmakodynamischen Interaktionen entsprechen denen von Metoprolol. Aufgrund der sowohl renalen als auch hepatischen Elimination ergeben sich keine relevanten pharmako­kinetischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln.

Dosierung und Anwendung

Die Dosierung beträgt 5 – 10 mg/d. Auch die Dosis von Bisoprolol wird gern auf zwei Gaben verteilt. Klinisch finden sich dann möglicherweise weniger Nebenwirkungen, wie z. B. eine Hypotonie. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 1-mal 20 mg/d (Tab. 5.9).

p. o. = per os.

Bisoprololfumarat

  • Filmtabletten zu 1,25 / 2,5 / 3,75 / 5 und 10 mg Bisoprololfumarat

Standarddosis

  • 1-mal/d 5 – 10 mg p. o.

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF, Therapiebeendigung mit Ausschleichen (siehe Metoprolol)
  • Niereninsuffizienz: eine Verlängerung der Wirkdauer kann resultieren, aber keine Dosisanpassung erforderlich, sorgfältige Therapiekontrollen
  • Leberinsuffizienz: eine Verlängerung der Wirkdauer kann resultieren, keine Dosisanpassung erforderlich, sorgfältige Therapiekontrollen

Tabelle 5.9 Anwendung von Bisoprolol.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Wie bei Metoprolol (siehe oben). Zusätzlich sei auf die Fachinformation verwiesen.[193]

Therapiekontrollen

Wie bei Metoprolol (siehe oben).

Schwangerschaft und Stillzeit

Während einer Schwangerschaft gelten ähn­liche Aspekte wie bei Metoprolol (siehe oben). Laut Fachinformation liegen keine Daten hinsichtlich des Übertritts von Bisoprolol in die Muttermilch und der Sicherheit einer Exposition gegenüber Bisoprolol bei Kleinkindern vor.

Studienlage

Es liegen nur wenige Studien zur Wirkung von Bisoprolol bei VHF vor. Eine adäquate Frequenzkontrolle bei persistierendem VHF gelingt vielfach mit einer Tagesdosis von 5 mg.[194] In einer vergleichenden ­Untersuchung bei operierten Patienten trat VHF unter Bisoprolol seltener auf als unter Carvedilol.[195] In einer ­kleineren randomisierten kontrollierten ­Untersuchung bei Patienten, die wegen VHF kardio­vertiert wurden, erwies sich Bisoprolol im ­Sinne der Verhinderung von Arrhythmie­rezidiven ebenso wirksam wie Sotalol (160 mg/d).[196]

Die Anwendung bei Herzrhythmusstörungen wird in der Fachinformation nicht explizit erwähnt. Das Interaktionspotenzial ist niedriger als bei Metoprolol. Insgesamt scheint die ­Substanz für die Frequenzkontrolle bei VHF gut geeignet.

Nebivolol

Nebivolol ist ebenfalls ein kardioselektiver Beta-Rezeptorenblocker. Es weist zudem ­leichte, stickstoffvermittelte vasodilatierende Eigenschaften auf. Die Substanz steht nur für die orale Anwendung zur Verfügung.

Pharmakokinetik Nebivolol wird nach oraler Gabe, unabhängig von Nahrungsaufnahme, rasch resorbiert. Im Plasma wird Nebivolol hauptsächlich an ­Albumin gebunden (Plasmaproteinbindung ca. 98 %). Nebivolol wird überwiegend in der Leber, z. T. über CYP2D6 metabolisiert. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt bei schnellen Meta­bolisierern durchschnittlich 12 % und ist an­nähernd vollständig bei langsamen Metabolisierern. Die HWZ beträgt bei schnell Metabolisierenden etwa 10 – 12 Std., bei langsamen ­Metabolisierern etwa 19 Std. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 0,5 – 2 Std. bzw. 3 – 6 Std. erreicht. Aufgrund der unterschiedlichen Metabolisierungsraten sollte die Dosierung von Nebivolol stets den individuellen Bedürfnissen des Patienten angepasst werden: Langsame Metabolisierer benötigen daher ­unter Umständen niedrigere Dosen. Eine Woche nach der Verabreichung sind 38 % der Dosis mit dem Urin und 48 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Urinausscheidung von unverändertem Nebivolol macht weniger als 0,5 % der Dosis aus.

Interaktionen

Bezüglich der pharmakodynamischen Inter­aktionen sei auf die Angaben zu Metoprolol verwiesen. Durch den blutdrucksenkenden Effekt sind darüber hinaus additive Effekte auf den Blutdruck denkbar, wenn mit Antihypertensiva kombiniert wird. Da das CYP2D6 am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die dieses Enzym hemmen, insbesondere Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Chinidin, zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nebivolol führen. Hier nimmt das Risiko für überschießende ­Bradykardien und weitere Nebenwirkungen zu.

Dosierung und Anwendung

Die Dosis beträgt 5 – 10 mg/d. Bei Niereninsuffizienz sollten zunächst 2,5 mg verabreicht werden, im Verlauf kann ggf. auf 5 mg/d gesteigert werden. Bei Leberinsuffizienz ist Nebivolol aufgrund fehlender Daten kontraindiziert
(Tab. 5.10).

p. o. = per os.

Nebivolol

  • Tabletten zu 5 mg

Standarddosis

  • 1-mal/d 2,5 – 5 (10) mg p. o.

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF, Therapiebeendigung mit Ausschleichen (siehe Metoprolol)
  • Niereninsuffizienz: bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin >2,83 mg/dl) Anwendung nicht empfohlen
  • Leberinsuffizienz: für Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine hinreichenden Daten vor, die Anwendung von Nebivolol ist bei diesen Patienten kontraindiziert

Tabelle 5.10 Anwendung von Nebivolol


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Wie bei Metoprolol (siehe oben). Der Blutdruck sollte kontrolliert werden. Zusätzlich sei auf die Fachinformation verwiesen.[197]

Therapiekontrolle

Wie bei Metoprolol (siehe oben).

Schwangerschaft und Stillzeit

Bezüglich einer Schwangerschaft gelten die gleichen Aspekte wie bei Metoprolol (siehe oben). Die Fachinformation empfiehlt, während der Einnahme von Nebivolol nicht zu stillen.

Studienlage

Es liegen nur vereinzelt Berichte zur Wirkung von Nebivolol bei VHF vor. In einer kleinen russischen Beobachtungsstudie (n = 20) ergab sich unter 5 mg Nebivolol pro Tag in den meisten Fällen eine ausreichende Frequenzkontrolle.[198]

Explizite Anwendungsgebiete von Nebivolol sind laut Fachinformation die Hypertonie und die chronische Herzinsuffizienz bei Älteren (ab 70 Jahren). Es wird eher selten primär zu Frequenzkontrolle bei VHF eingesetzt. Bei ­einem nicht ausreichenden Effekt auf die Kammer­frequenz bei VHF sollte auf Metoprolol oder Bisoprolol umgestellt werden.

Carvedilol

Carvedilol ist ein nicht selektiver Beta-Rezeptorenblocker. Durch die zusätzliche Blockierung von Alpha-1-Rezeptoren kommt es zu einer Vasodilatation mit Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes. Die Substanz steht nur für die orale Anwendung zur Verfügung.

Pharmakokinetik

Carvedilol wird schnell resorbiert der maximale Wirkspiegel wird nach etwa einer Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Menschen um 25 %. Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu etwa 98 – 99 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmahalbwertszeit nach oraler Einnahme beträgt etwa 6 – 10 Std.

Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass das R-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert wird. Das S-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär über die Leber, ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Niere ausgeschieden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht sich die systemische Verfügbarkeit aufgrund eines verringerten First-­Pass-Effektes etwa um das 4-Fache, und die ­Plasmaspiegel sind ca. 5-fach höher als bei Leber­gesunden. Das Ausmaß einer Nierenfunktionseinschränkung hat in der Regel nur ­wenig Einfluss auf die Pharmakokinetik von ­Carvedilol.

Interaktionen

Die pharmakodynamischen Interaktionen entsprechen grundsätzlich denen von Metoprolol. Durch den blutdrucksenkenden Effekt sind darüber hinaus additive Effekte auf den Blutdruck denkbar, wenn mit Antihypertensiva kombiniert wird.

Carvedilol ist Substrat und Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden oder das System hemmen, bei gemeinsamer Verabreichung von Carvedilol beeinflusst werden.

Digitalis: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin oder Digitoxin kommt es zu einer Erhöhung der Glykosid-Plasmaspiegel um ca. 15 % bzw. ca. 13 %. Eine verstärkte Überwachung der Digoxinkonzentrationen wird zu Beginn, beim Absetzen sowie bei Anpassung der Behandlung mit Carvedilol empfohlen.

Amiodaron und sein Haupt­metabolit Destheylamiodaron hemmen den oxidativen Metabolismus von Carvedilol. Die Plasmaspiegel können sich mehr als verdoppeln.

Dosierung und Anwendung

Carvedilol ist zugelassen für die Behandlung der essenziellen Hypertonie, der chronischen stabilen Angina Pectoris und zur Behandlung bei mittelschwerer bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz. Bei letzterer Indikation wird mit der niedrigen Dosis begonnen. Es kann sein, dass diese für eine effektive Frequenzkontrolle nicht ausreicht. Bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von über 85 kg können Maximaldosen bis zu 2-mal/d 50 mg eingesetzt werden (Tab. 5.11).

p. o. = per os.

Carvedilol

  • Tabletten zu 3,125 / 6,25 / 12,5 und 25 mg

Standarddosis

  • 2-mal/d 12,5 mg p. o., Steigerung bis max. 2-mal/d 50 mg

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF, Therapiebeendigung mit Ausschleichen (siehe Metoprolol)
  • Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich, vorsichtige Gabe
  • Leberinsuffizienz: klinisch manifeste Leberfunktionsstörungen stellen eine Kontraindikation dar

Tabelle 5.11 Anwendung von Carvedilol.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Wie bei Metoprolol (siehe oben). Der Blutdruck sollte kontrolliert werden. Zusätzlich sei auf die Fachinformation verwiesen.[199]

Schwangerschaft und Stillzeit

Da Carvedilol ein nicht selektiver Beta-Rezeptorenblocker ist, sollte seine Anwendung ­während Schwangerschaft und Stillzeit unterbleiben.

Therapiekontrollen

Wie bei Metoprolol (siehe oben).

Studienlage

Es liegen nur wenige Studien zur Wirkung von Carvedilol bei VHF vor.[200] Die Häufigkeit von postoperativ auftretendem VHF wird im Vergleich zu Placebo reduziert.[201] In einer kleinen vergleichenden Untersuchung, die die Rezidivrate nach Kardioversion von persistierendem VHF unter Carvedilol (2-mal/d 12,5 – 25 mg) mit der unter Bisoprolol (5 – 10 mg/d) verglich, ergab sich kein Unterschied zwischen beiden Substanzen.[202]

Zu den explizit in der Fachinformation von Carvedilol aufgeführten Indikationsgebieten gehören die essenzielle Hypertonie, die chronisch stabile Angina Pectoris und die zusätz­liche Behandlung bei mittelschwerer bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz. Carvedilol wird eher selten primär zur Frequenzkontrolle bei VHF eingesetzt. Bei einer unzureichenden Kontrolle der Kammerfrequenz bei VHF sollte auf Metoprolol oder Bisoprolol ausgewichen werden.

Propranolol

Propranolol ist der klassische nicht selektive Betablocker. Er besitzt gewisse membranstabilisierende (natriumantagonistische Effekte). Die Substanz kann oral und intravenös verabreicht werden.

Pharmakokinetik

Das sehr gut fettlösliche Propranolol unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, und daher beträgt die Bioverfügbarkeit nur ca. 30 %. Der Abbau findet in der Leber statt. Die Substanz ist Substrat von CYP2D6 und CYP1A2 (in geringem Maße auch von CYP1A2 und CYP3A4) und ein mittelstarker Inhibitor von CYP2D6. Propranolol hat nach oraler Applikation eine HWZ von 3 – 4 Std., nach intravenöser Applikation eine Halbwertzeit von 1 – 2 Std. Bei der oralen Gabe (unretardierte Form) werden maximale Plasmakonzentrationen nach ca. 1 Std. erreicht, bei der retardierten Form nach etwa 4 Std. ­Propranolol passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Interaktionen

Die pharmakodynamischen Interaktionen entsprechen denen von Metoprolol und anderen Betablockern. Unter Amiodaron kann eine 1,3-fach erhöhte Propranolol-Konzentration resultieren (durch die amiodaronbedingte CYP2D6-Hemmung). Bei gleichzeitiger Therapie mit Propafenon kommt es zu einem Konzentrationsanstieg beider Substanzen.

Dosierung und Anwendung

Bei unretardierter Darreichung wird 3-mal/d verabreicht. 80 mg Retardkapseln werden 2-mal/d, die 160 mg Form 1-mal/d verabreicht. Bei der intravenösen Verabreichung werden 1 – 3 mg langsam injiziert, ggf. Wiederholung in einigen Minuten Abstand (Tab. 5.12).

p. o. = per os.

Propranolol­hydrochlorid

  • Tabletten zu 40 und 80 mg
  • Retardkapseln zu 80 und 160 mg
  • Injektionslösung mit 1 mg/1 ml

Standarddosis

  • 2- bis 3-mal/d 80 mg p.o
  • 1 – 3 mg langsam i. v., ggf. Wiederholung in einigen Minuten Abstand

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF, Therapiebeendigung mit Ausschleichen (siehe Metoprolol)
  • Niereninsuffizienz: ggf. Dosisanpassung erforderlich, vorsichtige Gabe
  • Leberinsuffizienz: ggf. Dosisanpassung, vorsichtige Gabe

Tabelle 5.12 Anwendung von Propranolol.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Wie bei Metoprolol (siehe oben). Basierend auf den Beta-2-adrenergen Effekten kann sich die Glukosetoleranz verschlechtern (es resultiert ein erhöhtes Hypoglykämierisiko bei Diabetikern) und Asthma bronchiale aggraviert werden. Zusätzlich sei auf die Fachinformation verwiesen.[203]

'Schwangerschaft und Stillzeit

Wie bei Metoprolol (siehe oben).

Therapiekontrolle

Wie bei Metoprolol (siehe oben).

Studienlage

Es liegen einige Studien vor, die zeigen, dass Propranolol zur Frequenzkotrolle eingesetzt werden kann.[204][205] Herzrhythmusstörungen gehören laut Fachinformation zum Anwendungsgebiet. Im Wesentlichen sind die kurze HWZ und die fehlende Kardioselektivität verantwortlich dafür, dass Propranolol nur noch relativ selten eingesetzt wird. Relativ häufig eingesetzt wird es in der Pädiatrie.

Esmolol

Das Anwendungsgebiet des nur zur intravenösen Verabreichung verfügbaren kardio-1-selektiven Beta-Rezeptorenblockers beinhaltet die Therapie von tachykarden Herzrhythmusstörungen.

Pharmakokinetik

Der Vorteil von Esmolol gegenüber den bereits genannten Beta-Rezeptorenblockern sind die sehr kurzen Verteilungs- und Eliminationshalbwertszeiten (ca. 2 und 9 min). Esmolol wird zu etwa 55 % an Plasmaproteine gebunden. Die Substanz wird im Blut durch Esterasen schnell metabolisiert. Weniger als 2 % unveränderter Substanz werden mit dem Urin ausgeschieden.

Bei bedeutsamer Niereninsuffizienz muss vorsichtig dosiert werden. Parallel zu höheren Plasmaspiegeln ist mit einer stärkeren Wirkung zu rechnen.

Interaktionen

Im Vordergrund stehen pharmakodynamische Interaktionen. Der Digoxin-Plasmaspiegel steigt unter Esmolol geringfügig an.

Dosierung und Anwendung

Initial werden (ggf. mehrfach) 500 mcg/kg KG/min über eine Minute, danach 50 – 250 mcg/kg KG/min als Erhaltungsdosis verabreicht. Ein konstanter Blutspiegel wird etwa fünf Minuten nach Verabreichung der initial verabreichten Dosis erreicht. Ohne Startdosis dauert es ca. 30 min. Die Wirkung hält nach Abbruch einer Infusion noch 10 – 20 min (Tab. 5.13).

KG = Körpergewicht.

Esmololhydrochlorid

  • Injektionslösung mit 10 mg/ml, 250-ml-Beutel mit 2500 mg

Standarddosis

500 mcg/kg KG als Bolus über 1 min, dann 50 – 250 mg/kg KG/min

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF
  • Niereninsuffizienz: bei gering bis mäßig ausgeprägter Nierenfunktions­störung CrCl 30 – 60 ml/min und/oder Serum-Kreatinin-Konzentration 1,3 – 2 mg/100 ml) soll Esmolol nicht länger als 4 Std. angewendet werden
  • Leberinsuffizienz: schwere Leberfunktionsstörungen sind eine Kontra­indikation

Tabelle 5.13 Anwendung von Esmolol.


Kontraindikationen und unerwünschte Wirkungen

Wie bei Metoprolol (siehe oben). Zusätzlich sei auf die Fachinformation verwiesen.[206]

Schwangerschaft und Stillzeit

Es gelten die gleichen Aspekte wie bei Metoprolol (siehe oben). Laut Fachinformation sollte während der Anwendung von Esmolol nicht gestillt ­werden.

Therapiekontrollen

Der Blutdruck sollte sorgfältig kontrolliert werden, Hypotonien (<90 mmHg) sind nicht selten. Ansonsten wie bei anderen Betablockern.

Studienlage

Die verfügbaren Studiendaten zeigen, dass eine Kontrolle der Herzfrequenz (<90 – 100/min) bei VHF mit Esmolol meistens innerhalb der ersten 10 min gelingt. In einer vergleichenden Untersuchung war Esmolol schneller wirksam und effektiver (Anzahl der Patienten mit einer Kammerfrequenz <90/min) als Diltiazem.[207]

Supraventrikuläre Tachykardien und eine hohe Kammerfrequenz bei VHF werden als ­Indikationen für die Anwendung von Esmolol in der Fachinformation explizit genannt. Sein Einsatz erfolgt in erster Linie in der Intensiv- und Notfallmedizin. Ein eindeutiger Vorteil von Esmolol gegenüber intravenös verabreichtem Metoprolol bei VHF ist nicht erkennbar.


Klasse-III-Antiarrhythmika: Kaliumantagonisten Alle Klasse-III-Antiarrhythmika haben gemeinsam, dass sie die myokardiale Repolarisation verlängern. Dies ist mit einer Zunahme der Refraktärzeit verbunden. Alle in Deutschland verfügbaren Substanzen haben zusätzliche direkt oder indirekt die kardiale Elektrophysiologie beeinflussende Effekte, die beachtet ­werden müssen.

Amiodaron

Amiodaron wird zwar häufig als Klasse-III-Antiarrhythmikum nach Vaughan Williamsbe­zeichnet, es ist jedoch – wie auch Sotalol und Dronedaron – kein „reines“ Antiarrhythmikum der Klasse III. Die Substanz weist zusätzlich zu seiner repolarisationsverlängernden Wirkung u. a. lidocainartige, betasympathikolytische und kalziumantagonistische Effekte auf.

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit von Amiodaron beträgt ca. 50 % (30 – 80 %). Im Plasma wird Amiodaron zu über 90 % an Eiweiße gebunden. Während der ersten Behandlungstage häuft sich Amiodaron in diversen Körpergeweben an (den sog. peripheren oder tiefen Kompartimenten: Fett, Muskulatur, Knochen), sodass initial eine Aufsättigung erfolgen muss.

Wird Amiodaron in niedriger Dosierung ohne Aufsättigungsphase verabreicht, setzt der Wirkungseintritt erst sehr verspätet ein – oder die antiarrhythmische Wirkung bleibt ganz aus.

Nach Therapiebeendigung wird Amiodaron aus diesen Geweben, die damit gewissermaßen eine Depotfunktion erfüllen, zurück ins Blut verschoben (mit der Folge einer „verlängerten“ Wirkdauer). Der therapeutische Plasmaspiegel soll für Amiodaron und Desethyl-Amiodaron bei 1 – 2,5 g/ml liegen. Die Substanz wird zu 80 – 90 % hepatisch und nur zu ca. 10 % renal ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch CYP3A4 und, in einem geringeren Ausmaß, auch über CYP2C8. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Amiodaron und sein Hauptmetabolit auch diverse CYP-Enzyme hemmen (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 und CYP2C8). Darüber hinaus hemmen beide den Transporter P-Glykoprotein. Die Eliminationshalbwertszeit schwankt zwischen 20 und 100 Tagen. Eine Reduktion der Dosis ist nur bei schwerster Leberinsuffizienz notwendig.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen ergeben sich mit Antiarrhythmika, mit Betablockern, Kalziumantagonisten und zahlreichen nicht kardialen Medikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern. Die gleichzeitige Gabe zuletzt genannter Medikamente sollte möglichst unterbleiben. Bei der Kombination mit Beta­blockern und Kalziumantagonisten besteht eine deutlich erhöhte Bradykardieneigung.

Pharmakokinetische Interaktionen ergeben sich auch durch eine amiodaronbedingte (schwache) Hemmung von CYP3A4, CYP2D6 und CY2C9 und eine Hemmung von P-Glykoprotein.

Flecainid: Bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron verdoppelt sich die Flecainid-­Konzentration – eine Halbierung der Flecainid-Dosis ist notwendig.

Propafenon: Die kombinierte Anwendung mit Amiodaron sollte unterbleiben, da Propafenon die amiodaronbedingte QT/QTc-Verlängerung verstärken kann. Eine Zunahme des Propafenon-Plasmaspiegels bei gleichzeitiger Einnahme von Amiodaron ist zu erwarten.

Metoprolol: Durch die amiodaronbedingte Hemmung von CYP2D6 kann eine Erhöhung der Metoprolol-Konzentrationen erfolgen (bis hin zu einer Verdoppelung). Bei fehlender Dosis­anpassung ist die Gefahr bedeutsamer Bradykardien (und auch die für Torsade de Pointes) erhöht.

Propranolol: Bei gleichzeitiger Therapie mit Propranolol nehmen die Plasmakonzentrationen beider Substanzen leicht zu.

Digoxin: Unter Amiodaron steigt der DigoxinSpiegel um etwa die Hälfte an. Notwendig ist demnach eine Reduktion der Digoxin-Dosis um den gleichen Betrag oder ein Wechsel auf Digitoxin– hier ist eine Dosisanpassung unter Amiodaron-Gabe nicht notwendig. Bei Kombination von Amiodaron mit Digitalis sollte Digitoxin daher der Vorzug gegeben werden.

Vitamin-K-Antagonisten: Die Wirkung von Warfarin und (in geringerem Maße auch) von Phenprocoumon wird durch eine amiodaronbedingte Hemmung von CYP2C9 verstärkt. In der Aufsättigungsphase mit Amiodaron sollte daher der Quick-/INR-Wert täglich bestimmt werden. Eine Reduktion der Antikoagulanziendosis um etwa ein Drittel der Ausgangsdosis ist zu erwarten. Zu weiteren Interaktionen sollten die Herstellerangaben beachtet werden.

Dabigatran: Es kommt zu einer Zunahme der Dabigatran-Konzentration durch PgP-Hemmung. Eine Anpassung der Dosis von Dabigatran ist laut Fachinformation nicht notwendig.[208]

Apixaban: Bei gemeinsamer Anwendung von Amiodaron und Apixaban nehmen die Apixaban-Plasmaspiegel zu. Eine Dosisanpassung ist laut Fachinformation nicht notwendig.

Edoxaban: Es ergibt sich eine Zunahme der Edoxaban-Exposition um fast 40 %. Eine Dosis­anpassung ist laut Fachinformation nicht notwendig. Die Patienten sollten besonders sorgfältig in Hinsicht auf potenzielle Blutungskomplikationen überwacht werden.

Rivaroxaban: Amiodaron kann gemeinsam mit Rivaroxaban gegeben werden, bei einer CrCl von <50 ml/min ist aber Vorsicht geboten.

Bezüglich weiterer Interaktionen zwischen Amiodaron und anderen Pharmaka sei auf die Fachinformation verwiesen.[209]

Dosierung und Anwendung

Aufgrund der besonderen Pharmakokinetik von Amiodaron ist eine Aufsättigung notwendig. Tabelle 5.14 gibt unterschiedliche Verabreichungsschemata wieder. Die Aufteilung in mehrere Dosen pro Tag erfolgt, um gastrointestinale Beschwerden, die bei Einmaldosen ab 600 mg häufig sind, zu vermeiden. Erfolgt die Aufsättigung mit Tagesdosen von 1000 mg, ist eine Einstellung unter stationären Bedingungen zu empfehlen. Erfolgt die Einstellung unter ambulanten Bedingungen, sollte eine geringere ­tägliche Aufsättigungsdosis gewählt werden. Empfehlenswert ist eine Tagesdosis von 600 mg. Die anzustrebende Gesamtdosis während der Aufsättigungsphase ist die gleiche wie bei Aufsättigung mit höherer Tagesdosis. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 200 mg/d. Auch bei einer solchen Aufsättigung kann es viele Wochen (bis zu 2 – 3 Monate) dauern, bis die Wirkung voll erreicht wird. Daher sollte nicht zu früh „aufgegeben“ werden, wenn zwischenzeitlich ein Rezidiv auftritt. Entsprechend lange hält auch die Wirkung an. Nach Absetzen einer Langzeittherapie kann die Wirkung 3 – 4 Monate anhalten.

p. o. = per os, i.v. = intravenös, KG = Körpergewicht.

Amiodaron-hydrochlorid

  • Tabletten zu 200 mg
  • Ampullen zu 50 mg/ml (1 Ampulle enthält 3 ml = 150 mg Amiodaron)

Standarddosis

  • Aufsättigung: 1-mal/d 600 mg für 4 Wochen, dann 400 mg/d für 4 Wochen oder 600 – 800 mg/d bis zu einer Gesamtdosis von 10 g
  • Erhaltungsdosis 100 – 200 (300) mg/d p. o.
  • Injektion: 5 mg/kg KG über mindestens 3 min i. v., evtl. zweite Injektion nach mind. 15 min (Cave: Blutdruckabfall!)
  • einmalige Infusion: 2 Ampullen (300 mg) in 250 ml 5 %iger Glukoselösung innerhalb 20 min bis 2 Std. infundieren
  • Dauerinfusion: 10 – 20 mg/kg KG (250 – 500 ml 5 %ige Glukoselösung) während 24 Std.

Besonderheiten

  • Aufsättigung notwendig (siehe Text)<
  • Spiegel korrelieren nur grob mit der antiarrhythmischen Wirkung
  • Niereninsuffizienz: vorsichtige Gabe
  • Leberinsuffizienz: vorsichtige Gabe
  • Cave: proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de Pointes, Bradykardien, Übergang von VHF in Vorhofflattern
  • Die Häufigkeit der meisten extrakardialen unerwünschten Wirkungen korreliert weniger mit der Dosis, sondern vielmehr mit der Gesamtmenge an aufgenommener Substanz.
  • Es besteht ein komplexes Potenzial für pharmakokinetische Interaktionen, das es zu beachten gilt.

Tabelle 5.14 Anwendung von Amiodaron


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Amiodaron ist eine Substanz mit einem ausgesprochen komplexen Nebenwirkungsprofil.[210]Dies gilt sowohl für die kardialen als auch für die extrakardialen Nebenwirkungen.

Unerwünschte Wirkungen sind für etwa ­jeden vierten Fall, bei dem ein Absetzen von Amiodaron erfolgt, verantwortlich.

Bradykardien: Relativ häufige kardiale ­Nebenwirkungen sind Bradykardien(Sinus­bradykardien bis hin zum -Arrest, höhergradige AV-Leitungsstörungen bis hin zum AV-Block III. Grades). Risikofaktoren hierfür sind eine vorbestehende Funktionsbeeinträchtigung von Sinus- und/oder AV-Knoten, fortgeschrittenes Lebensalter, weibliches Geschlecht und eine Begleittherapie mit Digitalis und/oder Beta­blockern.[211] In einem Teil der Fälle ist dies eine einkalkulierte „unerwünschte“ Wirkung. z. B. bei Patienten mit Bradykardie-Tachykardie-Syndrom, die Amiodaron zur Prophylaxe von tachykarden Paroxysmen erhalten, gleichzeitig aber aufgrund der unter Amiodaron zunehmenden Bradykardieneigung einen Schrittmacher brauchen.

Ventrikuläre Proarrhythmie: Bei Patienten mit rezidivierenden Kammertachykardien (die in der Regel einen implantierten Kardioverter/Defibrillator haben), bei denen die Indikation zum Einsatz von Amiodaron auch begleitend vorliegendes VHF sein kann, kommt es nicht selten zu einer Abnahme der Frequenz der Kammertachykardie. Dies kann eine erwünschte Wirkung sein; der Effekt kann aber auch unerwünscht sein, da es zu einem Unterschreiten der Interventionsfrequenz des implantierten Kardioverters/Defibrillators kommen kann. Wird Amiodaron bei solchen Patienten eingesetzt, muss demnach der potenzielle Einfluss der Substanz auf beide Rhythmusstörungen bedacht werden.

Abbildung 5.15a
Abbildung 5.15a
Abbildung 5.15b
Abbildung 5.15b
Abbildung 5.15a-c (v. o.) Amiodaroninduzierte Torsade de Pointes. Unter Therapie mit Amiodaron war Vorhofflimmern terminiert. Bei einem sich daraufhin darstellenden AV-Block III. Grades resultierte ein bradykarder junktionaler Ersatzrhythmus. Die Sterne kennzeichnen dissoziierte P-Wellen (Primärwellen). Zunächst kommt es zu ventrikulären Extrasystolen, dann zu anhaltenden Torsade de Pointes. Monitorableitung.

Abnorme QT-Verlängerung und Torsade de Pointes: Es besteht die Gefahr von, in Zusammenhang mit einer exzessiven QT/QTc-Verlängerung auftretenden, proarrhythmischen Effekten vom Typ der Torsade de Pointes (Abb. 5.15). Torsade de Pointes treten nicht bei VHF auf, sondern typischerweise dann, wenn Sinusrhythmus oder anderweitige bradykarde Rhythmen (wie in dem gezeigten Beispiel) vorliegen. Im Ruhe-EKG zeigen sich bei Patienten mit Torsade de Pointes unter Amiodaron oder anderen Pharmaka oft stark ausgeprägte negative TU-Verschmelzungswellen in den linkspräkordialen Brustwandableitungen (Abb. 5.16).

Abbildung 5.16 12-Kanal-EKG, registriert bei einem Patienten, bei dem es intermittierend zu Torsade de Pointes in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Amiodaron kam. Das QT-Intervall ist exzessiv verlängert. Als weiteres diagnostisch wichtiges Zeichen für eine abnorme (exzessive) QT-Verlängerung zeigen sich negative TU-Wellen in den Brustwandableitungen.

Oft liegt zusätzlich eine die Rhythmusstörung ebenfalls begünstigende Serum-Hypokaliämie vor. Die Inzidenz von Torsade de Pointes unter Therapie mit Amiodaron ist mit weniger als 1 % der behandelten Patienten deutlich geringer als bei der Behandlung mit anderen repolarisationsverlängernden Antiarrhythmika. Torsade de Pointes unter Amiodaron treten entweder zum Ende der Aufsättigungsphase hin oder während Langzeittherapie auf. Bei Patienten mit einem angeborenen langen QT-Syndrom und bei ­Brugada-Syndrom darf Amiodaron nicht ein­gesetzt werden.

<Cornea-Ablagerungen: Die unter Therapie mit Amiodaron auftretenden Cornea-Ablagerungen sind reversibel. Ihre klinische Bedeutung wird vielfach überschätzt. Solange keine Sehstörung (z. B. das Sehen von Lichthöfen um Lichtquellen während der Nacht, Farbensehen) damit verbunden ist, sind sie kein Grund zum Absetzen von Amiodaron. In sehr seltenen Fällen Optikusneuropathie.

Schilddrüsenfunktionsstörungen: Amiodaron enthält Jod. Deswegen sind Schilddrüsenfunktionsstörungen eine relativ häufige unerwünschte Wirkung. Ein initialer Anstieg des TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon), des freien Thyroxin (T4) und eine Abnahme des freien Trijodthyronin (T3) sind normal. Nach drei ­Monaten normalisiert sich das TSH und wird dann zu einem wichtigen Parameter der Überwachung der Schilddrüse unter Therapie mit Amiodaron. Hypothyreosen sind häufiger als Hyperthyreosen. Meistens treten Hypothy­reosen unter Amiodaron innerhalb der ersten zwei Jahre nach Therapiebeginn auf. Die Symptome sind vielfach unspezifisch (Abgeschlagenheit, Müdigkeit) und nicht selten ­gering ausgeprägt. Die Gabe von L-Thyroxin geht mit einer TSH-Normalisierung einher. Nach Absetzen normalisiert sich die Schild­drüsenfunktion. Bei der amiodaroninduzierten Hyperthyreose ­können zwei Formen, die sich hinsichtlich der Genese und der Behandlung unterscheiden, abgegrenzt werden:

  • Typ-I-Hyperthyreose: Es liegt eine gesteigerte Hormonproduktion vor. Oft weisen die ­Patienten eine vorbestehende Schilddrüsen­erkrankung auf (M. Basedow, Knotenstruma). Die Therapie besteht in einer antithyreoidalen Behandlung.
  • Typ-II-Hyperthyreose: Es liegt eine gesteigerte Hormonfreisetzung durch einen zytotoxischen Effekt vor. Typischerweise fehlt eine vorbestehende Schilddrüsenerkrankung. Die Behandlung erfolgt mit Gluko­kortikoiden, ggf. in Kombination mit einer antithyreoidalen Behandlung.

Es kann zu thyreotoxischen Krisen kommen. Betroffen sind in erster Linie ältere Patienten, deren Sterblichkeit erhöht ist. Durch die betasympathikolytischen Effekte der Substanz werden typische Symptome abgemildert. Oft ergibt sich die Diagnose erst in Zusammenhang mit einer deutlichen Gewichtsabnahme. Eine Radiojodtherapie ist wegen der stattgehabten ­amiodaronbedingten Jodzufuhr nicht möglich. Wenn die medikamentöse Behandlung nicht ausreicht, muss eine Schilddrüsenentfernung erfolgen.

Lungenveränderungen: Die pulmonalen Veränderungen können eine Infektion imitieren. In seltenen Fällen gibt sich das Bild eines akuten Lungenversagens (engl.: Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). Bei der Untersuchung von Gewebeproben ergibt sich eine interstitielle Pneumonitis oder das Bild einer sich organisierenden Pneumonie. Risikofaktoren sind ein fortgeschrittenes Lebensalter, hohe Dosierungen und eine lange Therapie­dauer. Wesentliche Therapieelemente sind Kortikosteroide.

Gastrointestinaltrakt: Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen treten insbesondere in Zusammenhang mit einer hochdosierten Aufsättigung auf (z. B. bei 1000 mg/d).

Leber: Leberenzymerhöhungen können auch nach Absetzen von Amiodaron noch lange persistieren. Schwere Leberfunktionsstörungen (mit Hepatitis) sistieren meistens nach Ab­setzen von Amiodaron.

Neurologische Nebenwirkungen: Neurologische Symptome werden (in unterschiedlicher Intensität) in bis zu 30 % der Fälle beobachtet. Hierzu gehören Tremor, Ataxie, Kopfschmerzen und Dyskinesien sowie eher selten Myopathien. Klinisch relevante periphere Neuropathien sind ebenfalls eher selten. Die neurologischen Störungen sind nicht immer reversibel. Eine spezifische Therapie gibt es nicht.

Zu den regelrechten Kontraindikationen gehören Bradykardien (laut Fachinformation eine Herzfrequenz unter 55/min), eine vorbestehende QT/QTc-Verlängerung bzw. Medikamente, die QT/QTc ebenfalls verlängern, sowie eine Schwangerschaft bzw. ein Stillen unter Therapie.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[209]

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit sind strenge Kontraindikationen für den Einsatz von Amiodaron. Frauen mit Kinderwunsch sollten nicht mit Amiodaron behandelt werden.

Therapiekontrollen

In der Fachinformation wird eine regelmäßige und sorgfältige Überwachung während der Behandlung mit Amiodaron durch regelmäßige Prüfung der Herz-, Schilddrüsen-, Leber- und Lungenfunktion empfohlen.

Die Überwachung der kardialen Effekte von Amiodaron erfolgt anhand der Dauer des
QT/QTc-Intervalls. In der Aufsättigungsphase sollten regelmäßig EKGs registriert werden. Bei Dosierungen von 1000 mg/d sollte dies initial täglich erfolgen. Bei einer niedrig dosierten Aufsättigungsdosis (<600 mg/d) sollten EKGs in 3 – 5-tägigen Abständen registriert werden. Die ersten EKGs geben Auskunft darüber, wie der Patienten bzgl. des QT/QTc-Intervalls und der Herzfrequenz auf Amiodaron anspricht.

Bei Amiodaron können längere QTc-Zeiten als bei Sotalol toleriert werden. Ab einer QTc-Dauer von 500 ms sollte aber wiederholt engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis reduziert werden. QTc sollte 550 ms nicht überschreiten.

Der frühzeitigen Erkennung extrakardialer unerwünschter Wirkungen von Amiodaron dienende Kontrolluntersuchungen sind in Tabelle 5.15 aufgeführt.

Vor ­Therapie

Nach ­Aufsättigung

3 Monate

6 Monate

12 Monate

Nur bei ­Symptomen

EKG

X

X

X

X

X

Lungenfunktion

X

X

Röntgen-Thorax

X

X

Schilddrüse

X

X

X

X

Leberenzyme

X

X

X

augenärztliche Untersuchung

X

Tabelle 5.15 Kontrolluntersuchungen bei Therapie mit Amiodaron.[210]


Studienlage und klinischer Stellenwert

Amiodaron ist das wirksamste und am ­häufigsten verschriebene Antiarrhythmikum. Seine Verwendung hat in den letzten Jahren deutlich ­zugenommen.

Abbildung 5.17 Antiarrhythmische Wirkung (Wiederauftreten von Vorhofflimmern nach elektrischer Kardioversion) unter Amiodaron und Sotalol im Vergleich zu Placebo.[212]

In der placebokontrollierten SAFE-T-Studie (SAFE-T: Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial[212]) war es Sotalol (und Placebo) gegenüber deutlich überlegen (Abb. 5.17). Weitere Studien, die ebenfalls eine Überlegenheit von Amiodaron gegenüber Sotalol, Propafenon und Klasse-I-Antiarrhythmika zeigten, wurden bereits diskutiert. Aktuelle Studien, in denen Amiodaron eingesetzt wurde, sind AATAC-AF (Ablation vs. Amiodarone for Treatment of Atrial Fibrillation in Patients with Congestive Heart Failure and an Implanted ICD/CRTD) und CASTLE-AF (Catheter Ablation vs. Standard Treatment in patients with Left ventricular dysfunction and Atrial Fibrillation; Kap. 8.12.2).

Die Number needed to treat bei der Prophylaxe von VHF-Rezidiven (ein Jahr nach elektrischer Kardioversion) beträgt unter Amiodaron drei.[172]

Den aktuellen Leitlinien zufolge sollte ­Amiodaron bevorzugt bei struktureller Herzerkrankung gegeben werden.[1] In der Realität wird es aber auch relativ häufig bei Herzgesunden mit VHF eingesetzt – vermutlich, weil die Gefahr proarrhythmischer Effekte ­relativ gering ist.

Abbildung 5.18 Wirkung von Amiodaron (450 mg i. v.) auf die Kammerfrequenz bei 40 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern. 13 Patienten konvertierten in Sinusrhythmus. Deutlich sichtbar ist die sofortige Abnahme der Kammerfrequenz nach Amiodaron-Gabe. Sie war bei Patienten, die spontan konvertierten, besonders stark ausgeprägt.[213]

Die Wirksamkeit von Amiodaron ist bei ­medikamentöser Kardioversion bis zu 80 % vergleichbar mit der von Klasse-I-Antiarrhythmika. Die Konversion erfolgt aber eher selten innerhalb der ersten 6 – 8 Std., sondern später (wenn, dann aber innerhalb der ersten 24 Std. nach Beginn der Gabe). Vorteilhaft ist bei intravenöser Gabe von Amiodaron eine zügig einsetzende Abnahme der Kammerfrequenz (Abb. 5.18).

Aufgrund eines komplexen Nebenwirkungs­profils muss die Therapie im Langzeitverlauf sorgfältig überwacht werden. Proarrhythmische Effekte (­exzessive QT/QTc-Verlängerung mit Torsade de Pointes) sind relativ selten.

Dronedaron

Dronedaron wurde gezielt für die Behandlung von VHF entwickelt. Es ist seit 2010 in Deutschland zugelassen. In seiner Struktur ähnelt es dem Amiodaron, enthält aber kein Jod. Im Vordergrund der antiarrhythmischen Wirkungen stehen Klasse III elektrophysiologische Effekte (Verlängerung des Aktionspotenzials und der Refraktärperiode). Zusätzlich blockiert Dronedaron – wie Amiodaron – Kalzium- und Natriumkanäle sowie Alpha- und Beta-Rezeptoren.

Pharmakokinetik

Die Absorption überschreitet 75 %. Die Bioverfügbarkeit beträgt 15 %; durch Einnahme mit einer Mahlzeit steigt die Bioverfügbarkeit von Dronedaron um das 2- bis 4-Fache. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 3 – 6 Std. erreicht. Dronedaron wird hauptsächlich durch CYP3A4 abgebaut. Die definitive Ausscheidung erfolgt zu über 80 % über den Stuhl. Die renale Elimination beträgt nur 6 %. Die terminale HWZ von Dronedaron liegt bei 27 – 31 Std. Bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist die Dronedaron-Exposition um bis das 2-Fache erhöht. Bei Niereninsuffizienz ist nicht mit einer Veränderung der Pharmakokinetik zu rechnen.

Interaktionen

Die pharmakodynamischen Interaktionen sind prinzipiell mit denen vergleichbar, die auch unter Amiodaron auftreten können. Die Inzidenz ist aber vergleichsweise niedriger. Dies gilt auch für proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de Pointes in Zusammenhang mit der Behandlung anderer Medikamente, die in der Lage sind, das QT/QTc-Intervall zu verlängern (siehe unten).

Basierend auf der Eigenschaft von Dronedaron, ein moderater CYP3A4-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein starker P-Glykoprotein-Inhibitor zu sein, kann es zu diversen pharmakokinetischen Interaktionen mit ­anderen Medikamenten kommen (siehe Fachinformation).

Metoprolol: Dronedaron erhöhte die Meto­prolol-Exposition – eine verstärkte Bradykardieneigung kann resultieren. Bei Patienten mit bekannten Sinus- oder AV-Knotenfunktions­störungen, die nicht mit einem Schrittmacher versorgt sind, ist daher besondere Vorsicht bei der kombinierten Gabe geboten.

Verapamil und Diltiazem: Verapamil ist ein moderater, Diltiazem ein schwacher CYP3A4-Hemmer. Beide sind CYP3A4-Substrate. Beide Substanzen sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Dronedaron eingenommen werden. Nicht nur basierend auf pharmakokinetischen Interaktionen, sondern, ähnlich wie bei Betablockern, auch wegen ihrer depressiven Wirkung auf den Sinus- und AV-Knoten.

Digoxin: Die Digoxin-Exposition wird 2,5-fach gesteigert. Die verabreichte Digoxin-Dosis sollte um 50 % reduziert werden. Spiegelkontrollen sollten erfolgen.

Dabigatran: Bei gemeinsamer Verabreichung mit Dabigatran erhöht sich dessen Exposition erheblich, sodass dies kontraindiziert ist.

Apixaban: Für Apixaban liegen keine Studiendaten vor. Vorsicht ist geboten.

Edoxaban: Bei Behandlung mit Edoxaban resultieren erhöhte Dronedaron-Konzentrationen. Die Edoxaban-Dosis sollte halbiert werden.

Rivaroxaban: Eine kontrollierte Studie zur Interaktion zwischen Rivaroxaban und Dronedaron liegt nicht vor. Da ein Anstieg der Rivaroxaban-Konzentration zu erwarten ist, sollte, wie bei Dabigatran, auf eine gemeinsame Gabe verzichtet werden.

Laut der Fachinformation ist die gleichzeitige Anwendung von Dronedaron mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Telihromycin, Clarithromycin, Nefazodon und Ritonavir kontraindiziert. Die Fachinformation weist auch darauf hin, dass während der Einnahme von Drone­daron auf den Konsum von Grapefruitsaft verzichtet werden sollte. Hierdurch kann die Dronedaron-Konzentration, vermittelt durch die grapefruitinduzierte CYP3A4-Hemmung, bedeutsam ansteigen.

Dosierung und Anwendung

Basierend auf den Ergebnissen systematischer klinischer Studien zur Dosis-Wirkung-Beziehung wird Dronedaron von Therapiebeginn an in einer Dosierung von 2-mal 400 mg/d verabreicht. Im Unterschied zu Amiodaron erfolgt damit keine Aufsättigung (Tab. 5.16).

p. o. = per os, CrCl = Kreatinin-Clearance.

Dronedaron­hydrochlorid

  • Filmtabletten zu 400 mg

Standarddosis

  • 400 mg p. o. 2-mal/d

Besonderheiten

  • proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de Pointes in Einzelfällen, Übergang von VHF in Vorhofflattern
  • Niereninsuffizienz: Gabe bei stark eingeschränkter Nierenfunktion
    (CrCl <30 ml/min) kontraindiziert
  • Leberinsuffizienz: Gabe bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion wegen fehlender Daten kontraindiziert
  • Es besteht ein komplexes Potenzial für pharmakokinetische Interaktionen, das es zu beachten gilt.

Tabelle 5.16 Anwendung von Dronedaron.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Dronedaron weist ein bedeutsames Potenzial für unerwünschte extrakardiale und kardiale Wirkungen aus, das zu berücksichtigen ist.

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen: Relativ häufig unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit (etwa 5 %) und Diarrhöen (etwa 10 %). Die Beschwerden nehmen zum Teil im Verlauf ab, sind aber nicht selten auch Grund für eine Therapiebeendigung. Vereinzelt kommt es zu Leberfunktionsstörungen (bis hin zum Leberversagen – regelmäßige Kontrollen der Leberwerte sind notwendig).

Bradykardie: Dronedaron bewirkt eine ­Verlangsamung der atrioventrikulären Über­leitung. Bei VHF nimmt hierdurch die resultierende Kammerfrequenz ab, was zwar in der Regel ein gewollter Effekt ist, in Einzelfällen können aber auch höhergradigere AV-Leitungsstörungen resultieren.

Abnorme QTc-Verlängerung und Torsade de Pointes: Exzessive QT/QTc-Verlängerungen mit polymorphen Kammertachykardien (Torsade de Pointes) wurden beobachtet.

Dronedaron ist kontraindiziert bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min). Dronedaron ist ebenso kontraindiziert bei ­Patienten mit einem hämodynamisch insta­bilen Zustand, in der Vergangenheit aufgetre­tener oder bestehender Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion. Auch permanenteres VHF findet sich als ­Kontraindikation in der Fachinformation. ­Kontraindiziert ist ebenfalls die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe oben).

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[214]

Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollten effektive Verhütungsmethoden verwenden, wenn sie Dronedaron einnehmen. Daten, die die Sicherheit von Dronedaron während der Stillzeit belegen, fehlen. Es sollte daher bei Einnahme von Dronedaron nicht gestillt werden.

Therapiekontrolle

In der Fachinformation wird eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung mit Dronedaron durch regelmäßige Prüfung der Herz-, Leber- und Lungenfunktion empfohlen. Der Hersteller von Dronedaron stellt ausführliche Informationen zu den unter Therapie notwendigen Kontrollen zur Verfügung, die beachtet werden sollten.

Die Überwachung der kardialen Effekte von Dronedaron erfolgt anhand der Herzfrequenz und der Dauer des QTc-Intervalls, das um ca. 10 ms zunehmen kann. Die Veränderungen von QT/QTc sind damit unter Dronedaron geringer ausgeprägt als unter Amiodaron. Bei einer QTc-Dauer von >500 ms (bei normaler QRS-Dauer) sollte Dronedaron abgesetzt werden. Die Fachinformation empfiehlt, regelmäßig EKGs durchzuführen, mindestens alle sechs Monate. Wie im Rahmen der Kontrolle der Wirksamkeit und Sicherheit anderer Antiarrhythmika sollten auch unter Dronedaron regelmäßig Langzeit-EKG-Registrierungen erfolgen.

Wenn mit Dronedaron behandelte Patienten permanentes VHF entwickeln, muss die Behandlung mit Dronedaron beendet werden.

Der Kreatininwert muss wiederholt kontrolliert werden, da Dronedaron zu einer knapp 20 %igen Abnahme der CrCl führt, allerdings ohne dass sich die Nierenfunktion verschlechtert. Die unter Therapie mögliche Zunahme des Kreatininwerteserreichtbei den meisten Patienten nach etwa sieben Tagen ein Plateau. Falls eine Erhöhung des Serumkreatinins eintritt, sollte der Wert nach weiteren sieben ­Tagen erneut bestimmt werden. Bleibt der Wert stabil, sollte er als Ausgangswert für weitere Kontrollen dienen.

Leberfunktionstests sollten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt und anschließend nach einer Woche und einem Monat nach Behandlungsbeginn, dann monatlich über ­einen Zeitraum von sechs Monaten, im Monat neun und zwölf der Behandlung und danach in periodischen Abständen wiederholt werden.

In Einzelfällen kann es unter Dronedaron zu einer interstitiellen Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis und Lungenfibrose, kommen. Das Auftreten von Atemnot oder nicht produktivem Husten kann mit hierauf hinweisen und sollte Anlass geben, den Patienten diesbezüglich sorgfältig zu untersuchen. Wenn sich eine Lungentoxizität bestätigt, muss die Behandlung beendet werden.

Vor dem Hintergrund potenzieller Arzneimittelinteraktionen ist eine Überwachung der gleichzeitig angewendeten Arzneimitteliste erforderlich (siehe oben).

Studienlage und klinischer Stellenwert

Dronedaron ist das erste Antiarrhythmikum, das speziell zur Behandlung von VHF entwickelt wurde. Die klinische Entwicklung erfolgt sehr systematisch. Zu den maßgeblichen Studien bei Patienten gehören die ANDROMEDA-, ATHENA- und die PALLAS-Studie (ANDROMEDA: Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe Congestive Heart Failure Evaluating Morbidity Decrease; ATHENA: Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from any Cause in Patients with Atrial Fibrillation/Atrial Flutter; PALLAS: Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy). In der ANDROMEDA-Studie, einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie, wurde die Wirkung von Dronedaron im Vergleich zu Placebo bei Patienten untersucht, die wegen zunehmender Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III oder IV; NYHA: New York Heart Association) stationär aufgenommenen wurden.[215] Die Studie wurde 2003 nach zwei Monaten vorzeitig abgebrochen, weil unter Dronedaron (n = 310) signifikant mehr Todesfälle auftraten als unter Placebo (Dronedaron: 25 [8,1 %] vs. Placebo: 12 [3,8 %]; RR (engl.: Risk Ratio; Risikoverhältnis) = 2,13; p = 0,03).

Abbildung 5.19 Wirkung von Dronedaron auf den primären Endpunkt (Hospitalisierungen aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und kardiovaskulär bedingter Tod) der ATHENA-Studie.[216]

In der ATHENA-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, wurden 4628 klinisch stabile Risikopatienten mit paroxysmalem oder persistierendem VHF untersucht.[216] Primärer Endpunkt war die Kombination aus Tod oder erster Krankenhauseinweisung wegen kardiovaskulärer Ereignisse. Der Endpunkt trat unter Dronedaron im Vergleich zu Placebo signifikant seltener auf. Die kardiovaskuläre Mortalität war in der Dronedaron-Gruppe knapp, aber signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (Abb. 5.19). Die Ergebnisse der ATHENA-Studie sorgten initial für eine große Euphorie, schien doch endlich ein wirksames und gleichzeitig sichereres Antiarrhythmikum gefunden zu sein.

Abbildung 5.20 Wirkung von Dronedaron auf den primären Endpunkt (Schlaganfall, systemische Embolie, kardiovaskulärer Tod) in der PALLAS-Studie.[217]

Enttäuschung machte sich nach Bekanntwerden der Ergebnisse der PALLAS-Studie breit.[217] Sie untersuchte den klinischen Nutzen von Dronedaron bei einer Gabe von 2-mal 400 mg/d zusätzlich zur kardiovaskulären Basistherapie bei Patienten mit permanentem VHF und zusätzlichen Risikofaktoren. Die Studie wurde aufgrund eines signifikant häufigeren Auftretens des kombinierten primären Endpunkts der Studie (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolien oder kardio­vaskulärer Tod) vorzeitig beendet (HR 2,29; 95 % CI 1,34 – 3,94; p = 0,002). Kardiovaskulär bedingte Todesfälle waren in der Dronedaron-Gruppe ebenso häufig wie arrhythmiebedingte Todesfälle (Abb. 5.20).

Aufgrund der Ergebnisse der PALLAS-Studie hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die Zulassung eingeschränkt: Dronedaron darf seitdem nur noch bei erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem VHF zum Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolg­reichen Kardioversion eingesetzt werden.

Die NNT für Freiheit von VHF innerhalb des ersten Jahres nach elektrischer Kardioversion beträgt neun.[172]

Die oben diskutierten Studienergebnisse ­haben dazu geführt, dass Dronedaron relativ zurückhaltend eingesetzt wird, obwohl es das einzige Antiarrhythmikum ist, für das bei VHF eine Verminderung der Sterblichkeit nachgewiesen werden konnte.

Vernakalant

Vernakalant ist ein relativ neues Antiarrhyth­mikum, das lediglich zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung steht und 2010 in Europa zugelassen wurde. Die Substanz ist kein reines Klasse-III-Antiarrhythmikum, sondern entfaltet kalium- und natriumantagonistische Effekte. Die natriumantagonistischen Effekte sind ­geringer ausgeprägt als bei Flecainid und ­Propafenon. Am Vorhof wird vor allem der ultra­schnelle Kaliumstrom (IKur) gehemmt.
Die ­Kaliumkanäle der Ventrikel werden nur in ­geringem Ausmaß gehemmt, sodass keine ­wesentliche QT-Intervall-Verlängerung re­sultiert.

Pharmakokinetik

Die Verteilung von Vernakalant im Körper erfolgt extensiv und schnell (Verteilungsvolumen ca. 2 l/kg). Der freie Anteil von Vernakalant in Humanserum beträgt 53 – 63 %. Vernakalant wird hauptsächlich über die CYP2D6-abhängige O-Demethylierung bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern eliminiert. Die Glucuronidierung und die Ausscheidung über die Nieren sind die hauptsächlichen Eliminierungsmechanismen bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern. Die mittlere Eliminierungshalbwertszeit von Vernakalant betrug bei schnellen CYP2D6-Metabo­lisierern ca. 3 Std. und bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ca. 5,5 Std.

Interaktionen

Vernakalant ist ein moderater, kompetitiver CYP2D6-Hemmer, bei dem relevante Arznei­mittelinteraktionen nicht erwartet werden, da es sich durch schnelle Verteilung, vorübergehende Exposition und geringe Proteinbindung auszeichnet. Wurden vor geplanter Anwendung von Vernakalant andere Antiarrhythmika ge­geben, sollte 4 Std. abgewartet werden.

Dosierung und Anwendung

Für die Dosierung von Vernakalant steht ein der Packung beigefügtes spezielles Schema zur Verfügung. Die vom Körpergewicht des Patienten abhängige Dosierung beträgt initial 3 mg/kg KG und wird als Infusion über zehn Minuten verabreicht. Die maximale Initialdosis von 339 mg (84,7 ml aus der 4-mg/ml-Lösung) darf auch bei einem höheren Patientengewicht nicht überschritten werden. Erfolgt innerhalb von 15 min nach Ende der ersten Infusion keine Konversion in den Sinusrhythmus, kann eine zweite Infusion mit 2 mg/kg KG erfolgen (über zehn Minuten, maximale Dosis: 226 mg). Der Übergang in Vorhofflattern ist selten. Die Verabreichung kann fortgeführt werden (Tab. 5.17).

KG = Körpergewicht, p.o. = per os.

Vernakalant

  • Konzentrat mit 20 mg/ml zur Herstellung einer Infusionslösung

Standarddosis

  • initial 3 mg/kg KG als Infusion über 10 min, zweite Infusion mit 2 mg/kg KG falls keine Konversion erfolgt

Besonderheiten

  • Therapiebeginn mit 2-mal/d 50 mg, Steigerung nach 4 Tagen
  • Spiegelkontrollen bei Tagesdosen von >200 mg p. o.
  • selten Übergang von VHF in Vorhofflattern
  • Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich
  • Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich

Tabelle 5.17 Anwendung von Vernakalant.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Extrakardiale Nebenwirkungen: Zu den extrakardialen Nebenwirkungen gehören Parästhesie, Schwindel, Kopfschmerzen und Hypoästhesien.

Bradykardien: Die Bradykardieneigung kann zunehmen. Hier ergeben sich Kontraindikationen (siehe unten).

Abnorme QTc-Verlängerung und Torsade de Pointes: Eine vorbestehende QT-Verlängerung ist eine Kontraindikation für die Gabe von ­Vernakalant.

Brugada-Syndrom: Bei einem Brugada-­Syndrom sollte der Einsatz von Vernakalant vermieden werden.

Zu den weiteren Kontraindikationen zählen u. a. eine schwere Aortenklappenstenose, ein systolischer Blutdruck von <100mmHg, eine Herzinsuffizienz NYHA III und IV, die bereits erwähnte QT-Verlängerung (nicht korrigiert >440 ms), schwere Bradykardien, Sinusknotenerkrankungen oder ein AV-Block II und III (ohne Herzschrittmacher) und ein akutes Koronar­syndrom (einschließlich Herzinfarkt) innerhalb der letzten 30 Tage.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[218]

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Vernakalant während der Schwangerschaft sollte vermieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vernakalant oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es liegen diesbezüglich keine tierexperimentellen Daten vor. Bei einer Anwendung während der Stillzeit ist Vorsicht geboten.

Therapiekontrolle

Wesentliche elektrokardiografische Effekte sind nicht zu erwarten. Wenn der Sinusrhythmus nicht wiederhergestellt wurde, sind laut Fachinformation Vitalzeichen und Herzrhythmus des Patienten weitere 15 min zu überwachen. Der Patient selbst sollte die nächsten 4 Std. überwacht werden.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Im Rahmen der Entwicklung wurde Vernakalant sehr systematisch untersucht. Zur antiarrhythmischen Wirksamkeit liegen mehrere kontrollierte Studien vor.[219][220][221]

Die Wirksamkeit von Vernakalant bei neu aufgetretenem VHF ist zwar mäßig (Konversionsrate ca. 50 – 60 %), die Wirkung setzt aber sehr schnell ein.

Abbildung 5.21 Wirksamkeit von Vernakalant bei neu aufgetretenem Vorhofflimmern (3 – 7 Tage). Bei den Patienten, die konvertieren, erfolgt dies in ca. 80 % der Fälle innerhalb der ersten 20 min nach Beginn der Gabe.[222]

Eine Konversion zu Sinusrhythmus erfolgt meistens innerhalb von 10 – 20 min nach Beginn der Gabe (Abb. 5.21) – vorausgesetzt, dass die Rhythmusstörung neu aufgetreten ist (Dauer <48 Std.) Bei länger anhaltendem VHF nimmt die Konversionsrate deutlich ab. Bei Vorhofflattern ist Vernakalant nicht wirksam.

In Deutschland wird Vernakalant relativ selten eingesetzt. Dies dürfte auch damit zusammenhängen, dass der klinische Stellenwert der medikamentösen Kardioversion in Deutschland eher gering ist. Viele Krankenhäuser ziehen die Durchführung einer elektrischen Kardioversion einem medikamentösen Vorgehen vor.

Sotalol

Sotalol ist ein Klasse-III-Antiarrhythmikum nach Vaughan Williams mit zusätzlichen betablockierenden Eigenschaften. Die Verlängerung der myokardialen Repolarisation, die zu einer Verlängerung der Refraktärzeiten führt, ist abhängig von der Herzfrequenz (es resultiert eine Abnahme der das Aktionspotenzial verlängernden Wirkung mit steigender Herzfrequenz). Die ­zellulären elektrophysiologischen Effekte von Sotalol sind auf eine Hemmung der auswärts­gerichteten Kaliumströme zurückzuführen.

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit von Sotalol beträgt 90 – 100 %. Sotalol ist ein stark hydrophiles Molekül, es reichert sich hierdurch nicht im Fettgewebe an, auch die Blut-Hirn-Schranke wird nicht überwunden. Die HWZ beträgt bei normaler Nierenfunktion 7 – 8 Std. Bei Nieren­insuffizienz ist das Dosierungsintervall zu verlängern und damit die täglich zugeführte Dosis entsprechend zu vermindern. Bei einer CrCl von 10 – 30 ml/min (Serumkreatinin 2 – 5 mg/dl) sollte die Dosis halbiert werden. Sotalol ist dialysierbar. Der therapeutische Plasmaspiegel beträgt 1 – 3 mg/ml. Intravenös kann die Substanz in einer maximalen Dosierung von 1 mg/kg KG verabreicht werden.

Interaktionen

Medikamente, die ebenfalls eine QT/QTc-Verlängerung bewirken, dürfen nicht gemeinsam mit Sotalol verabreicht werden.

Das pharmakokinetische Interaktionspotenzial ist aufgrund der fast ausschließlich renalen Ausscheidung gering. Sotalol interagiert nicht mit P-Glykoprotein.

Dosierung und Anwendung

Bei niedriger Dosierung (bis 160 mg/d) ist Sotalol nahezu ein reiner Betablocker. Die Klasse-III-elektrophysiologischen Effekte (Verlängerung von Aktionspotenzialdauer und Refraktärzeit) kommen erst ab Dosierungen von 240/d (3-mal 80 mg) zum Tragen. Die maximale Dosis beträgt 3-mal 160 mg/d. Sotalol steht auch für eine intravenöse Verabreichung zur Verfügung. Bei VHF ergibt sich aber für die Form der Verabreichung keine Indikation (Tab. 5.18).

p. o. = per os, CrCl = Kreatinin-Clearance.

Sotalolhydrochlorid

  • Filmtabletten zu 80 und 160 mg

Standarddosis

  • 3-mal/d 80 mg p. o., bis 3-mal/d 160 mg

Besonderheiten

  • Cave: relativ häufig proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de ­Pointes (2 – 4 %), Bradykardie
  • Niereninsuffizienz: Laut Fachinformation ist bei einer CrCl auf Werte von 10 – 30 ml/min (Serum-Kreatinin 2 – 5 mg/dl) eine Dosisreduktion auf die Hälfte, bei Werten unter 10 ml/min (Serumkreatinin >5 mg/dl) auf ein Viertel zu empfehlen – sicherer erscheint, die Gabe von Sotalol bei bedeutsamer Niereninsuffizienz gänzlich zu vermeiden.
  • Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich

Tabelle 5.18 Anwendung von Sotalol.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Die extrakardialen unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und entsprechen denen, wie sie bei anderen Beta-Rezeptorenblockern auftreten (siehe z. B. Metoprolol).

Bradykardie: Siehe Metoprolol. Die bradykardisierende Wirkung tritt insbesondere bei Dosierungen bis 320 mg zutage. Ab etwa 480 mg/d resultiert nur noch eine vergleichsweise zusätzliche Frequenzsenkung.

Abbildung 5.22 Torsade de Pointes. Die Morphologie ist typisch. Die der Rhythmusstörung vorausgehenden Aktionen weisen eine abnorme Repolarisation mit betonten U-Wellen auf. Registriergeschwindigkeit: 25 mm/s.

Abnorme QTc-verlängerung und Torsade de Pointes: Bei den unerwünschten Wirkungen stehen proarrhythmische Effekte, die in Zu­sammenhang mit einer QT/QTc-Verlängerung stehen, ganz im Vordergrund. Bei familiärem langem QT-Syndrom ist Sotalol streng kontra­indiziert. Sotalol darf nicht mit anderen Medikamenten, die eine QT/QTc-Verlängerung bewirken, kombiniert werden. Die Inzidenz lebensbedrohlicher Torsade de Pointes liegt zwischen 1 – 4 % (Abb. 5.22).

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[223]

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn notwendig, sollte anderen Beta-Rezeptorenblockern, wie z. B. Metoprolol, der Vorzug gegeben werden.

Therapiekontrollen

Die bei einer Langzeittherapie notwendigen ­Therapiekontrollen betreffen in erster Linie
die Dauer des frequenzkorrigierten QT/QTc-­ Intervalls.

Unter Therapie sind regelmäßige Kontrollen der QT/QTc-Intervalldauer notwendig. Auch die Nierenfunktion muss regelmäßig kontrolliert werden.

Unter Therapie können QTc-Werte von 460 – 470 ms erreicht und toleriert werden. Ab 500 ms muss pausiert werden. In dieser Situation sollte die Serumkalium-­Konzentration kontrolliert werden (bei Hypo­kaliämie resultiert eine eigenständige Verlängerung des QTc-Intervalls). Die Medikation ­sollte auf ebenfalls QTc-verlängernde Medikamente hin kontrolliert werden.

Wenn VHF in eine permanente Form übergeht, muss Sotalol abgesetzt werden. Hypo­kaliämien sollten unbedingt vermieden werden, da das Risiko für Torsade de Pointes ­drastisch zunimmt. Wenn sie auftreten, sollte zügig eine Substitution erfolgen.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Mehrere kontrollierte Studien, in denen ein Vergleich der Wirksamkeit von Sotalol mit der anderer Antiarrhythmika erfolgte, wurden bereits diskutiert. Die antiarrhythmische Wirksamkeit von Sotalol ist (bei Dosierungen >320 mg/d) vergleichbar mit der von Klasse-I-Antiarrhythmika. Die in der Praxis eingesetzten Dosierungen liegen meistens unterhalb von 320 mg/d. Die NNT für Freiheit von VHF innerhalb des ersten Jahres nach elektrischer Kardioversion beträgt acht.[172] Bei neu aufgetretenem VHF ist Sotalol weitgehend unwirksam.

Das proarrhythmische Potenzial ist ausgesprochen hoch. Deshalb wird Sotalol – zumindest in Deutschland – nur noch relativ selten in der ­Prophylaxe von VHF eingesetzt.

Ibutilid

Ibutilid ist ein reines Klasse-III-Antiarrhythmikum, das bereits seit Längerem in den Vereinigten Staaten und in einigen europäischen ­Ländern (z. B. Österreich, jedoch nicht in Deutschland) im Handel verfügbar ist.[224] Von einigen Kliniken wird es dennoch (mit Bezug über die Internationale Apotheke) eingesetzt. Ibutilid blockiert die schnell aktivierende Komponente des verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms IKr und aktiviert während der Plateauphase des Aktionspotenzials fließende Natrium-Einwärtsströme.[225] Folge ist eine Verlängerung der myokardialen Repolarisation und Refraktärzeiten.

Pharmakokinetik

Wegen des First-Pass-Phänomens mit schneller Metabolisierung in der Leber ist Ibutilid nur als intravenöse Darreichung verfügbar. Die initiale Distributionshalbwertzeit ist kurz (1,5 min). Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 6 Std. (2 – 12 Std.). Der Metabolismus der Substanz ist erheblich, die Ausscheidung findet beinahe ausschließlich über die Niere statt. Dennoch benötigt die intravenöse Verabreichung keine Dosisanpassung hinsichtlich renaler oder hepatischer Parameter.

Interaktionen

Im Vordergrund stehen pharmakodynamische Interaktionen mit Arzneimitteln, die ebenfalls eine QT/QTc-Verlängerung bewirken. Die Kalium-Serumkonzentration sollte vor Anwendung von Ibutilid im Normbereich sein.

Dosierung und Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg verabreicht über 10 min bei Patienten mit einem Körper­gewicht über 60 kg. Die gleiche Dosis kann für den Fall, dass die Arrhythmie bestehen bleibt, am Ende der ersten Infusion noch einmal ­verabreicht werden. Eine Rhythmuskonversion ist innerhalb der ersten Stunde zu erwarten. Die Patienten müssen nach der Infusion ­kontinuierlich über einen Zeitraum von 4 Std. monitorisiert werden. Wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten von Torsade de Pointes müssen alle Möglichkeiten der erweiterten kardiopulmonalen Reanimation verfügbar sein (Tab. 5.19).

KG = Körpergewicht, i.v. = intravenös

Ibutilidfumarat

  • Ampullen zu 10 ml (0,1 mg/ml) Infusionslösung

Standarddosis

  • ab 60 kg KG 1 Ampulle (10 ml) über 10 min i. v.
  • unter 60 kg KG 0,1 ml/kg KG über 10 min i. v.

Besonderheiten

  • Cave: relativ häufig proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de Pointes
  • Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich
  • Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich

Tabelle 5.19 Anwendung von Ibutilid.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen sind selten. Im Vordergrund stehen potenzielle proarrhythmische Effekte.

Abnorme QTc-Verlängerung und Torsade de Pointes: Die schwerste kardiale Nebenwirkung, die in relevanter Häufigkeit auftritt, ist das Auftreten von Torsade-de-Pointes-Tachy­kardien.

Zu Torsade de Pointes kommt es bei bis zu 6 % der mit Ibutilid behandelten Patienten. Zu den Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung dieser Nebenwirkung zählt der Ausschluss von Patienten mit verlängertem QTc-Intervall (>440 ms) oder solcher Patienten, bei denen bereits Torsade-de-Pointes-Tachyarrhythmien durch Einnahme anderer Antiarrhythmika festgestellt wurden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Ibutilid zeigte teratogene und embryotoxische Wirkungen in Reproduktionsstudien an Ratten bei oraler Verabreichung einer 16 – 78-fach höheren als der empfohlenen klinischen Dosierung. Ibutilid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Die Ausscheidung von Ibutilid über die Muttermilch wurde noch nicht untersucht. Deshalb sollten stillende Mütter nicht mit Ibutilid behandelt werden.

Therapiekontrollen

Während der Gabe sollte kontinuierlich ein 12-Kanal-EKG registriert werden. Vor Gabe sollte sichergestellt werden, dass die QT/QTc-Dauer normal ist. Nach der Infusion müssen die Patienten während mindestens vier Stunden, oder solange das QTc-Intervall die Baseline nicht erreicht hat, sorgfältig überwacht werden. Eine längere Überwachung kann bei proarrhythmischer Aktivität erforderlich sein. Die Behandlung der polymorphen ventrikulären Tachy­kardie umfasst die Infusion von Magnesium­sulfat und den Einsatz einer temporären Schrittmacherstimulation.

Studienlage und klinischer Einsatz

Ibutilid ist besonders gut wirksam bei Patienten mit Vorhofflattern.[226] Die Wirksamkeit bei VHF ist eher mäßig. In einer kürzlich publizierten Untersuchung bei Patienten mit neu aufgetretenem VHF betrug die ­Konversionsrate unter Ibutilid 43 %, die mittlere Zeit bis zur Konversion 26 min (unter der Vergleichssubstanz Vernakalant ergab sich eine Konversionsrate von 69 %, mittlere Zeit bis zur Konversion 10 min).[227] Weitere Einsatzbereiche sind die gleichzeitige Anwendung bei Patienten unter chronischer Amiodaron-Therapie und die Fähigkeit, die Defibrillationsschwelle der elektrischen Kardioversion herabzusetzen. In Deutschland wird Ibutilid nur sehr selten eingesetzt.

Klasse-IV-Antiarrhythmika: Kalziumantagonisten Die Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten wie Verapamil und Diltiazem hemmen den ­Kalziumeinwärtsstrom. Hierdurch vermittelt kommt es zu einer Verlangsamung der atrioventrikulären Überleitung. Auf ventrikulärer Ebene resultieren negativ inotrope Effekte. Der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur nimmt ab. Dyhidropyridine (Nifedipin, Nitrendipin, Felo­dipin und Amlodipin) spielen bei der Behandlung von VHF keine Rolle.

Verapamil

Verapamil wurde schon in den 1960er-Jahren Deutschland eingeführt. Es ist ein potenter Hemmer des Kalziumeinwärtsstroms (Klasse-IV-Antiarrhythmikum nach Vaughan Williams), was zu einer Verlangsamung der atrioventrikulären Überleitung führt. die Erregungsleitung im Bereich Vorhöfe und Kammern wird nicht beeinflusst. Pharmakokinetik orale Resorptionsquote von beträgt ca. %. Bioverfügbarkeit mit – % infolge eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus relativ gering. Bei chronischer Applikation jedoch gesättigt, sodass ansteigt. oraler Gabe werden Std. maximale Plasmaspiegel erreicht. Plasmahalbwertszeit Akutgabe Std., Medikation angegeben. Circa Substanz hepatisch metabolisiert. Diverse Cytochrom-­P450-Enzyme sind beteiligt (CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9 CYP2C18). Elimination Metabolite erfolgt renal, über Fäzes ausgeschieden. ­Circa unverändert Nieren eliminiert. HWZ retardierter Darreichung länger. Patienten bedeutsamer Leberfunktionsstörung kann Eine verzögerte Elimi­nation resultieren. Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf Elimination.

Interaktionen

Mit Antiarrhythmika, Beta-Rezeptorenblockern (z. B. Propranolol, Metoprolol) und Inhalationsanästhetika ergeben sich zahlreiche pharmakodynamische Interaktionen (Verzögerung der AV-Leitung, Senkung der Herzfrequenz, Auf­treten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung etc.).

Durch Hemmung von CYP3A4 und P-Glykoprotein resultieren zahlreiche Interaktions­möglichkeiten, die in der Fachinformation ausführlich dargestellt sind.

Amiodaron: Bei gleichzeitiger Therapie kann der Plasmaspiegel von Verapamil ansteigen (CYP3A4-Hemmung).

Digoxin: Wird Verapamil gleichzeitig mit Digoxin eingesetzt, ist die Verapamil-Dosis zu verringern. Bei Kombination mit Metoprolol und mit Propranolol resultieren erhöhte Verapamil-Plasmaspiegel. Diese Kombinationen sollten vermieden werden.

Dabigatran: Verapamil erhöht als P-Glykoprotein-Hemmer die Plasmakonzentration von Dabigatran. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und Verapamil sollte die Dabigatran-Dosis auf 220 mg reduziert werden. In diesem Fall sollten Dabigatran und Verapamil zur selben Zeit eingenommen werden.

Apixaban: Es wird erwartet, dass Verapamil die Konzentration von Apixaban nur gering­fügig erhöht. Eine Dosisreduktion wird in der Fachinformation zwar nicht empfohlen, be­sondere Vorsicht scheint aber geboten.

Edoxaban: Bei gemeinsamer Gabe resultiert eine Zunahme der Edoxaban-Plasmakonzentration um 53 %. Eine Dosisreduktion wird in der Fachinformation nicht empfohlen.

Rivaroxaban: Bei einer gemeinsamen Einnahme mit Verapamil dürfte eine Erhöhung der Rivaroxaban-Konzentration resultieren. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ist daher Vorsicht geboten.

Dosierung und Anwendung

Die Dosierung beträgt 3-mal/d 80 mg oder 2-mal 120 mg/d. In retardierter Form werden 240 mg/d verabreicht, wenn der Effekt nicht ausreicht, bis zu 480 mg/d. Die intravenöse Dosierung beträgt 5 – 10 mg (Tab. 5.20).

p. o. = per os, KG = Körpergewicht

Verapamilhydrochlorid

  • Filmtabletten zu 40 / 80 und 120 mg
  • Retardtablette zu 240 mg
  • Injektionslösung mit 5 mg/2 ml

Standarddosis

  • 3-mal/d 80 mg p. o., bis max. 480 mg/d
  • 5 mg langsam i. v., ggf. nach 5 – 10 min weitere 5 mg

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF
  • Cave: zahlreiche Medikamenteninteraktionen
  • Niereninsuffizienz: kein Einfluss
  • Leberinsuffizienz: zunächst 2 – 3-mal/d 40 mg Verapamil, vorsichtige ­Steigerung wegen verzögerter Elimination

Tabelle 5.20 Anwendung von Verapamil.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen treten insbesondere bei hohen Dosierungen auf. Bei den unerwünschten kardialen Effekten stehen eine Verstärkung der Bradykardieneigung und leitungsdepressive Wirkungen im Bereich des AV-Knotens im Vordergrund.

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen: Das extrakardiale Nebenwirkungsprofil von Vera­pamil beinhaltet Müdigkeit, Unterschenkel­ödeme, gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B. Obstipation) oder auch eine Erhöhung der ­Leberwerte. Die Obstipation kann vor allem bei älteren Patienten problematisch sein und zum Absetzen zwingen.

Bradykardie: Die Bradykardieneigung wird verstärkt. Ein latent vorhandenes Sinusknoten-Syndrom kann sich unter Therapie mit Verapamil klinisch manifestieren. Vorbestehende atrioventrikuläre Leitungsstörungen können verstärkt werden (bis hin zu einem AV-Block III. Grades).

Brugada-Syndrom: Bei einem Brugada-­Syndrom sollte die Gabe von Verapamil vermieden werden. Die Substanz ist geeignet, die typischen EKG-Veränderungen zu verstärken.[184]

Bei intravenöser Verabreichung kann eine Hypotonie resultieren. Es sollte nicht i. v. gegeben werden, wenn zuvor ein Beta-Rezeptorenblocker verabreicht wurde (auch die umgekehrte Reihenfolge ist kontraindiziert). Bei Herzinsuffizienz ist Verapamil kontraindiziert. Auch bei einem WPW-Syndrom (Wolff-Parkinson-White-Syndrom) mit VHF ist die Substanz kontraindiziert.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[228]

Schwangerschaft und Stillzeit

Verapamilhydrochlorid ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt laut Fachinformation 20 – 92 % der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes. Die verfügbaren Daten lassen nicht auf teratogene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid schließen. Wegen tierexperimenteller Daten, die auf eine Reproduktionstoxizität schließen lassen, soll Verapamilhydrochlorid laut Fachinforma­tion im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Bei der akuten Verapamil-Gabe ist auf eine mütterliche Hypotonie zu achten, die zu einer fetalen Hypoperfusion führen kann und unbedingt vermieden werden muss. Verapamil geht in die Muttermilch über, die Milchkonzentration beträgt laut Fachinformation ca. 23 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Stillen erscheint nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung möglich.

Therapiekontrollen

Die notwendigen Therapiekontrollen entsprechen denen, die auch bei Behandlung mit ­Beta-Rezeptorenblockern erfolgen sollten. ­Besondere Vorsicht ist bei einer vorbestehenden oder sich unter Therapie entwickelnden PQ-Intervall-Verlängerung geboten.

Zusätzlich gilt es, das spezifische extrakardiale Nebenwirkungsprofil zu berücksichtigen.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Die Frequenzkontrolle bei VHF gehört zu den zugelassenen Anwendungsgebieten von Verapamil. Die Substanz kommt infrage, wenn Betablocker nicht vertragen werden oder diesbezüglich Kontraindikationen vorliegen.

Direkte antiarrhythmische Effekte im Sinne einer Konversion von VHF in Sinusrhythmus oder einer Arrhythmieprophylaxe entfaltet die Substanz nicht.

Unter den Studien, die sich mit der Frequenzkontrolle bei VHF mit Verapamil und Diltiazem beschäftigen, ist eine 2013 publizierte Unter­suchung von Ulimoen und Mitarbeitern hervorzuheben. Es handelt sich um eine Studie bei 60 Patienten mit persistierendem VHF. In einem Cross-over-Design wurde die frequenzkontrollierende Wirkung von retardiertem Verapamil (240 mg/d) und Diltiazem (360/d) mit der von Metoprololsuccinat (100 mg/s) und Carvedilol (25 mg/d) verglichen (jeweils Einmalgabe ­morgens, Therapiedauer jeweils 3 Wochen).[190] Die Kammerfrequenz war unter Verapamil und insbesondere Diltiazem niedriger als unter den Beta-Rezeptorenblockern (insbesondere tagsüber). Beide Kalziumantagonisten reduzierten die Symptomhäufigkeit, Diltiazem reduzierte auch die Dauer der Symptome. Nur unter der Behandlung mit Kalziumantagonisten wurde eine Abnahme der NT-proBNP-Spiegel (NT-proBNP: N-Terminales pro Brain Natriuretic Peptide) beobachtet.[229] Kritisch anzumerken ist, dass die Beta-Rezeptorenblockerdosen vergleichsweise niedrig waren und es sich um einheitliche Dosierungen handelte. Eine Dosistitration, wie sie im klinischen Alltag zu empfehlen ist, erfolgte nicht.

Diltiazem

Diltiazem ist wie Verapamil, ohne mit der Substanz verwandt zu sein, ein Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonist (Klasse-IV-Antiarrhythmikum nach Vaughan Williams).

Pharmakokinetik

Diltiazem wird zu ca. 80 – 90 % enteral resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt infolge ­eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus (der wie bei Verapamil in höheren Dosen allerdings eine Sättigung erfährt) nur 40 %. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 80 %. Die HWZ wird mit 6 Std. (2 – 11 Std.) angegeben. Sie kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Älteren verlängert sein. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 3 – 4 Std. erreicht. Über 90 % der Substanz werden in der Leber metabolisiert, u. a. über CYP3A4. Die ­Elimination der Metabolite geht zu ca. 70 % über die Nieren. Weniger als 5 % werden in unveränderter Form renal eliminiert. Der Rest wird über die Fäzes ausgeschieden.

Interaktionen

Diltiazem ist ein schwacher CYP3A4-Hemmer. Es ist zudem ein Substrat und Hemmer von P-Glykoprotein. Hierdurch ergeben sich Möglichkeiten der Interaktion mit anderen Arzneimitteln.

Digoxin und Digitoxin: Die Plasmaspiegel von Digoxin und Digitoxin können unter gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem ansteigen. Die Therapie sollte sorgfältig überwacht werden, eine Plasmaspiegelbestimmung von Digoxin bzw. Digitoxin sollte erfolgen.

Apixaban: Diltiazem führt zu einer Erhöhung der mittleren Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve von Apixaban um das 1,4-Fache und zur Erhöhung der maximalen Apixaban-Konzentration um das 1,3-fache. Eine Dosisanpassung ist laut Fachinformation nicht vorgesehen.

Rivaroxaban: Die Effekte einer Kombination sind gering. Bei gemeinsamer Verabreichung wird Vorsicht empfohlen.

Dosierung

Die Dosierung beträgt in der unretardierten Zubereitung 3-mal 60 mg/d. In retardierter Form werden bis zu 2-mal 180 mg/d verabreicht (Tab. 5.21).

p. o. = per os.

Diltiazem

  • Tabletten zu 60 und 90 mg
  • Retardkapseln zu 90, 120 und 180 mg

Standarddosis

  • 3-mal/d 60 mg p. o., bei der retardierten Form 2-mal/d 90 – 180 mg

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF
  • Cave: zahlreiche Medikamenteninteraktionen
  • Niereninsuffizienz: vorsichtige Gabe
  • Leberinsuffizienz: vorsichtige Gabe

Tabelle 5.21 Anwendung von Diltiazem.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen treten insbesondere bei hohen Dosierungen auf. Bei den unerwünschten kardialen Effekten stehen eine Verstärkung der Bradykardieneigung und leitungsdepressive Wirkungen im Bereich des AV-Knotens im Vordergrund.

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen: Das extrakardiale Nebenwirkungsprofil von Diltiazem ist mit dem von Verapamil vergleichbar (Müdigkeit, Unterschenkelödeme, gastrointestinale Nebenwirkungen wie z. B. Obstipation, Erhöhung der Leberwerte). Insgesamt scheinen unerwünschte Wirkungen aber unter Diltiazem ­seltener zu sein als unter Verapamil.

Bradykardie: Die Bradykardieneigung wird, wie bei Verapamil, verstärkt. Ein latent vorhandenes Sinusknoten-Syndrom kann sich unter Therapie mit Verapamil klinisch manifestieren. Vorbestehende atrioventrikuläre Leitungs­störungen können verstärkt werden (bis hin zu einem AV-Block III. Grades).

Bei Herzinsuffizienz ist Diltiazem, ebenso wie Verapamil, kontraindiziert. Bei einem WPW-Syndrom mit VHF ist Diltiazem ebenfalls kontraindiziert. Zu den Kontraindikationen zählt auch eine Bradykardie mit einem Ruhepuls unter 50/min. Wegen nachgewiesener terato­gener Effekte und Übergang in die Muttermilch stellen eine Schwangerschaft und die Stillzeit ebenfalls Kontraindikationen dar.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[230]

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit gehören laut Fachinformation zu den Kontraindikationen für eine Anwendung von Diltiazem.

Therapiekontrolle

Für die Therapiekontrolle bei VHF gilt das gleiche Vorgehen wie bei einer Therapie mit Beta-Rezeptorenblockern (siehe oben). Besondere Vorsicht ist bei einer vorbestehenden oder sich unter Therapie entwickelnden PQ-Intervall-Verlängerung geboten.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Abbildung 5.23 Wirkung von Diltiazem und anderen die Kammerfrequenz verlangsamenden Pharmaka (z. T. in Kombination) auf das 24-Std.-Herzfrequenz-Profil. Cross-over-Studie bei zwölf Patienten. Digoxin: 0,25 mg/d, Diltiazem 240 mg/d, Atenolol 50 mg/d, Digoxin 0,25 mg/d plus Diltiazem 240 mg/d, Digoxin 0,25 mg/d plus 50 mg/d Atenolol. Messung nach zwei Wochen Therapie.[231]
Abbildung 5.24 Dieselbe Studie wie in Abb. 5.23. Dargestellt ist der belastungsinduzierte Abstieg der Herz¬frequenz unter den verschiedenen Therapieregimen.[231]

Der Einsatz von Diltiazem bei Patienten mit VHF wird in der Fachinformation nicht erwähnt. Auf die Untersuchung von Ulimoen und Mitarbeitern[190], die die frequenzkontrollierenden Effekte von Diltiazem, Verapamil, Metoprolol und Carvedilol bei Patienten mit persistierendem VHF verglichen, wurde bereits oben eingegangen. In dieser Studie war Diltiazem (1-mal/d 360 mg) die effektivste Substanz (Abb. 5.23 und Abb. 5.24).

Bis vor einigen Jahren stand Diltiazem auch zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung. Eine gute Wirksamkeit bei der akuten Frequenzkontrolle wurde vielfach belegt. Leider wurde der Vertrieb von Diltiazem i. v. in Europa eingestellt.

Digitalis Die kammerfrequenzsenkende Wirkung basiert in erster Linie auf einer Steigerung des Vagotonus. Die digitalisbedingte Hemmung der Na/K-ATPase (die positiv inotrope Wirkungen vermittelt) spielt in diesem Zusammenhang keine Rolle.

Digoxin

Digoxin ist das klassische Digitalispräparat. Die renale Elimination und ein breites Interaktions­potenzial machen es zu einer Substanz, die sorgfältig überwacht werden muss.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei oraler Aufnahme beträgt 60 – 90 %. Der Wirkungseintritt erfolgt nach 2 – 3 Std., das Wirkmaximum wird nach 3 – 6 Std. erreicht. Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (50 % des Digoxins werden unverändert renal eliminiert, weitere 30 % in Form von Metaboliten). Bei Nieren­insuffizienz besteht Kumulationsgefahr. In ­dieser Situation sollte Digoxin vermieden und dem Digitoxin der Vorzug gegeben werden.

Die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin ist hoch. Es wird nur relativ wenig an Eiweiße gebunden. Digoxin wird vorwiegend renal eliminiert. Etwa ein Viertel des zugeführten Digitoxins geht in den enterohepatischen Kreislauf ein. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosis­reduktion notwendig, da ansonsten eine Akkumulation droht (siehe unten).

Interaktionen

Digoxin ist Substrat des gastrointestinalen und renalen P-Glykoproteins. Es erfolgt keine Metabolisierung durch CYP3A4. Das Interaktionsprofil ist dennoch komplex (siehe Fachinfor­mation[232]).

Amiodaron: Die amiodaronbedingte P-Glyko­protein-Inhibition führt zu Verdoppelung der Digoxin-Konzentration. Die Digoxin-Dosis sollte daher halbiert werden. Besser erscheint ein Wechsel zu Digitoxin.

Dronedaron: Die amiodaronbedingte P-Glykoprotein-Inhibition führt zu etwa 2,5-fach erhöhten Digoxin-Spiegeln. Auch hier gilt, dass die Digoxin-Dosis halbiert werden sollte. Die Plasmaspiegel von Digoxin sollten kontrolliert werden. Günstiger erscheint ein Wechsel zu Digitoxin.

Erhöhungen der Digoxin-Plasmaspiegel durch P-Glykoprotein-Interaktion ergeben sich ebenfalls u. a. durch Chinidin, Indomethacin, Captopril und Spironolacton und bei gleich­zeitiger Behandlung mit Kalziumantagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Chinin, Atropin, Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Amiodaron, Flecainid, Propafenon). Eine sorgfältige Therapiekontrolle und Messungen der Digoxin-­Plasmaspiegel, ggf. eine Dosisreduktion, sind ggf. angebracht. Bezüglich weiterer Interaktionen sei auf die Fachinformation verwiesen.

Dosierung und Anwendung

Bei Anwendung von Digoxin werden heute oft von Beginn an die Erhaltungsdosen gegeben. Wirksame Spiegel können hierbei nach ca. 10 Tagen erwartet werden. Eine orale Aufsättigung kann mit z. B. 3-mal 0,2 mg für 3 Tage erfolgen. Anschließend wird auf die Erhaltungsdosis 0,1 – 0,3 mg/d) übergegangen. Die Nierenfunk­tion ist selbstverständlich zu beachten.

Wird Digoxin bei tachykardem VHF zu Beginn der Therapie intravenös eingesetzt, empfiehlt sich folgendes Vorgehen: 0,4 – 0,6 mg Digoxin i. v., ggf. Wiederholung nach 30 min, dann nach je 6 Std. erneut 0,2 – 0,3 mg i. v., bis der Vollwirkspiegel (1 – 1,5 mg) erreicht ist. Alternativ kann nach Applikation der ersten (beiden) i. v.-Dosen auf die Erhaltungsdosis übergegangen werden (Tab. 5.22).

p. o. = per os, i.v. = intravenös.

Digoxin

  • Tabletten zu 0,1 / 0,125 / 0,2 und 0,25 mg

Standarddosis

  • Erhaltungsdosis 0,05 – 0,3 mg/d p. o.
  • 0,4 – 0,6 mg Digoxin als Bolus i. v., ggf. Wiederholung nach 30 min, dann nach je 6 Std. erneut 0,2 – 0,3 mg i. v. (bis 1,5 mg i. v. in 24 Std.)

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF
  • Cave: zahlreiche Medikamenteninteraktionen
  • Niereninsuffizienz: sorgfältige Dosisanpassung (siehe unten, Spiegelkontrolle, Digitoxin bevorzugen)
  • Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung notwendig

Tabelle 5.22 Anwendung von Digoxin.


Die Dosierung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (d. h. der CrCl) ist in Tabelle 5.23 aufgeführt.

Kreatinin-Clearance

Dosiswahl

>100 ml/min

normale Erhaltungsdosis

50 – 100 ml/min

die Hälfte der normalen Erhaltungsdosis

20 – 50 ml/min

die Hälfte bis ein Drittel der normalen Erhaltungsdosis

<20 ml/min

ein Drittel der normalen Erhaltungsdosis

Tabelle 5.23 Dosierungen von Digoxin bei Niereninsuffizienz.


Da die Therapie mit Digoxin bei eingeschränkter Nierenfunktion sehr schwer steuerbar und mit einer erhöhten Rate unerwünschter Wirkungen verbunden ist, wird in dieser ­Situation in der Regel anstelle von Digoxin Digitoxin eingesetzt.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen: Zu den unerwünschten extrakardialen Wirkungen von Digitalis gehören Übelkeit und Farbensehen, die auch Zeichen einer Intoxikation sein ­können.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte von der Gabe von Digoxin zugunsten der Verschreibung von Digitoxin abgesehen werden.

Proarrhythmische Effekte: Digitalis sollte nicht bei paroxysmalem VHF eingesetzt werden, da eine Zunahme der Häufigkeit von Arrhythmieepisoden resultieren kann. Bei einem WPW-Syndrom mit VHF und schneller Überleitung über die akzessorische Bahn ist die Gabe von Digitalis kontraindiziert, da eine Beschleunigung der Überleitung über die akzessorische Bahn (durch eine Verkürzung der Refraktärzeit) mit der Gefahr des Übergangs in Kammerflimmern resultieren kann.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[232]

Schwangerschaft und Stillzeit

Digoxin wird seit Langem in der Behandlung mütterlicher und fetaler Arrhythmien verabreicht, ohne dass relevante Nebenwirkungen festgestellt werden konnten. Systematische klinische Studien fehlen allerdings. Stillen ist unter Therapie mit Digoxin möglich.

Therapiekontrollen

Die Therapie mit Digitoxin sollte sorgfältig kontrolliert werden. Die klinische Erfahrung lehrt, dass es oft einige Tage dauert, bis sich die ­maximale Wirkung im Sinne einer Verlang­samung der Kammerfrequenz bei VHF ausbildet. Insbesondere bei einer Kombinationstherapie (z. B. bei vorbestehender Behandlung mit ­einem Beta-Rezeptorenblocker oder einem Kalziumantagonisten) ist es daher sinnvoll, mit niedrigen Digitalis-Dosen anzufangen und ­deren Effekt abzuwarten. Im Verlauf sollte der Serum-Digoxin-Spiegel kontrolliert werden. Die Fachinformation empfiehlt eine Blutabnahme ca. 6 Std. nach der letzten Einnahme. Auf die Zeichen einer Überdosierung (siehe oben) sollte sorgfältig geachtet werden.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Digitalispräparate sind Substanzen, über die seit vielen Jahren intensiv diskutiert wird. ­Lange Zeit wurden sie bei mit einer Herzinsuffizienz einhergehendem VHF sogar besonders empfohlen. Eine besondere Aktualität hat das Thema Digitalis jüngst durch Metaanalysen bekommen, die auf eine Zunahme der Sterblichkeit unter Therapie mit Digitalis bei VHF hinweisen.[233] Wenn nur randomisierte Studien betrachtet wurden, konnte eine solche Mortalitätszunahme nicht beobachtet werden.[234] Vermutlich sind Patienten, die mit Digitalis behandelt werden, oft kränker als Patienten, die die Substanz nicht bekommen. Der Marktanteil von Digoxin ist mit 25 % in Deutschland überraschend niedrig.

Digoxin gehört nicht zu den Therapeutika der ersten Wahl bei VHF, sondern wird gegeben, wenn die Behandlung mit einem Beta-Rezeptorenblocker oder Kalziumantagonisten allein nicht ausreicht. Bei paroxysmalem VHF kann eine Zunahme der Arrhythmiehäufigkeit resultieren.

In Deutschland wird Digitoxin (siehe unten) der Verwendung von Digoxin vorgezogen – in erster Linie wegen der bei Niereninsuffizienz geringeren Kumulationsgefahr.

Digitoxin

Im Vergleich zum Digoxin weist Digitoxin eine wesentlich längere HWZ auf und kann bei Niereninsuffizienz kompensatorisch vermehrt über die Leber metabolisiert werden, sodass eine Anwendung auch bei solchen Patienten möglich ist. Das pharmakodynamische Profil von Digitoxin entspricht dem von Digoxin.

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit von Digitoxin ist hoch (98 – 100 %). Gleiches gilt für die Eiweißbindung (90 – 97 %). Die Wirkung setzt bei i. v.-Gabe nach 10 – 120 min ein, bei oraler Gabe nach 180 – 300 min. Der therapeutische Spiegel liegt zwischen 10 – 25 (30)ng/ml. Die Halbwertszeit variiert zwischen 6 – 8 Tagen. Bei leber- und nierengesunden Patienten werden ca. 60 % über die Nieren (davon 50 % als konjugierte Metaboliten) und ca. 40 % über den Stuhl ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 7 – 8 Tage. Die tägliche Abkling­quote liegt bei 7 – 10 %. Alleinige Störungen der Nierenfunktion haben kaum einen Einfluss auf die Elimination von Digitoxin, da die reduzierte renale Elimination durch vermehrte Metabolisierung und fäkale Elimination kompensiert wird. Bei Leberinsuffizienz muss bei gleich­zeitiger Niereninsuffizienz mit einer Akkumulation von Digitoxin gerechnet werden.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Therapie mit Kalziumantagonisten (z. B. Verapamil, Nifedipin, Diltiazem) und Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Amiodaron) ist mit erhöhten Digitoxin-Spiegeln zu rechnen. Die Digitoxin-Plasmaspiegel sollten kontrolliert werden. Dabei sollte bedacht werden, dass digitalisbedingte Nebenwirkungen nur grob mit dem Plasmaspiegel korrelieren. Bezüglich weiterer Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sei auf die Fachinformationen verweisen.

Dosierung und Anwendung

Wird bei Digitoxin von Anfang an die Erhaltungsdosis (0,05 – 0,1 mg/d) verabreicht, dauert es ca. 40 Tage, bis die Vollwirkdosis (= diejenige im Organismus befindliche Glykosidmenge, die eine maximale therapeutische Wirkung bei Fehlen von Nebenwirkungen entfaltet: 1,3 – 1,5 mg) erreicht ist. Initial sollte daher eine höhere Dosis (z. B. bei einem Alter von über 60 Jahren 3-mal/d 0,07 mg bzw. bei einem Alter von unter 60 Jahren 3-mal/d 0,1 mg über 3 Tage) verabreicht werden, bevor auf die Erhaltungsdosis übergegangen wird. Intoxikationen durch Überdosierung sind nicht selten, insbesondere Frauen sind betroffen. Der Digitoxin-Bedarf sinkt im Alter. Bei niedrigem Körpergewicht ist die Intoxikationsgefahr ebenfalls erhöht. Bei älteren und leichtgewichtigen Frauen reicht oft eine Tagesdosis von 0,05 mg, ggf. auch mit ­Pausierung am Wochenende. Dies gilt insbesondere dann, wenn Digitoxin als Kombinationspartner gegeben wird (Tab. 5.24).

p. o. = per os, i.v. = intravenös.

Digitoxin

  • Tabletten zu 0,05 / 0,07 und 0,1 mg
  • Injektionslösung zu 0,1 mg/ml

Standarddosis

  • 0,4 – 0,6 mg i. v. als Bolus
  • Erhaltungsdosis 0,05 – 0,3 mg/d p. o.

Besonderheiten

  • Dosierung in Abhängigkeit von der resultierenden Kammerfrequenz bei VHF
  • Cave: zahlreiche Medikamenteninteraktionen
  • Niereninsuffizienz: kaum Einfluss, aber vorsichtige Gabe, Spiegelkontrollen
  • Leberinsuffizienz: vorsichtige Gabe, Spiegelkontrollen

Tabelle 5.24 Anwendung von Digitoxin.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Extrakardiale unerwünschte Wirkungen: Zu den unerwünschten extrakardialen Wirkungen von Digitalis gehören Übelkeit und Farbensehen, die auch Zeichen einer Intoxikation sein können.

Proarrhythmische Effekte bei VHF: Digitalis sollte nicht bei paroxysmalem VHF eingesetzt werden, da eine Zunahme der Häufigkeit von Arrhythmieepisoden resultieren kann. Bei einem WPW-Syndrom mit VHF und schneller Über­leitung über die akzessorische Bahn ist die Gabe von Digitalis kontraindiziert, da eine Beschleunigung der Überleitung über die ­akzessorische Bahn (durch eine Verkürzung der Refraktärzeit) in der Gefahr des Übergangs in Kammerflimmern resultieren kann.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[235]

Schwangerschaft und Stillzeit

Während einer Schwangerschaft gelten die gleichen Aspekte wie bei Digoxin. Die Fach­information empfiehlt, bei Anwendung von Digitoxin vorsichtshalber abzustillen.

Therapiekontrollen

Digitoxin wird wie Digoxin eher selten allein zur Frequenzkontrolle eingesetzt, im Vordergrund steht die Kombinationstherapie. Hier ist die Herzfrequenz wesentlicher Parameter der Therapiekontrolle (siehe oben). Bezüglich weiterer ­Kontrollmaßnahmen siehe Digoxin.

Studienlage und klinischer Stellenwert

In Deutschland beträgt der Marktanteil von Digitoxin 75 %. Es liegen keine größeren Studien zur Wirkung und Sicherheit bei VHF vor.

Digitoxin gehört, wie Digoxin, nicht zu den ­Therapeutika der ersten Wahl bei VHF, sondern wird gegeben, wenn die Behandlung mit einem Beta-Rezeptorenblocker oder Kalziumantagonisten allein nicht ausreicht. Bei paroxysmalem VHF kann eine Zunahme der Arrhythmiehäufigkeit resultieren.

Elektrolytlösungen

Magnesium

Magnesium entfaltet als bivalentes Ion unspezifische membranstabilisierende Wirkungen. Am AV-Knoten resultiert eine Hemmung des Kalziumeinwärtsstroms.

Pharmakokinetik

Magnesium wird mit einer Ausscheidungsrate, die proportional zur Serumkonzentration und der glomerulären Filtrationsrate ist, über die Nieren ausgeschieden. Während parenteraler Magnesiumgabe erhöht sich die Ausscheidungsrate. Von einer Halbwertszeit von knapp 4 Std. ist auszugehen. Bedingt durch die Tat­sache, dass zunächst sog. tiefe Körperkompartimente aufgefüllt werden, ist es möglich, dass große Dosen von Magnesium bei der ersten Applikation sicher verabreicht werden können. Erst bei wiederholten Gaben tritt der Effekt einer eingeschränkten Nierenausscheidung in den Vordergrund.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen ergeben sich mit Substanzen, die eine Verlangsamung der atrioventrikulären Überleitung bewirken (Kalziumantagonisten, Beta-Rezeptorenblocker, Antiarrhythmika, Digitalis). Die Wirkung von Magnesiumsulfat wird durch gleichzeitige Gabe von Kalziumsalzen vermindert bzw. aufgehoben. Die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosid-­Antibiotika sollte vermieden werden.

Dosierung und Anwendung

Die angewandten Dosierungen waren sehr ­unterschiedlich, sodass sich hierauf basierende eindeutige Empfehlungen nicht ableiten lassen. Relativ üblich ist die Gabe von 5 g bzw. 20 mmol gelöst in 100 ml Dextrose 5 % über 20 min, gefolgt mit einer erneuten Gabe über die nachfolgenden 2 Std. Manche Patienten geben unter der Gabe ein Hitzegefühl (Flush) an. Bedeutsame Hypotonien sind selten. Bei der Dosierung muss die Nierenfunktion berücksichtigt werden. Bei einer schweren Niereninsuffizienz sollte die längerfristige Gabe nur unter Kontrolle des Serumspiegels erfolgen. Magnesiumnormalwerte im Serum sind 0,73 – 1,03 mmol/l (Tab. 5.25).

Magnesiumsulfat-Heptahydrat

  • 50 %: 1 Ampulle mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung enthält 5 g Magnesiumsulfat-Heptahydrat entsprechend 20,25 mmol Magnesium bzw. 40,55 mval Magnesium = 493 mg Magnesium

Standarddosis

  • 5 g bzw. 20 mmol gelöst in 100 ml Dextrose 5 % über 20 min

Besonderheiten

  • Wirksamkeit bei der Frequenzkontrolle gering
  • Akutbehandlung von Torsade de Pointes
  • Niereninsuffizienz: vorsichtige Gabe, Serumspiegelkontrollen, ggf. Dosisreduktion
  • Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung notwendig, vorsichtige Dosissteigerungen, ggf. Spiegelkontrollen

Tabelle 5.25 Anwendung von Magnesium.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Vorsicht ist bei Sinusbradykardie geboten. Bei i. v.-Anwendung bedeutungsloses Wärmegefühl und Flush. Bei zu rascher parenteraler Gabe von Magnesiumsulfat kann es vorübergehend zu Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwitzen kommen.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[236]

Therapiekontrollen

Die Therapiekontrolle erfolgt anhand der ­Kammerfrequenz. Bestimmungen der Plasmakonzentration von Magnesium helfen nicht.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Die Wirkung von Magnesium bei akutem VHF auf die resultierende Kammerfrequenz wurde in zahlreichen, allerdings meist kleineren ­Studien geprüft. Das Ausmaß der zu erzielenden Frequenzverlangsamung ist geringer als unter Betablockern und Kalziumantagonisten. In einer placebokontrollierten Studie betrug die Abnahme der Kammerfrequenz etwa 10 % nach 2,5 Std. Der Effekt ist vergleichbar mit dem von Digoxin.

In der Vergangenheit wurden öfter Beobachtungsstudien publiziert, in denen Magnesium antiarrhythmische Effekte entfaltete. Dieses führte zu entsprechenden Anwendungsempfehlungen.[237] In Metaanalysen konnte dies aber nicht bestätigt werden.[238][239] Auch für die Sinnhaftigkeit einer langfristigen oralen Magnesium-Substitution fehlen systematische Daten.

Für die antiarrhythmischen Effekte von ­Magnesium bei der Behandlung von Torsade de Pointes (die Substanz ist hier Medikament der Wahl) dürften am ehesten membranstabilisierende ­Effekte verantwortlich sein.

Kalium

In einer kürzlich veröffentlichten niederländischen Kohortenstudie konnte gezeigt werden, dass niedrige Serum-Kaliumwerte mit dem gehäuften Auftreten von VHF im Langzeitverlauf assoziiert sind.[240] Personen, die unter Ausgangsbedingungen einen niedrigen Serum-Kaliumwert (<3,5 mmol/l) aufwiesen, hatten während einer 18-jährigen Nach­beobachtung ein signifikant höheres Risiko für neu auftretendes VHF als Personen, die normale Serum-Kaliumwerte (3,5 – 5,0 mmol/l) aufwiesen (Hazard Ratio: 1,63, 95 % Konfidenz­intervall: 1,03 – 2,56). Diese Assoziation war unabhängig von Alter, Geschlecht, Serum-­Magnesiumwert und anderen potenziellen ­Einflussfaktoren. Diese Befunde scheinen die klinische Beobachtung zu stützen, dass Patienten mit paroxys­malem VHF nicht selten eine Serum-Hypo­kaliämie aufweisen.

Letztendlich ist der Zusammenhang zwischen einer Serum-Hypokaliämie und der Neigung zu VHF weitgehend unklar. Direkte elektrophysiologische Effekte sind denkbar, es kann aber auch sein, dass eine Serum-Hypokaliämie ­lediglich Marker für eine anderweitige VHF-begünstigende Pathologie ist.

Klinische Anwendung

Die Gabe von Kalium spielt bei VHF nur eine Rolle, wenn das Serum-Kalium vermindert ist (Serum-Hypokaliämie). In diesen Fällen sollte eine orale oder intravenöse Substitution er­folgen. Systematische Daten, die einen posi­tiven Effekt einer langfristigen Kalium-Sub­stitution bei Patienten mit VHF belegen, gibt es nicht.

Adenosin Adenosin ist ein im Organismus ubiquitär ­vorhandenes endogenes Nukleosid, dessen depressive Effekte auf die AV-Knoten-Leitung bei VHF diagnostisch genutzt werden können.[241][242] Es ist kein Medikament zur Behandlung von VHF.

Pharmakokinetik

Die HWZ von Adenosin ist mit 1 – 2 s ausgesprochen kurz. Der Abbau erfolgt intrazellulär durch die Adenosin-Desaminase. Die entstehenden Metabolite sind elektrophysiologisch inaktive Inosine. Die Aufnahme von Adenosin in die Zelle wird durch Dipyridamol gehemmt.

Interaktionen

Die Effekte von Adenosin werden durch Aminophylline antagonisiert. Dipyridamol, das die zelluläre Aufnahme von Adenosin antagonisiert, führt zu einer Wirkungsverstärkung. Bei einer gleichzeitig bestehenden Therapie mit Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ kann ebenfalls eine Wirkungsverstärkung resultieren. Vorsicht ist auch bei Vorbehandlung mit Beta-Rezeptorenblockern geboten.

Dosierung und Anwendung

Adenosin muss rasch als Bolus in eine großlumige Vene injiziert werden. Die Wirkung tritt ca. 5 – 20 s nach Injektion ein. Zur Beschleunigung des Wirkungseinsatzes eignet sich ein Nachspülen mit z. B. physiologischer Kochsalzlösung. Die Initialdosis beträgt 3 – 6 mg. Bei Ineffektivität werden weitere Boli in steigender Dosierung (bis 18 (24) mg) in Abständen von 2 – 3 min verabreicht.

Unerwünschte Wirkungen

Relativ häufig sind vorübergehende Dyspnoe, Flush, thorakales Oppressionsgefühl, Kopfschmerzen, Husten und Übelkeit. Da die HWZ kurz ist, halten die Nebenwirkungen in der Regel nur kurz an.

Aufgrund der Aktionspotenzialverkürzung im Vorhof kann Adenosin in einzelnen Fällen VHF ­induzieren!

In Einzelfällen kann es kurzzeitig zu einer Beschleunigung der Überleitung einer akzessorischen Bahn kommen. Vereinzelte Fälle von Torsade de Pointes nach Applikation von ­Adenosin bei Vorliegen eines kongenitalen QT-Syndroms liegen vor.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[243]

Schwangerschaft und Stillzeit

Der Einsatz von Adenosin in der Schwangerschaft und während der Stillzeit ist aufgrund der kurzen HWZ unbedenklich.

Klinischer Stellenwert

Abbildung 5.25 Es liegt eine Tachykardie mit schmalen QRS-Komplexen vor. Der zugrunde liegende Mecha¬nismus ist aus dem EKG nicht eindeutig ersichtlich. Nach Gabe von 12 mg Adenosin als Bolus demaskiert sich Vorhofflattern.

Adenosin kann in Fällen, in denen anhand des EKGs nicht eindeutig entschieden werden kann, ob VHF, Vorhofflattern oder eine anderweitige Tachykardie vorliegt, gegeben werden. Im Rahmen der Gabe resultiert eine kurzzeitige komplette AV-Blockierung, die durch das Fehlen ventrikulärer Aktivität eine bessere Beurteilung der elektrischen Vorhofaktivität erlaubt (Abb. 5.25). Atriale Tachykardien können unter Adenosin terminieren. Bei klassischen supraventrikulären Tachykardien (AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, AV-Reentry-Tachykardien) wirkt ­Adenosin – eine richtige Handhabung vorausgesetzt – eigentlich immer.

Im Rahmen der Katheterablation kann ­Adenosin auch diagnostisch eingesetzt werden. Es wird eingesetzt, um zwischen einem permanenten und einem transienten Leitungsblock zwischen den Pulmonalarterien und dem ­linken Vorhof zu unterscheiden.

Antibradykarde Pharmaka Hierzu gehören Atropin und Katecholamine, die bei symptomatischen Bradykardien in Zusammenhang mit VHF eingesetzt werden. Die ist allerdings nur selten notwendig.

Atropin

Die Indikationen zur Gabe des Parasympatholytikums Atropin sind die vagal vermittelte ­Bradykardie und Asystolie sowie der suprahisäre AV-Block. Mit diesem Ziel kann Atropin auch bei VHF verabreicht werden. Darüber hinaus kann Atropin verabreicht werden, wenn eine Kardioversion akut nicht gelingt.[244] Auch in dieser Situation scheint die ­Vagolyse eine Rolle zu spielen. Erhöhter ­Vagotonus wirkt am Vorhof arrhythmogen ­(VHF-fördernd).

Pharmakokinetik

Atropinsulfat wird nach subkutaner und intramuskulärer Applikation rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden bei intramuskulärer Gabe nach ca. 30 min erreicht. Die Elimination ist biphasisch mit Plasmahalbwertszeiten von 2 – 3 Std. bzw. 12 – 38 Std. und erfolgt hauptsächlich renal. Etwa 50 % werden unverändert ausgeschieden, ein Teil wird in der Leber metabolisiert.

Interaktionen

Die anticholinergen Effekte von Pharmaka (­Antihistaminika, Neuroleptika – Phenothia­zine, Butyrophenone –, trizyklische und tetra­zyklische Antidepressiva etc.) können bei gleichzeitiger Anwendung von Atropinsulfat verstärkt werden.

Dosierung und Anwendung

Atropin kann in einer Dosis von 0,5 – 1,0 mg alle 2 – 5 min bis zu einer Maximaldosis von 0,04 mg/kg KG verabreicht werden. Das entspricht bei einem 70 kg schweren Patienten einer Dosis von etwa 3 mg. Wenn der venöse Zugang fehlt, ist auch die endotracheale Gabe via Tubus möglich (das 2- bis 3-Fache der i. v.-Dosis in 10 – 20 ml physiologischer Kochsalz­lösung) (Tab. 5.26).

i. v. = intravenös, KG = Körpergewicht.

Atropinsulfat

  • njektions­lösung zu 0,5 mg/ml

Standarddosis

  • 0,5 – 1,0 mg i. v. alle 2 – 5 min bis zu einer Maximaldosis von 0,04 mg/kg KG

Tabelle 5.26 Anwendung von Atropin.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Wenn im EKG Hinweise für eine infrahisäre Leitungsblockade auftreten (AV-Block II. Grades, Typ Mobitz, oder AV-Block III. Grades bei Ersatzrhythmus mit verbreitertem QRS-Komplex), kann es zu einer paradoxen Bradykardisierung unter Atropin kommen, sodass hier primär auf Katecholamine zugegriffen werden sollte oder besser eine rasche antibradykarde Stimulation einzuleiten ist.

Bezüglich weiterer möglicher unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[245]

Schwangerschaft und Stillzeit

Atropinsulfat ist plazentagängig. Eine Anwendung von Atropinsulfat in der Schwangerschaft sollte nur bei strengster Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da es beim Ungeborenen zu einer Maskierung von Bradykardien durch atropininduzierte Tachykardien kommen kann. Die Anwendung von Atropin unter der Geburt und bei einer Sectio caesarea ist laut Fachinformation kontraindiziert, da es zu bedrohlichen Tachykardien bei der Mutter und beim Kind kommen kann. Atropinsulfat tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Daher sollte – wenn mehr als eine einmalige Anwendung geplant ist –, ­abgestillt werden.

Therapiekontrollen

Ziel ist eine Normalisierung der Herzfrequenz (z. B. im Bereich von 60 – 80/min). Liegen der Bradykardie vagale Einflüsse zugrunde, wird nicht selten eine überschießende Frequenzreaktion, die aber selbst aufhört, beobachtet.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Größere systematische Studien liegen nicht vor. In einer kleineren Fallserie wird über eine Erleichterung der elektrischen Kardioversion nach Gabe von Atropin berichtet.[244]

Orciprenalin

Der primäre Einsatz von Katecholaminen, wie zum Beispiel Orciprenalin oder Adrenalin, wird bei fehlendem oder unzureichendem Frequenz­anstieg nach Atropingabe oder aber bei initial bereits reanimationspflichtiger Asystolie empfohlen. Orciprenalin bewirkt eine Beschleunigung der Erregungsleitung im AV-Knoten und eine Verkürzung der Refraktärzeiten.

Pharmakokinetik

Der Wirkungseintritt liegt unter 1 min, die Wirkungsdauer beträgt etwa 2 – 5 min. Nach anfänglicher Umverteilung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit 2,6 Std. Daraus ­resultiert eine dosisabhängige Wirkdauer von mehreren Stunden.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Therapie mit einem Beta-Rezeptorenblocker verliert Orciprenalin seine Wirksamkeit.

Dosierung und Anwendung

Zur Anwendung in der Akuttherapie der katecholaminbedürftigen bradykarden Rhythmusstörung kommen vor allem Bolusgaben: Orciprenalin i. v. 0,25 – 0,5 mg oder/und Adrenalin i. v. 0,02 – 0,1 mg (bei endotrachealer Applikation: 2- bis 3-fache der i. v. Dosis in 10 – 20 ml physiologischer Kochsalzlösung) (Tab. 5.27).

Orciprenalinsulfat

  • 5 mg/1 ml Injektionslösung; 5 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer ­Infusionslösung

Standarddosis

  • 0,25 – 0,5 mg i. v.

Cave

  • Ein vorsichtiger Umgang mit der Substanz mit strenger Indikationsstellung ist geboten.
  • Gefahr von proarrhythmischen Effekte auf atrialer und ventrikulärer Ebene

Tabelle 5.27 Anwendung Orciprenalin.


Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Es kann zu Tachykardie, ggf. Hypotension kommen. Das Verspüren des verstärkten Herzschlages (positiv inotrope Wirkung) kann für den Patienten sehr unangenehm sein. Muskeltremor kann auftreten. Besonders bedeutsam sind die ­potenziellen proarrhythmischen Effekte von Orciprenalin auf ventrikulärer Ebene.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.[246]

Therapiekontrollen

Ziel ist eine Normalisierung der Herzfrequenz (z. B. im Bereich von 60 – 80/min). Liegen der Bradykardie vagale Einflüsse zugrunde, wird nicht selten eine überschießende Frequenz­reaktion beobachtet. Ein sorgfältiges EKG-­Monitoring ist notwendig.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Systematische Studien liegen nicht vor.

Andere

Ranolazin

Ranolazin ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung der stabilen Angina Pectoris, wenn Beta-Rezeptorenblocker und/oder Kalziuman­tagonisten nicht ausreichend wirksam sind oder nicht vertragen werden. Die antianginöse Wirkung wird über eine Hemmung des späten ­Natriumeinstroms vermittelt. Dadurch wird die ischämiebedingte Kalziumüberladung der Zelle verringert. Die Hemmung des späten Natriumeinwärtsstrom wirkt auch antiarrhythmisch.[247] Zudem werden Kaliumkanäle durch Ranolazin gehemmt, es resultiert eher geringfüg eine QT/QTc-Verlängerung. Von den Wirkmechanismen her ist die Substanz sehr interessant, erste Studien zur antiarrhythmischen Wirkung wurden durchgeführt. In der HARMONY-Studie (HARMONY: A Study to Evaluate the ­Effect of Ranolazine and Dronedarone When Given Alone and in Combination in Patients With Paroxysmal Atrial Fibrillation[248]), einer Phase-II-Studie, verringerte Ranolazin in Kombination mit Dronedaron (225 mg) signifikant die Häufigkeit von VHF: Die Arrhythmielast war um 59 % reduziert (p = 0,008). Für sich allein führte keine der beiden Substanzen zu einer signifikanten Reduktion von VHF. Eine Zulassung als Antiarrhythmikum besteht für Ranolazin derzeit nicht.

Zukunft der medikamentösen antiarrhythmischen Therapie Die Zukunft der antiarrhythmischen Therapie ist unklar. In den letzten Jahren wurden mehrfach neue Antiarrhythmika entwickelt und hinsichtlich ihrer klinischen Wirksamkeit und Sicherheit geprüft. Zu den untersuchten Substanzen gehörten unter anderem Azimilid (sotalolähnlich) und diverse Prüfsubstanzen, die selektive atriale Kaliumkanäle blockieren. Die Entwicklungen wurden wegen unzureichender Wirkung oder proarrhythmischer Effekte eingestellt.

Substanzen, die andere Wirkmechanismen als die Beeinflussung von Ionenkanälen aufweisen, befinden sich in einem präklinischen Entwicklungsstadium. Es sieht derzeit so aus, als ob die medikamentöse antiarrhythmische Therapie (zumindest in der näheren Zukunft) weiterhin auf die gewohnten, schon lange ­etablierten Substanzen angewiesen sein wird.

Elektrische Kardioversion

Abbildung 5.26 Monophasische und biphasische Impulse zur Kardioversion von Vorhofflimmern.[249]

Die elektrische Kardioversion unter Analgosedierung ist eine häufig bei VHF angewandte Behandlungsmaßnahme.[250][251] Sie dient der kurzfristigen Erzielung von Sinusrhythmus durch einen in Kurznarkose applizierten Elektroschock. Es werden heutzutage überwiegend Kardioversionsgeräte mit biphasischer Impulsform (Abb. 5.26) eingesetzt, die R-Zacken-getriggert abgegeben werden.[252] Die Konversions­rate ist hierbei höher als bei Geräten mit monophasischer Stromimpulsform. Bei sachgerechter Durch­führung ist das Verfahren wirksam und sicher.

Bezüglich einer ausführlichen Diskussion der Modalitäten der Durchführung einer elektrischen Kardioversion in Zusammenhang mit der Akuttherapie von VHF sei auf Kapitel 6 und 7 verwiesen.

Analgosedierung

Aufgrund der Schmerzhaftigkeit der Stromimpulse muss die elektrische Kardioversion unter effektiver Analgosedierung durchgeführt werden.

Vor Kurzem wurde von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) ein Positionspapier publiziert, das sich intensiv mit diesem Thema beschäftigt.[253]

Häufig wird bei der Analgosedierung eine Kombination bestehend aus einem Benzodiazepin (z. B. Midazolam), Fentanyl und einem Hypnotikum (z. B. Propofol) eingesetzt:

  • 2 – 3 mg Midazolam i. v. und 0,025 mg Fentanyl (im Sinne einer Prämedikation) gefolgt von
  • Propofol in einer Dosierung von 0,5 – 1 mg/kg KG als Bolus, ggf. gefolgt von
  • einer Dauerinfusion mit 0,5 mg/kg KG/h.

Durch die Vorbehandlung mit Midazolam und Fentanyl können die in der Propofol-Mono­therapie notwendigen höheren Dosierungen (6 – 12 mg/kg KG/h) reduziert und die Auftretenswahrscheinlichkeit von propofoltypischen ­Nebenwirkungen kann vermindert werden.

Praktische Durchführung einer elektrischen Kardioversion

Zu den wesentlichen Aspekten der Durch­führung bzw. des Ablaufs einer elektrischen Kardioversion gehören:

  • Bei Durchführung einer elektiven elektrischen Kardioversion muss der Patient für mindestens 6 Std. nüchtern
  • Das Vorgehen bezüglich der Antikoagulationmuss geklärt werden, um das Risiko für Thromboembolien in Zusammenhang mit der elektrischen Kardioversion (während und in den ersten Wochen nach der Kardioversion) zu minimieren (siehe unten).
  • Das beteiligte Personal muss ausreichend Erfahrung mit der praktischen Durchführung elektrischer Kardioversionen haben und in allen Maßnahmen der erweiterten kardiopulmonalen Reanimation geschult sein.
  • Während der Prozedur muss der Patient kontinuierlich hinsichtlich der Vitalparameter (Blutdruck, Atmung, Oxygenierung) überwacht werden.
  • Die elektrische Kardioversion sollte unter ständiger EKG-Kontrolle mittels EKG-Monitoring
  • Wiederholt (mindestens direkt vor und direkt nach Kardioversion) sollten 12-Kanal-Standard-EKGs registriert werden, da die EKG-Interpretation basierend auf Monitorbildern nur eingeschränkt möglich ist.
    Abbildung 5.27 Elektrodenpositionen bei elektrischer Kardioversion von Vorhofflimmern mit Platzierung der Paddle auf dem Brustkorb (anterior-laterale Elektrodenpositionierung) und anterior-posteriore Paddleposition.
    Die Kardioversionselektroden (Paddles) werden in der Praxis überwiegend antero-lateral (Medioklavikularlinie 2./3. ICR rechts sowie mittlere Axillarlinie 4./5. ICR links) auf der Brustwand platziert (Hernández-Madrid et al. 2013), obwohl eine anterior-posteriore Paddlepositionnachgewiesenermaßen wirksamer ist (Abb. 5.27). Kostengründe mögen hier eine Rolle spielen (man erspart sich die bei der anteriore-posterioren Platzierung notwendigen Klebeelektroden). Spätestens dann, wenn eine Kardioversion mit anterior-lateralen Paddlepositionierung fehlschlägt, sollte auf eine anterioren-posterioren Platzierung gewechselt werden.
  • Es sollte vor Stromabgabe sorgfältig darauf geachtet werden, dass eine regelrechte ­Detektierung der R-Zacken durch den Defibrillator erfolgt (hierzu muss der Kardioversionsmodus des Defibrillators aktiviert sein). Dies erfolgt anhand einer sorgfältigen Inspektion des defibrillatoreigenen EKG-Monitors! Wird nur ein Teil der R-Zacken getriggert, sollte die Position der Elektroden kontrolliert und ggf. die Ableitung geändert werden. Erfolgt die Stromabgabe nicht über Klebeelektroden, sondern mittels handgehaltener Elektroden, kann eine gewisse Zeit von der Defibrillatoraktivierung bis zur ­definitiven Stromabgabe verstreichen – ­diese Latenz ergibt sich dadurch, dass die Stromabgabe erst in Zusammenhang mit der nächsten sicher detektierten R-Zacke erfolgt. Während dieser Zeit müssen die ­Defibrillationselektroden fortwährend an­gepresst werden.
  • Laut einer aktuellen Umfrage der ESC aus dem Jahr 2012[254] wird meistens mit einem biphasischen Schock von 100 J begonnen, bei Ineffekti­vität wird auf 200 J gesteigert. Mit letzterer Einstellung anzufangen, ist jedoch zu empfehlen, um unnötige ineffektive Schocks zu vermeiden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von über 25 kg/m2. Zwischen einzelnen Schockabgaben sollte mindestens 2 min gewartet werden.
  • Nach elektrischer Kardioversion sollte der Patient für mindestens 3 – 4 Std. weiter überwacht werden. Vor Abschluss der Nach­beobachtung sollte erneut ein 12-Kanal-EKG registriert werden.
Abbildung 5.28 Erfolgreiche elektrische Kardioversion von Vorhofflimmern. Oft zeigen sich transiente Veränderungen des EKGs, die sich meistens innerhalb weniger Minuten zurückbilden.

Abbildung 5.28 zeigt beispielhaft eine erfolgreiche elektrische Kardioversion mit dem sofortigen Auftreten von Sinusrhythmus nach Schockabgabe. Es zeigen sich nicht selten ­EKG-Veränderungen. Eine Normalisierung des EKGs tritt meistens innerhalb von wenigen Minuten ein.

Eine stationäre Aufnahme ist keine Voraussetzung für die Durchführung einer elektrischen Kardioversion, sie kann auch unter ambulanten Bedingungen durchgeführt werden. Im letzteren Fall soll der Patient über die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen (z. B. ein Fahrverbot aufgrund der erfolgten Analgosedierung) aufgeklärt werden.

Kardioversion bei Schrittmacher- oder ICD/CRT-Trägern

Bei Patienten mit Rhythmusimplantaten ergeben sich bei der Durchführung einer elektrischen Kardioversion spezielle Aspekte, die berücksichtigt werden müssen (Tab. 5.28).

Bei unsachgemäßer transthorakaler Kardioversion bzw. Defibrillation kann es zu einer passageren oder permanenten Schädigung des implantierten Aggregates kommen. Folgende Störungen können in diesem Zusammenhang auftreten:[255]

  • kompletter, permanenter Funktionsverlust durch Aggregatschädigung
  • Verlust der Stimulationsfunktion durch Exit-Block (transienter oder permanenter Reizschwellenanstieg)
  • Verlust der Wahrnehmungsfunktion ­(temporär oder permanent)
  • Umprogrammierung der Stimulationsfrequenz und des Stimulationsmodus (ggf. mit Induktion ventrikulärer Tachyarrhythmien durch asynchrone Ventrikelstimulation)

Das Auftreten solcher Störungen ist insbesondere dann zu befürchten, wenn die Energieabgabe in unmittelbarer Nähe des Aggregates erfolgt und/oder bei rasch aufeinander durchgeführter mehrfacher Kardioversion. Tabelle 5.28 fasst die Aspekte zusammen, die zusätzlich bei Patienten mit einem implantierten Aggregat berücksichtigt werden sollten.[255]

Grundsätzlich gilt daher, dass vor einer trans­thorakalen Kardioversion bei implantiertem ICD (engl.: Implantable Cardioverter Defibrillator) oder Resynchronisationssystem mit Defibrillator-Backup zunächst ein interner Kardioversionsversuch durch das implantierte System vorgenommen werden sollte.

Vorbereitung

  • Abfrage des implantierten Schrittmacher- oder ICD-Systems mit Bestimmung der Elektrodenimpedanzen, der Batteriespannung und der Reizschwellen
  • Umprogrammierung der Stimulationsamplituden (≥2,5 V/0,4 ms bzw. ≥2-Fache der Reizschwelle), bei schrittmacherabhängigen Patienten auf das 4-Fache der Reizschwelle

Durchführung

  • möglichst anterior-posteriore Platzierung der Paddles mit einem Abstand zum implantierten Aggregat von mindestens >8 cm
  • Maßnahmen nach externer Kardioversion
  • unmittelbar nach Kardioversion und vor Entlassung Abfrage des implantierten Systems (Ausschluss einer „Power-on-reset-Umprogrammierung“) mit Bestimmung der Batteriespannung, Elektrodenimpedanzen und der Reizschwellen

Tabelle 5.28 Zusätzliche Maßnahmen vor, während und nach externer Kardioversion von Patienten mit ­implantiertem Rhythmusimplantat.[255]

Antithrombotische Therapie

Abbildung 5.29 Thromboembolien nach elektrischer Kardioversion ohne vorhergehende Antikoagulation.[256]

Die Gefahr für Thromboembolien in Zusammenhang mit der elektrischen Kardioversion von VHF ist ohne Antikoagulation drastisch erhöht (Abb. 5.29).

Das Vorgehens bei der Antikoagulation in Zusammenhang mit einer elektrischen Kardioversion wird weiter unten diskutiert.

Komplikationen Unter effektiver Antikoagulation sind thromboembolische Komplikationen sehr selten. Die bei einer Kardioversion gelegentlich auftretenden vorübergehenden Bradykardien wie Sinusknotenstillstand, Sinusbradykardien oder AV-Blockierungen bedürfen meistens keiner Therapie oder sprechen im Allgemeinen gut auf eine intravenöse Gabe von Atropin an. Ihre Häufigkeit nimmt bei langer Arrhythmiedauer zu. Besteht der Verdacht auf eine bedeutsame Sinusknotenfunktionsstörung, kann im Einzelfall ein bereits vor Kardioversion gelegter passagerer Schrittmacher sinnvoll sein. Durch den Schock induzierte ventrikuläre Tachyarrhyth­mien und Hautverbrennungen sind bei sachgemäßer Durchführung ebenfalls sehr selten. Thromboembolien sind bei sorgfältiger antithrombotischer Behandlung sehr selten.

Indikationen und Erfolgsraten Nur selten ist eine notfallmäßige elektrische Kardioversion notwendig. Ein Anlass hierfür kann sich bei schwerer hämodynamischer Beeinträchtigung durch die Rhythmusstörung ergeben.

Eine elektrische Kardioversion sollte, wenn die Rhythmusstörung nicht auf temporär wirksame Ursachen zurückgeführt werden kann, möglichst immer Bestandteil eines umfassenden Therapiekonzeptes sein, das auf den längerfristigen Erhalt von Sinusrhythmus abzielt.

Die Frage, ob bei jedem Patienten, der sich mit persistierendem VHF (ohne sekundäre Ursache) und ohne arrhythmieassoziierte Symptome präsentiert, eine elektrische Kardioversion durchgeführt werden sollte, ist schwer zu beantworten. Landläufig wird oft angenommen, dass dies sinnvoll ist, um die Chance nicht zu vergeben, den Patienten mit dieser alleinigen Maßnahme langfristig von VHF zu befreien. Die Wahrscheinlichkeit, dass Rezidive ausbleiben, ist aber gering. Meistens sind bei solchen ­Patienten bereits zuvor selbstterminierende Arrhythmierereignisse aufgetreten – ohne dass der Patient diese Ereignisse verspürt hat.

Vor dem Hintergrund, dass sich der Patient vielleicht schon an die Rhythmusstörung bzw. deren Konsequenzen gewöhnt hat, kann ein Kardioversionsversuch auch zu einer besseren Bewertung der Symptomatik bei VHF sinnvoll sein. In Abhängigkeit von dem Ergebnis einer solchen „Testphase“ kann dann gemeinsam über das weitere Vorgehen entschieden werden.

Von einer „erfolgreichen“ Kardioversion wird dann gesprochen, wenn nach Schockapplikation elektrokardiografisch ein Sinusrhythmus – wenn auch nur kurzzeitig – dokumentiert ­werden kann (mindestens zwei P-Wellen sollten nachweisbar sein). Tritt VHF direkt nach Kardiover­sion wieder auf, wird von einem ­sofortigen Rezidiv, bei Wiederauftreten der Arrhythmie in den ersten Tagen bzw. Wochen nach Kardioversion von einem frühen Rezidiv und bei Wiederauftreten nach Monaten von einem späten Rezidiv gesprochen.

Bei erst kurzzeitig bestehendem VHF (Dauer <48 Std.) und sachgemäßer Durchführung kann das VHF in über 90 % terminiert werden. Die Erfolgsrate nimmt ab, wenn die Rhythmus­störung schon Monate oder gar Jahre besteht. Im Einzelfall ist nur eingeschränkt vorhersehbar, ob die Kardioversion gelingen wird oder nicht. Gegen den Versuch einer elektrischen Kardioversion sprechen ein langes Bestehen der Rhythmusstörung (über mehrere Jahre), eine erhebliche Vergrößerung des linken Vorhofes (z. B. >6 cm), eine erhebliche Adipositas und frühere erfolglose Kardioversionsversuche.

Maßnahmen zur Optimierung des Kardioversionserfolges (z. B. eine adjuvante Therapie mit einem Antiarrhythmikum) werden in den Abschnitten Akuttherapie und Langzeitbehandlung besprochen.

Ablation

Der Begriff Ablation steht im medizinischen Bereich allgemein für das Abtragen bzw. die selektive Entfernung oder auch Inaktivierung von Organen bzw. Geweben. In Zusammenhang mit VHF wird von einer Ablation gesprochen, wenn das Myokard, das bei der Entstehung oder Manifestation von VHF eine Rolle spielt, gezielt mittels Applikation von Hochfrequenzstrom, Kälte- oder Laserenergie dauerhaft elektrisch inaktiviert wird. Es resultieren Nekrosen, die in Vernarbungen übergehen.

Katheterbasierte Ablation von Vorhofflimmern

Über eine katheterbasierte Ablation von VHF wurde erstmals vor mehr als 20 Jahren berichtet.[7] Mittlerweile ist das Verfahren zu einer etablierten Behandlungsmodalität bei VHF geworden.

Aufgrund der Komplexität der Intervention ist eine strenge Standardisierung des Vorgehens sinnvoll. Von der DGK wurden 2017 Qualitätskriterien zur Durchführung einer Katheterablation von VHF publiziert, die nachfolgend auch berücksichtigt werden.[8]

Präprozedurale Maßnahmen

Jeder Patient, der sich einer Katheterablation unterzieht, muss ausführlich über die Maßnahme, d. h. deren Durchführung, zu erwartende Erfolgsraten und mögliche Komplikationen informiert werden. Es gelten die allgemeinen Vorgaben bzgl. der Aufklärung und Einholung der Einwilligung für medizinische Maßnahmen. Es sollte besprochen werden, dass in sehr seltenen Fällen Komplikationen mit letalem Ausgang auftreten können. Es ist ebenfalls wichtig, den Patienten darüber zu informieren, dass eine (ggf. auch mehrfache) Wiederholung der Intervention im Fall von Arrhythmierezidiven essenzieller Teil der Behandlungsstrategie ist (siehe unten). Vor einer Katheterablation sollte eine ausführliche kardiologische Abklärung erfolgen. Eine geplante Ablation allein stellt allerdings keine eigenständige Indikation zur invasiven Diagnostik (z. B. einer Koronarangiografie) dar.

Üblicherweise wird vor einer Intervention (auch bei antikoagulierten Patienten) eine trans­ösophageale Echokardiografie zum Ausschluss intrakardialer Thromben durchgeführt. Mit einem positiven Untersuchungsbefund ist in bis zu 5 % der Fälle zu rechnen. Die Sensitivität der kardialen CT (Computertomografie) bei der Detektion intrakardialer Thromben ist ­geringer als die der transösophagealen Echokardiografie.

Technische Ausrüstung und Vorgehen

Die eigentliche Katheterablation wird in einem speziell dafür ausgerüsteten Katheterlabor durchgeführt. Eine Zwei-Ebenen-Angiokardiografie-Anlage sollte zur Verfügung stehen. Die Dauer der meistens in Narkose (Propofol als Infusion) durchgeführten Untersuchung beträgt mehrere Stunden (mindestens ca. 2 – 3 Std.). Der Zugang zum Gefäßsystem erfolgt von transfemoral. Die Ablation erfolgt linksatrial, wobei der linke Vorhof durch eine transseptale Punktion erreicht wird. Spezielle Schleusen erlauben ein präzises Manövrieren der Ablations­katheter im linken Vorhof. An die transseptale Punktion schließt sich eine angiokardiografische Darstellung der Pulmonalvenen und ihrer Einmündung in den linken Vorhof an.

Das weitere methodische Vorgehen hängt von der verwendeten Energieform ab. In etwa 80 % der Fälle wird derzeit Hochfrequenzstrom eingesetzt, in den restlichen Fällen Kälteenergie. Die Laserablation ist bislang nur wenig ver­breitet.

Hochfrequenzstrom-Ablation

Die HF-Strom-Katheterablation (HF-Strom: Hochfrequenzstrom) ist der Goldstandard bei der interventionellen Therapie von VHF. Komplexe Ablationsstrategien, wie sie weiter unten besprochen werden, setzen die Anwendung von HF-Strom voraus.

 Die Stromdichte (wiedergegeben durch die eingezeichneten Feldlinien) ist an der kleinflächigen Ablationselektrode am höchsten. Hier findet eine Erwärmung des unter der Elektrode befindlichen Gewebes mit konsekutiver Entstehung einer Koagulationsnekrose statt. Aufgrund der großen Fläche der Rückenelektrode und niedriger elektrischer Widerstände (mit Einsatz von Elektroden-Gels) bleibt eine Erwärmung aus.
Abbildung 5.30 Schaltkreis bei der unipolaren Hochfrequenzstrom-Ablation von Arrhythmien mit dem Stromgenerator, der aktiven Elektrode (dem Ablationskatheter) und einer großflächigen Rückenelektrode.

Technische Aspekte und Eigenschaften der ­kreierten Gewebeläsionen. Als Energiequelle dient HF-Strom (500 – 750 kHz). Die resultierenden Gewebeeffekte beruhen auf thermischen Effekten.[257] Den der Abla­tion der Arrhythmie zugrunde liegenden Schaltkreis zeigt Abbildung 5.30.

In einem solchen Schaltkreis entsteht ­Wärme dort, wo die Stromdichte hoch ist. Dies ist an der Kontaktfläche zwischen der kleinflächigen distalen Elektrode des Ablationskatheters und dem Gewebe der Fall – hier liegt ein hoher Übergangswiderstand vor. Übersteigt die Erwärmung des elektrodennahen Gewebes 50 °C, resultiert durch Koagulation von Proteinen eine irreversible Gewebeschädigung ­(Koagulationsnekrose). Die Temperatur im elektrodennahen Gewebe kann mittels integrierter Thermistoren gemessen und für die Steuerung des Koagula­tionsvorgangs genutzt werden. Diverse Feedback-Mechanismen, die eine Überhitzung der Elektroden bzw. des Gewebes vermeiden sollten, sind implementiert (Temperaturbegrenzung, Impedanzmessungen).

Die so erzeugten Gewebeläsionen weisen im Experiment an nicht vorgeschädigtem Myokard eine Ausdehnung von 5 – 8 mm im Durchmesser und 4 – 6 mm in der Tiefe auf. In vivo sind die Läsionen aus unterschiedlichen Gründen (strukturelle Gewebeveränderungen, nicht ­ausreichender Gewebekontakt bzw. Katheteranpressdruck etc.) deutlich kleiner. Es dauert einige Wochen, bevor die Vernarbung der induzierten Nekrosen abgeschlossen ist.

Die zirkum¬ferenziellen Ablationsläsionen um die ipsilateralen Pulmonalvenen sind gelb markiert. Die Linien setzen sich aus manuell markierten Punkten zusammen, die Stellen repräsentieren, an denen abladiert wurde. Die Darstellung erfolgt auf dem Computerbildschirm. Durch Drehung und Kippung der Darstellung kann der Blickwinkel, mit dem der Untersucher während der Katheterablation auf den Vorhof schaut, beliebig gewählt werden. Bedeutsame anatomische Strukturen sind farblich markiert. LAA
Abbildung 5.33 Elektroanatomische Rekonstruktion des linken Vorhofs (LAO-Projektion).
Die zirkum¬ferenziellen Ablationsläsionen um die ipsilateralen Pulmonalvenen und die linearen Läsionen am Dach des linken Vorhofs sowie posterior von der linken unteren Lungenvene zum Mitralklappen-Anulus sind gelb markiert. LAO
Abbildung 5.34 Elektroanatomische Rekonstruktion des linken Vorhofs (LAO-Projektion).

Elektroanatomische Rekonstruktion des linken Vorhofes. ' Maßgeblicher methodischer Aspekt bei der HF-Strom-Ablation ist die elektroanatomische Rekonstruktion des linken Vorhofes mittels Katheter-Mapping. Unterschiedliche Systeme sind kommerziell verfügbar (Tab. 5.29). Grundlage dieses Vorgangs ist ein Abtasten des gesamten linken Vorhofes mit dem Ablationskatheter. Nach Abschluss dieses Vorgangs kann die auf einem Computerbildschirm verfügbare Rekonstruktion (siehe Abb. 5.33 und 5.34) unter Verwendung beliebiger Blickwinkel zur Führung und präzisen Platzierung des Ablationskatheters genutzt werden – der Einsatz von Röntgendurchleuchtung erübrigt sich nachfolgend weitgehend.

Im Rahmen eines sog. Aktivierungs-­Mappings kann der Ablauf der elektrischen Aktivierung (bei VHF oder bei Sinusrhythmus) rekonstruiert werden. Bei einem Voltage-­Mapping wird dieregionale Verteilung der Elektrogrammamplituden rekonstruiert. Eine farbcodierte Darstellung der gemessenen Spannung der lokalen Elektrogramme erlaubt die Abgrenzung von abnormen (vernarbten) und von gesunden Myokardarealen. Im letzteren Fall ergeben sich normale Potenzialamplituden, im letzteren Fall sind diese erheblich reduziert. Die elektroanatomische Darstellung kann durch eine Integration von CT- oder MRT-Bildern (MRT: Magnetresonanztomografie) der Vorhöfe optimiert werden.

Name

Eigenschaften

CARTO (Biosense Webster, Diamond Bar, California, USA)

Das System verwendet schwache Magnetfelder, um speziell ausgerüstete ­Katheter in der Herzkammer zu lokalisieren. So kann ein Aktivierungsmap oder ein Voltagemap erstellt werden. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind Katheteranpressdruckmessung und spezielle Funktionen zur Integration ­anderer Bildgebungen.

EnSite Precision (St. Jude Medical, jetzt Abbott, Abbott Park, Illinois, USA)

Das System nutzt schwache elektrische Ströme, um Spannungsgradienten aufzubauen. Darüber lassen sich die Katheterspitze und der Katheterschaft lokalisieren. Spezielle Funktionen dieses Systems sind die automatisierte Analyse und Erfassung von komplexen fraktionierten atrialen Elektrogrammen (CFAE: engl.: Complex Fractionated Atrial Electrogram) und das Non-Contact-Mapping mithilfe eines speziellen Mapping-Katheters. Ansonsten können ­handelsübliche Katheter verwendet werden.

Rhythmia (Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA)

Es handelt sich um ein Basket-Mapping-Verfahren, das automatisiertes hochauflösendes Katheter-Mapping ermöglicht. Die Katheterlokalisation im Herzen erfolgt basierend auf einem Magnetfeld und Impedanzänderungen. Der spezielle Basketkatheter verfügt über 64 Elektroden mit einem Elektrodenabstand von 2,5 mm.

Tabelle 5.29 Dreidimensionale Mapping-Systeme.


Vorgehen bei der Kreierung der Gewebeläsionen. Die Erzeugung der HF-Strom-Läsionen erfolgt Punkt für Punkt. Es wird eine lückenlose An­einanderreihung solcher Punkte, deren Platzierung auf dem Computerbildschirm markiert wird, angestrebt. Hierdurch entstehen Läsionslinien (Beispiel siehe Abb. 5.34). Die heutzutage verwendeten Ablationskatheter sind steuerbar, verfügen über spitzennahe Thermistoren (zur Temperaturkontrolle bei der Stromabgabe) und weisen relativ große Elektrodenoberflächen auf (Scavee et al. 2004). Mittels Flüssigkeitsspülung der Katheterspitze kann – mit dem Ziel, größere Gewebeläsionen zu erzielen – eine Kühlung der Katheterspitze erreicht werden (Cooled-Tipp Ablation).[258][259]

Ein Aspekt, der für Arrhythmierezidive nach Katheterablation verantwortlich gemacht wird, ist, dass die induzierten Läsionen zum Teil unzureichend sind bzw. dass eine bedeutsame Tendenz zur Wiedererholung des Gewebes wegen einer nur transienten Gewebeschädigung besteht. Verantwortlich für Letztere dürfte ein zu geringer Anpressdruck des Ablationskatheters während des Ablationsvorgangs sein. Unter Anpressdruckwird die idealerweise senkrecht auf Myokard wirkende Kraft verstanden, die der Ablationskatheter auf das zu abladierende Gewebe ausübt. Ist sie zu gering, bleibt eine effektive Erwärmung des Gewebes aus. Ist sie zu groß (was selbstverständlich verhindert ­werden muss), dann droht eine Perforation oder anderweitige Verletzung des Gewebes. Die taktile Abschätzung des Katheteranpressdrucks durch den Untersucher ist ungenau. Mittlerweile stehen Kathetersysteme zur Verfügung, die diesen Anpressdruck messen und hierdurch die Erzeugung (gewollter) transmuraler Gewebeschädigungen erleichtern.


Kälte-(Kryo-)Ablation

Die Katheterablation von VHF mittels Kälte wird in den letzten Jahren zunehmend häufiger eingesetzt. Das Verfahren ist weniger komplex als die HF-Strom-Katheterablation. Primäres Ziel sind die Pulmonalvenen.

Technische Aspekte und Eigenschaften der kreierten Gewebeläsionen. Die Ablation mittels Kälte erfolgt mithilfe eines mit Kühlmittel (N2O) gefüllten Ballonkatheters. Gewebeläsionen, die auf Kälteeinwirkung beruhen, entstehen durch eine direkte Zellschädigung (Bildung intrazellulärer Eiskristalle bei rascher Abkühlung) und eine tief greifende Störung der Mikrozirkulation kurz nach Wiedererwärmung des Gewebes. Bei der Katheterablation erfolgt eine Abkühlung auf etwa − 80 °C. Das Endothel bleibt, im Gegensatz zur HF-Strom-Ablation, weitgehend intakt. Die Neigung zur Thrombenbildung im Bereich der Ablationsstelle ist im Vergleich zur HF-Strom-Ablation geringer ausgeprägt.

Abbildung 5.31 Kryoablation: Ballon-Ablationskatheter mit einem integrierten spiralförmigen Mapping-Katheter.

Vorgehen. Der Ballonkatheter (Abb. 5.31) wird unter Röntgendurchleuchtung in den Eingang der einzelnen Lungenvenen vorgeführt. Die Kryoablation ist eine sog. Single-Shot-Technik – es wird die komplette Isolation einzelner Pulmonalvenen angestrebt. Meistens sind allerdings mehrere Kälteapplikationen notwendig, um eine komplette Isolierung der Vene zu erzielen. Der Nachweis Letzterer erfolgt mittels eines in den Ballonkatheter integrierten Spiralkatheters. Eine komplette Isolation war mit Ballons der ersten Generation schwer zu erzielen, da nur Teile des Ballons effektiv gekühlt werden konnten. Mit neueren Ballons gelingt die komplette Kühlung der distalen Ballon-Hemisphäre besser. Dies ist mit höheren Erfolgsraten verbunden.

Bei Anwendung von Kälteenergie erübrigt sich die Anwendung von zeitaufwendigen Mapping-Systemen. Die Navigation des Katheters verlangt weniger Übung und Erfahrung als bei der HF-Strom-Ablation. Eingesetzt wird das Verfahren derzeit zur Ablation von paroxysmalem VHF.[260][261] Bei persistierendem VHF liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor.


Laserablation

Das zur Laserablation verwendete System (HeartLight, CardioFocus, Marlborough, MA) hat ebenfalls einen Ballon an der Katheterspitze.[262] Er dient der stabilen Positionierung des Katheters im Bereich der Ein­mündungsstellen der Pulmonalvenen. In den Katheterschaft ist ein Endoskop eingearbeitet, das eine Sicht auf den Lungenveneneingang erlaubt (die Verdrängung von Blut erfolgt ­mechanisch durch Druck auf den Katheter). Die eigentliche Behandlung mit dem Laser wird ebenfalls unter Sicht durchgeführt. Die Vollständigkeit der Isolation wie bei den anderen Ablationsverfahren überprüft. Ein Mapping erübrigt sich.

Der Einsatz des Verfahrens beschränkt sich auf Patienten mit paroxysmalem VHF.

Ablationsstrategien

Das Vorgehen bei der Katheterablation von VHF orientiert sich an den in Kapitel 2.5 besprochenen pathophysiologischen Konzepten der Entstehung und Aufrechterhaltung von VHF. Zu den grundlegenden Ablationsstrategien ge­hören:

  • die Pulmonalvenenisolation
  • die Induktion linearer Läsionslinien
  • die Ablation komplex fraktionierter Poten­ziale
  • die Ablation extralinksatrialer Arrhythmie­foci
(a) Zirkumferenzielle Pulmonalvenenisolation. (b) Zirkumferenzielle Pulmonalvenenisolation, zusätzlich verbindende Linien im Bereich des linksatrialen Daches und zum Mitralklappenanulus (Mitral-Isthmus-Linie). (c) wie (b), zusätzlich verbindende Linien zwischen den ipsilateralen oberen und unteren Pulmonalvenen, zwischen den kontralateralen unteren Pulmonalvenen und ggf. im Bereich der oberen Vena cava. (d) Ablation im Bereich abnormer atrialer Elektrogramme (nach Calkins et al. 2017).
Abbildung 5.32a–d: Derzeit übliche Strategien bei der Hochfrequenzstrom-Katheterablation von Vorhofflimmern.

Die Auswahl der Strategie erfolgt im Sinne eines stufenweisen Vorgehens (engl.: Stepwise Approach). An erster Stelle steht die Durchführung einer Pulmonalvenenisolation. Ihr primäres Ziel ist die Elimination von VHF-Triggern, d. h. die Ausschaltung von aus den Pulmonal­venen stammenden, das VHF auslösenden ­Extrasystolien. Wenn trotz erfolgreicher kompletter Isolation aller Pulmonalvenen keine Terminierung des VHF erfolgt, kommen die anderen Strategien zum Einsatz, deren Ziel es ist, das atriale Substrat für VHF so zu modifizieren, dass die Arrhythmie terminiert. Welche Strategie über eine Pulmonalvenenisolation hinaus vorzuziehen ist bzw. in welcher Reihenfolge sie angewendet werden sollten, ist unklar. Die Auswahl hängt von elektrophysiologischen Aspekten und vom Untersucher ab. Sie muss sorgfältig erfolgen, da ausgedehnte Substratmodifikationen mit einem erhöhten Risiko für nach Ablation auftretende atriale Tachykardien assoziiert sind (Abb. 5.32).

Die Pulmonalvenen sind vollständig isoliert (dargestellt anhand der blauen Linien). Violette Areale spiegeln als normal definiertes Myokard wider (die Potenzialamplituden überschreiten 0,5 mV). Die Bereiche ohne elektrische Aktivität sind grau markiert. Rot markiert sind Bereiche mit verminderter Potenzialamplitude. Farbige Darstellung: U4. LSPV
Abbildung 5.36 Hochauflösendes dreidimensionales Mapping der Hinterwand des linken Vorhofes bei einem Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern.
Der Vorhof ist im Gegensatz zu Abbildung 5.36 elektrisch erheblich verändert (¬wesentlich ausgeprägter als in Abb. 5.36). Violette Areale spiegeln als normal definiertes Myokard wider (die Potenzialamplituden überschreiten 0,5 mV). Die Bereiche ohne elektrische Aktivität sind grau markiert. Rot markiert sind Bereiche mit verminderter Potenzialamplitude (<0,5 mV). Rote Punkte: Areale, in denen mittels Hochfrequenzstrom abladiert wurde.
Abbildung 5.37 Hochauflösendes dreidimensionales Mapping der Hinterwand des linken Vorhofes bei einem Patienten mit lang anhaltend persistierendem Vorhofflimmern.

Die Pulmonalvenenisolation spielt eine Schlüsselrolle bei der Katheterablation von VHF. Sie stellt bei allen Formen von VHF die primäre Ablations­strategie dar. Inwieweit eine zusätzliche Substratmodifikation notwendig ist, ist von der Komplexität der bei individuellen Patienten vorliegenden VHF-Mechanismen abhängig (siehe Abb. 5.36, Abb. 5.37).

Ablationsstrategien, die der Substratmodifikation dienen, kommen in erster Linie bei persistierendem VHF (oft bei Wiederholungsuntersuchungen aufgrund von Arrhythmierezidiven) zum Einsatz. Ihre Umsetzung basiert auf der Verwendung von HF-Strom als Energiequelle. Dies deshalb, weil ein aufwendiges Katheter-Mapping notwendig wird. Hierfür ist die Verwendung flexibler, sehr präzise steuerbarer Elektrodenkatheter, wie sie nur die HF-Strom-Ablation erlaubt, Voraussetzung. Im Rahmen von Wiederholungsuntersuchungen ist immer auch die Vollständigkeit der Pulmonalvenen­isolation zu überprüfen. Eine elektrische ­Rekonnektion einer oder mehrerer Pulmonalvenen als Ursache von VHF-Rezidiven nach Ablation findet sich relativ häufig.

Pulmonalvenenisolation

Eine Pulmonalvenenisolation kann mittels ­HF-Strom, Kälteenergie oder Laserenergie erfolgen. Bei der zirkumferenziellen HF-Strom-Ablation wird durch Anlage von zwei weit antral gelegenen ellipsoiden Ablationslinien eine gemeinsame Blockierung der ipsilateral gelegenen Pulmonalvenen angestrebt (Abb. 5.32 und 5.33). Der Nachweis einer kompletten ­Isolierung erfolgt mithilfe eines multipolaren ­Spiral-(Lasso-)Katheters, der am Ostium der Pulmonalvene platziert wird. Durch die im Vorhof angelegten Linien werden auch ostial im Bereich der Pulmonalvenenmündung lokalisierte Foci behandelt. Bei der Anwendung von Kälte- und Laserenergie erfolgt die Pulmonalvenen­isolation, wie oben beschrieben, konsekutiv – jede Venenmündung wird einzeln behandelt.


Lineare Läsionslinien

Bei linearen Läsionen handelt es sich um mittels HF-Strom induzierte verbindende Läsionslinien (Abb. 5.32, Abb. 5.34). Ziel ist, hiermit zusätzliche elektrische Leitungsbarrieren zu schaffen.[263] Der Nachweis der Dichtigkeit der Läsionslinien (komplette ­Leitungsblockade) erfolgt mittels spezieller Stimulationsmanöver.

Ablation komplex fraktionierter Potenziale

Violette Areale ¬spiegeln als normal definiertes Myokard wider. Weiß sind Areale mit komplex fraktionierten atrialen ¬Signalen (siehe Kasten) dargestellt (RAO-Projektion). RAO
Abbildung 5.35 Elektroanatomische Rekonstruktion des linken Vorhofs (von hinten).

Abladiert wird im Bereich komplex fraktionierter atrialer Elektrogramme (engl.: Complex Fractionated Atrial Electrogram: CFAE), die mittels Katheter-Mapping identifiziert werden können (Abb. 5.35). Die Zykluslänge bei VHF ist in den Arealen ausgesprochen kurz, z. T. liegt kontinuierlich lokale Aktivität vor.[264]Hochauflösendes Mapping erleichtert die Identifikation solcher Areale, die durch eine ausgeprägte Leitungsverzögerung charakterisiert sind (Abb. 5.36, Abb. 5.37). Ziel ist, diese potenziellen Arrhythmiesubstrate für VHF zu eliminieren. Die Erfolgsrate der Katheter­ablation nimmt ab, wenn solche Areale in ausgedehnter Form vorhanden sind (Abb. 5.37).

Ablation extralinksatrialer Arrhythmiefoci

Komplex fraktionierte atriale Elektrogramme und Arrhythmiefoci finden sich zum Teil auch außerhalb des linken Vorhofs, z. B. rechtsatrial im Bereich der Einmündung der oberen Hohlvene oder auch im Koronarsinus (Chen et al. 2005). Wird auch in diesen Bereichen abladiert, spricht man auch von einer biatrialen Ablation.

Neuere Ablationsstrategien

Zu neuen Strategien, die bezüglich ihrer Wirksamkeit im Sinne der Verhinderung von VHF im Langzeitverlauf noch einer umfassenderen Prüfung bedürfen, gehören sog. Box-Läsionen. Hierbei werden – mittels Mapping identifiziert – (vermutlich durch Fibrose) elektrisch erheblich veränderte fibrotische Myokardareale großflächig durch zusammengehörige Ablationslinien elektrisch isoliert.[81]

Bei Ablation von persistierendem bzw. lang anhaltend persistierendem VHF wird die Ausschaltung des linken Vorhofohres als ­Triggerquelle für VHF durch Isolation diskutiert.[7] Erste Studien hierzu liegen vor. Eine endgültige Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit dieses Verfahrens ist derzeit nicht möglich.

Die Ablation von Rotoren, die ebenfalls ein neues Ziel abladierender Maßnahmen darstellen, setzt voraus, dass sie eindeutig lokalisiert werden.[7] Hierzu stehen verschiedene neuartige nicht invasive Mapping-Techniken zur Verfügung, deren Diskussion den Rahmen dieses Beitrages sprengen würde.

Periprozedurale Antikoagulation

Periprozedural muss eine sorgfältige Anti­koagulation erfolgen. Viele Patienten sind bereits vor der Prozedur antikoaguliert. Bei einem CHA2DS2-VASc-Score (Schlaganfallrisiko-Score: Congestive Heart Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke, Vascular Disease, Sex) von >2 sollte eine orale Antikoagulation, falls nicht vorbestehend, schon in Zusammenhang mit Vorgesprächen über die geplante Intervention eingeleitet werden.

Intraprozedurale Antikoagulation

Nach der transseptalen Punktion (oder auch direkt davor) wird routinemäßig (bei allen Patienten) unfraktioniertes Heparin verabreicht.

Die Heparin-Gabe ist deshalb notwendig, weil sich – auch bei antikoagulierten Patienten und innerhalb weniger Minuten – Thromben an der nach linkskardial vorgeführten Schleuse oder auch am Ablationskatheter bilden können.

Die Dosissteuerung erfolgt anhand der ACT (engl.: Activated Clotting Time), die während der Untersuchung 300 s betragen sollte. Die ACT muss intraprozedural alle 15 – 30 min kontrolliert werden.

Die antithrombotische Behandlung mit VKA wird periprozedural, ohne Unterbrechung ­fortgeführt. Der INR sollte zum Zeitpunkt der Untersuchung bei 2 – 3 liegen.

Diese Empfehlung basiert auf einer nachgewiesenermaßen höheren Komplikationsrate (insbesondere von Blutungen), wenn die Gabe des VKA unterbrochen und eine Überbrückung mit Heparin durchgeführt wird (sog. Bridging).[7]

Zunehmend mehr werden heute NOAK (nicht Vitamin-K-antagonistisch wirkendes orales Anti­koagulanz; engl.: Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant) eingesetzt. Vergleichende Unter­suchungen haben keinen Hinweis darauf ergeben, dass NOAK in dieser Situation VKA unterlegen sind. In einer randomisierten Studie war die Blutungsrate unter Dabigatran sogar signifikant geringer als ­unter ununterbrochener Therapie mit einem VKA.[265]

Rege diskutiert wird die Frage, ob die peri­interventionelle ununterbrochene Gabe eines NOAK wirklich notwendig ist. Für zweimal täglich zu verabreichende NOAK (­Dabigatran, Apixaban) bedeutet dies, dass die jeweilige Substanz auch am Morgen des Untersuchungstages gegeben wird. Im eigenen Labor wird auch aus Gründen der Patientensicherheit auf die morgendliche Gabe eines NOAK am Unter­suchungstag verzichtet. Einmal täglich verabreichte NOAK (Edoxaban, Rivaroxaban) werden bevorzugt zuletzt am Vorabend der Unter­suchung verabreicht.

Am Ende der Ablation kann vor dem Ziehen der Schleusen Protamin zur Antagonisierung des Heparin-Effektes verabreicht werden.

Frühe postprozedurale Antikoagulation

Es dauert einige Wochen, bis die Re-Endothe­lialisierung der abladierten Myokardareale als abgeschlossen angesehen werden kann. Auch Thrombenbildungen in Zusammenhang mit der Wiedergewinnung der kontraktilen Funktion des linken Vorhofes (bei zuvor persistiertem VHF) können in den ersten Wochen nach ­Ablation resultieren.

Nach Ablation ist für 2 Monate daher, unabhängig vom CHA2DS2-VASc-Score, eine orale Antikoagulation mit einem VKA oder einem NOAK notwendig.

Längerfristige Antikoagulation

Inwieweit die Ablation das Thromboembolie­risiko beeinflusst, ist derzeit unklar. Das weitere Vorgehen bezüglich der Antikoagulation (jenseits der ersten zwei Monate nach Durchführung der Ablation) wird daher vom Risikoprofil des Patienten abhängig gemacht. Bei einem ausgeprägten Wunsch, eine Antikoagulation jenseits der ersten zwei Monate (bei Arrhythmiefreiheit) zu vermeiden, obwohl bedeutsame Risikofaktoren für einen Schlaganfall vorliegen, kann die Implantation eines Ereignisrekorders zur kontinuierlichen Rhythmusüberwachung erwogen werden.

Postprozedurale Maßnahmen

Ein Patient, der sich einer Katheterablation von VHF unterzieht, sollte für mindestens 12 Std. nach der Prozedur mittels EKG-Telemetrie überwacht werden. Um Leistenkomplikationen (Blutung, Hämatom) zu vermeiden, muss zudem mehrere Stunden Bettruhe eingehalten werden. Der Patient sollte sich aus dem gleichen Grund für 5 – 7 Tage körperlich schonen.

Vor Entlassung aus dem stationären Aufenthalt sollte eine transthorakale Echokardiografie durchgeführt werden. Ziel der Untersuchung ist in erster Linie, einen interventionsbedingten Perikarderguss auszuschließen.

Eine Entlassung am Tag nach der Ablation ist grundsätzlich möglich, sofern sich ein unauffälliger klinischer Verlauf mit Ausbleiben von Komplikationen ergibt. Kriterien, die dafür sprechen, den stationären Aufenthalt zu verlängern, wurden kürzlich von der DGK definiert.[266] Zu diesen Kriterien zählen z. B. komplexe Begleiterkrankungen, im Rahmen der Ablation aufgetretene Komplikationen und deren Kontrolle (z. B. ein Perikarderguss), Organinsuffizienzen (insbesondere eine Niereninsuffizienz) und neue Rhythmusstörungen bzw. symptomatische Frührezidive.

Komplikationen

Aufgrund der Komplexität der Untersuchung ist eine sorgfältige periprozedurale Überwachung des Patienten notwendig. Eine kontinuierliche Überwachung des invasiv gemessenen arteriellen Blutdrucks ist sinnvoll.

Zu den typischen Komplikationen in Zusammenhang mit einer Katheterablation von VHF gehören vaskuläre Komplikationen, Perikarderguss und Perikardtamponade sowie der Schlaganfall. Insgesamt muss in etwa 3 – 5 % der Fälle mit bedeutsamen Komplikationen gerechnet werden.[267][268][269] Tabelle 5.30 führt auf, wie häufig mit Komplikationen zu rechnen ist. Die Auflistung wurde der aktuellen Leitlinie für VHF der ESC entnommen. Sie basiert auf einer Zusammenstellung der aktuellen Literatur (zum Zeitpunkt der Drucklegung der Leitlinie).

Schweregrad

Typ

Häufigkeit

lebensbedrohlich

Tod

<0,2 %

Verletzung des Ösophagus (Perforation/Fistel)

<0,5 %

Schlaganfall/transitorische ischämische Attacke

<1,0 %

Tamponade

1 – 2 %

schwer

Pulmonalvenenstenose

<1 %

persistierende Verletzung des Nervus phrenicus

1 – 2 %

vaskuläre Komplikationen

2 – 4 %

andere schwere Komplikationen

ca. 1 %

mittelschwere und leichtgradige Komplikationen

asymptomatische zerebrale Embolien (stiller Schlaganfall)

5 – 20 %

Röntgenexposition

Tabelle 5.30 Komplikationen nach Katheterablation von VHF.[3] Die Daten entstammen Registern und Studien, die von hoch spezialisierten Zentren durchgeführt wurde. Es muss angenommen werden, dass die tatsächliche Komplikationsrate höher liegt.


In einer US-amerikanischen Erhebung wiesen Untersucher mit weniger als 25 Vorhofflimmer­ablationen pro Jahr und Krankenhäuser mit weniger als 50 jährlichen Eingriffen eine signifikant höhere Komplikationsrate auf als Einrichtungen und Untersucher mit höheren Eingriffszahlen.[268]

Die Komplikationsrate ist somit von der jähr­lichen Untersuchungszahl des jeweiligen Arztes sowie des jeweiligen Krankenhauses abhängig. Mit anderen Worten, je mehr Erfahrung im abladierenden Zentrum vorliegt, desto niedriger ist die Komplikationsrate.

In Deutschland werden von der DGK mindestens 75 VHF-Ablationen von einem abladierenden Zentrum gefordert, um Ärzte in diesem Bereich ausbilden zu können.[8]

Tod

Todesfälle in Zusammenhang mit der Katheterablation von VHF sind beschrieben. Im Positionspapier der DGK zu den Qualitätsanforderungen zur Durchführung einer Katheterablation von VHF wird von einer prozedurassoziierten Sterblichkeit von 0,1 % ausgegangen.[8] In einem amerikanischen Register betrug die Sterblichkeit im Krankenhaus 0,46 % und war altersabhängig – bei über 80-Jährigen betrug sie 2,02 %.[268] Zu den häufigsten Todesursachen gehören das Ver­sterben in Folge einer Perikardtamponade (ca. 20 – 25 % der Todesfälle) und einem prozedurbezogenen Schlaganfall (ca. 10 – 15 %).[267] Etwa ein Fünftel aller Todesfälle tritt mehr als 30 Tage nach der Prozedur auf. Ursachen sind u. a. intrakranielle Blutungen und atrioöso­phageale Fisteln.

Perikarderguss und -tamponade

Mit dem Auftreten eines Perikardergusses ­unterschiedlichen Ausmaßes (bis hin zur Perikard­tamponade) muss bei einer Katheterablation von VHF immer gerechnet werden. Auch in sehr erfahrenen Kliniken spielt diese Komplikation eine wichtige Rolle.

Zu einer Herztamponade kommt es in bis zu 10 % der Fälle. Das Auftreten kann in Zusammenhang mit der transseptalen Punktion, einer mechanischen Perforation oder einer Perfora­tion durch Ablation stehen. Hämodynamisch nicht relevante Perikardergüsse sind häufiger. In den meisten Fällen lässt sich ein hämodynamisch wirksamer Perikarderguss oder auch eine Perikardtamponade mittels einer Perikardpunktion (mit Anlage einer Drainage für mind. 12 Std.) beheben. Heparin-Wirkungen sollten zügig aufgehoben werden. In einigen Fällen ist eine sofortige chirurgische Intervention notwendig. Die Häufigkeit bedeutsamer Perikard­ergüsse bzw. -tamponaden scheint auch von der Art und Durchführung der oralen ­Antikoagulation abhängig zu sein.

Da intraprozedural prinzipiell immer mit einem bedeutsamen Perikarderguss gerechnet werden muss, muss die Verfügbarkeit einer Echokardiografie sichergestellt sein. Nach den bereits oben zitierten Qualitätskriterien der DGK braucht eine Herzchirurgie bei Durchführung einer Katheterablation nicht im Hause zu sein, sie sollte aber assoziiert verfügbar bzw. erreichbar sein. Eine Katheterablation von VHF darf nur von Ärzten, die hinsichtlich einer Perikardpunktion und einer intensivmedizinischen Versorgung erfahren sind, durchgeführt werden.[8]

Erwähnenswert ist, dass die Durchführung einer Katheterablation von VHF in den Vereinigten Staaten von Amerika meistens unter kontinuierlicher Kontrolle mittels kardialem Ultraschall erfolgt. Dies erleichtert die transseptale Punktion und die frühzeitige Erkennung eines Perikardergusses. In Europa wird der kardiale Ultraschall nur selten genutzt.

Perikarditis

Berichte über Schmerzen beim Einatmen, die auf eine Perikardreizung durch die stattgehabte Ablation hinweisen, sind häufig (>50 %). Nicht steroidale Antiphlogistika helfen nahezu immer. Eher selten sind regelrechte Perikarditiden (0,1 – 0,6 %). Auch hier erfolgt eine Therapie mit Antiphlogistika und ggf. Colchicin. Eine Perikarditis kann ein Grund für das verzögerte Auftreten eines Perikardergusses bzw. einer Perikardtamponade mehrere Tage nach Durchführung der Ablation sein. Als Spätfolge kann in Einzelfällen eine konstriktive Perikarditis resultieren.

Schlaganfälle und andere Embolien

Schlaganfälle können durch die Embolisation von Luft oder thrombotischem Material entstehen. Ursache können mobilisierte Thromben aus dem linken Vorhof oder Vorhofohr, thrombotisches Material, das im Bereich der Ablationsstelle bzw. während des Ablationsvorgangs entsteht, oder thrombotisches Material, das an Kathetermaterialien entsteht, sein. Die Häufigkeit von Schlaganfällen beträgt <1 %. Schwerwiegende Residuen sind selten. Eine sorgfältige intraprozedurale Antikoagulation ist erforderlich. Die orale Antikoagulation sollte für mindestens zwei Monate nach Durchführung der Ablation erfolgen.

Kleine asymptomatische zerebrale Embolien (engl.: Asymptomatic/Silent Cerebral Embolism) finden sich in MRT-Untersuchungen in bis zu 50 % der Fälle. Meistens bilden sie sich im Verlauf zurück. Ihre klinische Bedeutung ist nicht klar.

In Zusammenhang mit der Intervention kann es auch zu Luftembolien kommen. Die häufigste Eintrittspforte von Luft ist die transseptale Schleuse.

Bei Katheterwechseln muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass das System frei von Luft bleibt. Embolien betreffen eher seltener das Gehirn, sondern meistens die rechte Herzkranzarterie. Sie bilden sich in der Regel spontan zurück. Elektrokardiografisch zeigen sich mehr oder weniger stark ausgeprägte transiente Myokardischämien.

Phrenikusparese

Aufgrund der engen Lagebeziehung zwischen rechter oberer Pulmonalvene und dem N. phrenicus kann es durch thermische Schädigung zu einer Phrenikusparese kommen. Die transiente Phrenikusschwächung ist ein intraprozedurales Ereignis, das sich spätestens bis zur Entlassung vollständig zurückgebildet hat. Als persistierend wird die Parese bezeichnet, wenn sie über Monate anhält und sich erst innerhalb eines Jahres erholt. Die Phrenikusparese wird als permanent klassifiziert, wenn sie länger als einige Monate anhält. Die meisten Paresen verlaufen asymptomatisch. In seltenen Fällen können Belastungsdyspnoe, Schluckauf, Pleuraergüsse, Husten und Thoraxbeschwerden resultieren.

Phrenikusparesen treten bei einer Kryoa­blation deutlich häufiger auf, als bei Verwendung von HF-Strom. Mittels Stimulation und Beobachtung des Zwerchfells während der Energieabgabe wird versucht, die Häufigkeit dieser Komplikation zu reduzieren.

Persistierende Paresen werden hierbei in bis zu 10 % der Fälle beobachtet, permanente Paresen scheinen eher selten zu sein (<1 %). Bei der Ablation mittels HF-Strom sind persistierende Paresen selten (<1 %).

Atrioösophageale Fisteln

Atrioösophageale sind zwar eine sehr seltene, dafür aber sehr gefürchtete Komplikation der ­Katheterablation von VHF.

Durch die Applikation von HF-Strom (Überwärmung) bei enger Lagebeziehung zwischen posteriorer Vorhofwand und dem Ösophagus bedingten atrioösophagealen Fisteln sind ­seltener geworden, seitdem als Vorsichtsmaßnahme eine reduzierte Leistungsabgabe (­Reduktion auf 25 Watt oder auch weniger) im Bereich der Hinterwand des linken Vorhofes bzw. zur Kontrolle der Temperaturentwicklung entsprechende Messungen im Ösophagus ­während der Energieapplikation erfolgen. Zu den Symptomen gehören Fieber, Schluck­störungen, neurologische Defizite und ggf. eine Hämatemesis. Das Ereignis kann bis zu zwei Monate nach Ablation auftreten. Die Diagnosestellung erfolgt computertomografisch. Therapie der Wahl ist die Operation. Unbehandelt beträgt die Sterblichkeit fast 80 %. Ösophageale Erosionen oder auch Ulzerationen sind relativ häufig (10 – 40 %).

Die Einnahme von Protonenblockern für 1 – 4 Wochen nach Ablation wurde vorgeschlagen, um die Häufigkeit und das Ausmaß thermischer Läsionen im Bereich des Ösophagus (und das Risiko für atrioösophageale Fisteln) zu redu­zieren. Daten aus größeren randomisierten Studien, die die Vorteile dieses Vorgehens ­belegen würden, fehlen.

Pulmonalvenenstenose

Pulmonalvenenstenosen sind selten geworden, seitdem weit antral und nicht mehr innerhalb der Pulmonalvenen abladiert wird. Bei letzterem Vorgehen war die Inzidenz von Pulmonalvenenstenosen 5- bis 6-fach höher. Pulmonalvenenstenosen können vereinzelt auch nach Kryoablation beobachtet werden. Pulmonal­venenstenosen können (im Verlauf von einigen Wochen oder Monaten nach Ablation) zu einer postkapillären pulmonalen Hypertonie mit Luftnot, Husten und Hämoptysen führen. Diagnostisches Verfahren der Wahl ist eine CT.

Häufige Fehldiagnosen sind eine Pneumonie, eine Lungenembolie oder auch ein Lungen­karzinom.

Eine Pulmonalvenenstenose wird als signifikant angesehen, wenn eine Einengung des Gefäßlumens um mehr als 70 % vorliegt. Therapeutisch steht eine Stentversorgung, die anstrebt, das ursprüngliche Lumen wiederherzustellen, im Vordergrund. Die notwendigen Stents sind groß (Durchmesser 9 mm und mehr). In etwa der Hälfte der Fälle kommt es zu Re-Stenosen.

Vaskuläre Komplikationen

Zu den vaskulären Komplikationen gehören Leistenhämatome, Pseudoaneurysmen, AV-Fisteln und selten die Ausbildung eines retroperitonealen Hämatoms. Die Häufigkeit klinisch bedeutsamer vaskulärer Komplikationen beträgt ca. 1 – 1,5 %.

Proarrhythmische Effekte

Mit dem Auftreten von atrialen Tachykardien nach Katheterablation ist, je nach Komplexität der durchgeführten Ablation, bei bis zu 30 % der Patienten zu rechnen.[7] Sie treten bevorzugt nach einer ausgedehnten Substratmodifikation aus.

Das Auftreten atrialer Tachykardien nach ­Katheterablation von VHF ist oft mit einer bedeutsamen Symptomatik verbunden. Letztere ist nicht selten ausgeprägter als vor der Ablation. ­Bedingt ist dies durch eine oft zu beobachtende 2 : 1 atrio­ventrikuläre Überleitung mit relativ hoher ­Kammerfrequenz (>100/min), die durch frequenzverlangsamende Maßnahmen nur schwer zu ­beeinflussen ist.

Früh auftretende Tachykardien sistieren oft spontan. Sie sind allerdings auch ein Prädiktor für Spätrezidive von VHF und erneute atriale Tachykardien im Langzeitverlauf. Therapie der Wahl im Verlauf rezidivierend auftretender atrialer Tachykardien ist die Katheterablation.

Wenn nach Katheterablation von VHF gewöhnliches Vorhofflattern dokumentiert wird, dürfte diese Arrhythmie unabhängig von der stattgehabten Prozedur entstanden sein.

Andere Komplikationen

Zu den Komplikationen, die erst in den letzten Jahren, parallel zu einer vermehrten Erfahrung mit der Katheterablation, berichtet wurden und deren Häufigkeit noch unklar ist, gehören eine gastrale Hypomobilität (durch Verletzung des vagalen anterioren ösophagealen Plexus bei Energieabgabe im Bereich der Hinterwand), Lungenverletzungen, Schädigungen des Mitralklappenapparates (bei unwillentlicher Positionierung des Spiralkatheters im linken Ventrikel), eine atriale diastolische Dysfunktion (Versteifung des linken Vorhofes mit pulmonalarterieller Hypertonie) und nach Ablation für bis zu Monate persistierende Sinustachykardien.

Indikationen

Die Entscheidung, eine Katheterablation von VHF in Betracht zu ziehen, ist von zahlreichen Faktoren abhängig. Hierzu gehört die VHF-­bezogene Symptomatik, die VHF-Form (paroxysmal oder persistierend bzw. lang persistierend), das Ausmaß und der Schweregrad von Symptomen von kardialen und nicht kardialen Begleiterkrankungen, das Geeignetsein für eine medikamentöse antiarrhythmische Therapie, die Wahrscheinlichkeit für prozedurassoziierte Komplikationen und zu guter Letzt die Kompetenz des Untersuchers und des abladierenden Zentrums. Selbstverständlich sind auch die Präferenzen des individuellen Patienten zu berücksichtigen.

Vor dem Hintergrund dieser Aspekte und einer individuell notwendigen kritischen Nutzen-Risiko-Abschätzung kann die Katheterablation derzeit als Therapieoption der ersten Wahl angesehen werden bei:

  • relativ jungen Patienten mit paroxysmalem VHF,
  • mit bedeutsamer Symptomatik
  • nur geringer bis fehlender struktureller Herzerkrankung.

Ein erfolgloser Therapieversuch mit einem Antiarrhythmikum stellt heute keine Voraussetzung mehr zur Durchführung einer Katheter­ablation dar. Insbesondere viele jüngere Menschen mit VHF ziehen das Verfahren als primäre ­Therapie vor, weil sie einen kurativen Ansatz wünschen und eine dauerhafte Medikamenteneinnahme vermeiden wollen. Ob dies eine ­erfolgreiche Katheterablation aber tatsächlich gewährleisten kann, ist derzeit noch unklar (siehe unten). Das mittlere Lebensalter der in den initialen Studien zur Ablation von paroxys­malem VHF eingeschlossene Patienten lag ­zwischen 50 und 60 Jahren, heute liegt es wohl deutlich über 60 Jahre. Wenn im fortgeschrittenen Lebensalter eine Ablation durchgeführt wird, muss mit einer höheren Komplikations­rate gerechnet werden.

Die Tabellen 5.31 und 5.32 fassen die Indi­kation zur Ablation zusammen, wie sie in der aktuellen Europäischen Leitlinie zum Management von VHF formuliert wird. Im klinischen Alltag wird von der Empfehlung, zunächst ­medikamentös antiarrhythmisch zu behandeln, oft abgewichen.

Die Leitlinien betonen, dass die genannten Empfehlungen nur für die Durchführung einer Katheterablation in ausgewiesenen Zentren gelten.

Kollektiv

Empfehlung

Evidenzklasse

Evidenz­level

symptomatisches VHF, mindestens ein Antiarrhythmikum (Klasse I oder III) ineffektiv oder nicht toleriert

paroxysmales VHF: Ablation wird empfohlen

I

A

persistierendes VHF: Katheterablation sollte in Betracht gezogen werden

IIa

B

lang anhaltend persistierendes VHF: Ablation kann in Betracht gezogen werden

IIb

C

symptomatisches VHF, ohne vorherige Therapie mit einem Antiarrhythmikum (Klasse I)

paroxysmales VHF: Ablation wird empfohlen

IIa

B

persistierendes VHF: Katheterablation sollte in Betracht gezogen werden

IIa

C

lang anhaltend persistierendes VHF: Ablation kann in Betracht gezogen werden

IIb

C

Tabelle 5.31 Indikationen zur Katheterablation von Vorhofflimmern.[1]

Kollektiv

Empfehlung

Evidenzklasse

Evidenzlevel

chronische ­Her­zinsuffizienz

Es ist angemessen, ähnliche Indikationen zur Ablation von VHF wie bei Patienten ohne Herz­insuffizienz auch bei ausgewählten Patienten mit Herzinsuffizienz zu nutzen.

IIa

B

fortgeschrittenes Alter (>75 Jahre)

Es ist angemessen, ähnliche Indikationen zur Ablation von VHF bei ausgewählten älteren ­Patienten wie bei jüngeren Patienten zu nutzen.

IIa

B

hypertrophe ­Kardiomyopathie

Es ist angemessen, ähnliche Indikationen zur Ablation von VHF bei ausgewählten Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie wie bei Patienten ohne hypertrophe Kardiomyopathie zu nutzen.

IIa

B

jüngere Patienten (<45 Jahre)

Es ist angemessen, ähnliche Indikationen zur Ablation von VHF bei ausgewählten jüngeren ­Patienten wie bei älteren Patienten zu nutzen.

IIa

B

Tachykardie-­Bradykardie-­Syndrom

Es ist angemessen, Patienten mit einem Tachy­kardie-Bradykardie-Syndrom die Ablation als eine Alternative zur Schrittmacherimplantation anzubieten.

IIa

B

Athleten mit VHF

Es ist angemessen, Athleten die Ablation als ­Therapie der ersten Wahl anzubieten, da Medikamente die Leitungsfähigkeit des Athleten negativ beeinflussen.

IIa

C

asymptomatisches VHF

Die Katheterablation kann bei ausgewählten Patienten mit asymptomatischem paroxysmalen oder persistierenden VHF in Betracht gezogen werden.

IIb

C

Tabelle 5.32 Indikationen zur Katheterablation von Vorhofflimmern bei Patientenkollektiven, die in klinischen Studien nur unzureichend repräsentiert sind.[1]


Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass der Nachweis, dass die Katheterablation zu einer Prognoseverbesserung führt, bislang nicht erbracht werden konnte. Bei der Indikationsstellung steht die Symptomatik im Vordergrund.

Mit großer Spannung werden die Ergebnisse derzeit laufender Studien erwartet, die sich mit dem Einfluss der Ablation auf die Prognose beschäftigen. Hierbei handelt es sich um die CABANA-Studie (CABANA: Catheter Ablation vs. Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation) und EAST (Early Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial).

Erfolgsraten

Die Rezidive nach Katheterablation können wie in Tabelle 5.33 aufgeführt eingeteilt werden. Die Zeit, in der Frührezidive auftreten (die ­ersten drei Monate nach Ablation), wird als ­Blanking-Phase bezeichnet. Solche Arrhyth­mien sind bei bis zu 50 % der Patienten zu ­be­obachten und müssen nicht mit einem ver­minderten Langzeiterfolg assoziiert sein. Da bei etwa der Hälfte dieser Patienten Rezidive im Langzeitverlauf ausbleiben, sollte eine ­Re-Ablation während dieser Phase möglichst vermieden werden. Eine Ausnahme bilden ­Patienten mit sehr häufigen symptomatischen Rezidiven. Bei den nach Ablation auftretenden Arrhythmien wird zwar allgemein vom einem VHF-Rezidiv gesprochen, es kann aber auch eine atriale Tachykardie oder linksatriales Vorhofflattern vorliegen.

Nomenklatur

Definition

Frührezidiv

Wiederauftreten von VHF innerhalb von drei Monaten nach Ablation

Spätrezidiv

VHF, das innerhalb von 9 Monaten nach Abschluss der Blanking-Phase ­auftritt (d. h. im 4. – 12. Monat nach Ablation)

sehr spätes Rezidiv

Rezidive, die später als 12 Monate nach Katheterablation von VHF auftreten

Tabelle 5.33 Definition von Rezidiven nach Katheterablation von Vorhofflimmern (inklusive andere atriale Tachyarrhythmien)


Mittelfristige Erfolgsraten

Eine Ablation von VHF wird dann als erfolgreich angesehen, wenn der Patient nach einer Blanking-Zeit von 3 Monaten (in der oft noch prozedurassoziiert Rhythmusstörungen auftreten) frei von jeglicher anhaltender (>30 s) atrialer Tachyarrhythmie (VHF, Vorhofflattern, atriale Tachykardie) ist.

Das Arrhythmie-Monitoring muss mit mehr als nur Ruhe-EKGs durchgeführt werden. Zu den akzeptierten Verfahren gehören wieder­holte 24-Std.-Langzeit-EKGs, mehrtägiges Langzeit-EKG, transtelefonisches Monitoring und/oder ein implantierter Event-Recorder.[7] Dass sich die Detektionsrate von Arrhythmierezidiven und damit auch die mitgeteilte Erfolgsrate je nach eingesetzten Verfahren unterscheidet, ist leicht nachvollziehbar.[270][271] In der eigenen Klinik erfolgen nach Ablation von VHF nach 3, 6 und 12 Monaten ambulante Kontrollen, die die Registrierung eines 2- bis 3-tägigen Langzeit-EKGs beinhalten. Gibt der Patient Beschwerden an, können jederzeit außerplanmäßige Kontrollen erfolgen.

Grundsätzlich gilt, dass die Erfolgsrate der Ablation umso höher ist, je weniger komplex das arrhythmogene Substrat ist und je seltener Komorbiditäten vorhanden sind.[7] In einer aktuellen Zusammenstellung von Studien lag die Erfolgsrate der Pulmonalvenen­isolation mittels HF-Strom in Kollektiven, die meistens in spezialisierten Zentren behandelt wurden, nach einer einmaligen Ablation bei 23 – 77,6 % und nach mehrfachen Prozeduren bei 50 – 92,4 %.[272] Berück­sichtigt wurden nur Studien mit einer Nach­beobachtungsdauer von mindestens drei ­Jahren.

Mehrfache Prozeduren sind bei 20 – 50 % der Patienten notwendig. Die Erfolgsraten bei persistierendem VHF waren niedriger. Nach einer Prozedur lagen sie bei 16,8 – 74,5 % und nach mehrmaliger Prozedur bei 45 – 85 %. Für die große Spannweite der Werte sind vermutlich mehrere Aspekte verantwortlich. Besonders wichtig dürften Unterschiede in den Patientencharakteristika (Alter, Art und Ausmaß kardialer und nicht kardialer Begleiterkrankungen etc.) sein.

Abbildung 5.38 Erfolgsraten nach Ablation von persistierendem Vorhofflimmern. (a) Erfolgsrate (Ausbleiben von Arrhythmierezidiven) nach einmaliger Ablation, (b) nach mehrfacher Katheterablation. Etwa 20 % der Patienten erhielten zusätzlich Antiarrhythmika.[273]
Abbildung 5.39 Erfolgsraten (Ausbleiben von Arrhythmierezidiven) nach Ablation von persistierendem Vorhofflimmern. Es wurden unterschiedliche Ablationsstrategien verfolgt (Zuteilung randomisiert). Bezüglich der Häufigkeit von Rezidiven waren die komplexen Ablationsverfahren der alleinigen Pulmonalvenenablation nicht überlegen.[274]
Abbildung 5.40 Erfolgsraten (Ausbleiben von Arrhythmierezidiven) nach Ablation mittels Hochfrequenzstrom und mit Kryo-Energie. Arrhythmien, die in den ersten 90 Tagen nach der Prozedur auftraten, blieben unberücksichtigt (sog. Blanking-Periode). Im Verlauf ergab sich kein signifikanter Unterschied in Abhängigkeit von der Ablationstechnik.[261]

Abbildung 5.38 zeigt die Langzeiterfolgsrate nach HF-Strom-Katheterablation von persistierendem VHF in einem ausgewiesenen deutschen Zentrum. Abbildung 5.39 gibt die Erfolgsrate bei persistierendem VHF in Abhängigkeit von der Ablationsstrategie wieder. Das Ergebnis dieser multizentrischen Studie überrascht insofern, als dass sich keine wesentlichen Unterschiede in der Erfolgsrate in Abhängigkeit von der gewählten Technik ergaben. Auch bei persistierendem VHF steht damit die Pulmonalvenenisolation im Vordergrund.

Zur Erfolgsrate der Kryoablation liegen deutlich weniger Studien vor. In der 2016 publizierten „FIRE AND ICE“-Studie[261] wurden Effektive der Kryoablation mit der ­einer Ablation mittels HF-Strom bei 769 Patienten mit im Vorfeld unzureichend effektiver medikamentöser antiarrhythmischer Therapie und paroxysmalem VHF verglichen. Die Nachbeobachtung erfolgte anhand wöchentlicher Tele-EKG-Übertragungen und Langzeit-EKGs nach drei, sechs und zwölf Monaten sowie anschließend in Sechs-Monats-Intervallen (Abb. 5.40). ­Wesentliches Ergebnis der Studien war die Nichtunterlegenheit der Kryoablation gegenüber der HF-Strom-Ablation bezüglich Effektivität und Sicherheit.

Real-World-Daten zum Erfolg des Verfahrens in Europa (ESC-EHRA Atrial Fibrillation Ablation Registry; ESC: European Society of ­Cardiology Heart Rhythm Association) wurden kürzlich mitgeteilt.[275] Es wird über insgesamt 3620 Patienten berichtet ­(Zeitraum der Durchführung der Ablation: April 2012 bis April 2015). Das mediane Alter betrug 59 Jahre. Bei knapp einem Drittel der Patienten konnte keine wesentliche strukturelle Herz­erkrankung nachgewiesen werden. Bei zwei Dritteln lag paroxysmales VHF vor. Nur bei 5 % fand sich lang persistierendes VHF. 90 % der Patienten waren mit einem Antiarrhythmikum vorbehandelt worden. Die Erfolgsrate betrug nach zwölf Monaten 74 %, wobei 46 % der ­Patienten nach Ablation ein Antiarrhythmikum erhielten. Die Rate bedeutsamer Komp­likationen (im Krankenhaus) betrug 7,8 %. ­Erwähnt werden muss, dass die Modalitäten der Nachbeobachtung sehr unterschiedlich waren – bei 44 % erfolgte nur eine telefonische Nachsorge. Darüber hinaus ist der Nachbeobachtungszeitraum von zwölf Monaten ausgesprochen kurz.

Erfolgsraten im Langzeitverlauf

Wann nach Katheterablation von einem Langzeiterfolg geredet werden kann, ist nicht definiert. Die bisherige Nachverfolgungsdauer wird im Wesentlichen durch die Tatsache bedingt, dass es sich bei der Katheterablation um ein relativ junges Therapieverfahren handelt. Eine breitere Anwendung hat das Verfahren in der Mitte des letzten Jahrzehnts erfahren. Dies erklärt, warum nur relativ wenige Daten zu einer fünfjährigen Nachbeobachtung und noch weniger Daten zu einer mehr als zehnjährigen Nachbeobachtung vorliegen.

Wie die Erfolgsraten der Katheterablation bei zehn- oder 20-jähriger Nachbeobachtung aussehen, ist derzeit noch unklar. Es besteht Grund anzunehmen, dass sie bei Patienten, bei denen eine Pulmonalvenenisolation zur Erlangung der Arrhythmiefreiheit ausreicht, deutlich höher sein dürfte als für Patienten, die zusätzlich einer Substratmodifikation bedürfen.

Antiarrhythmische Maßnahmen in der Frühphase nach Ablation

Antiarrhythmika. Vor dem Hintergrund, dass Frührezidive nicht selten sind und ihr Maximum in den ersten Wochen nach Ablation haben, werden zum Teil für die Zeit der Blanking-­Phase Antiarrhythmika (Klasse I oder III) verabreicht. Dies führt zu einer signifikanten Reduktion von Frührezidiven; die Langzeiteffektivität der Ablation selbst wird durch diese transiente Maßnahme, soweit es die bisherigen Studiendaten zeigen, nicht beeinflusst. Wegen häufiger Frührezidive sollte eine frequenzverlangsamende Behandlung für mindestens 2 – 3 Monate nach Ablation erfolgen. Meistens wird sie zunächst längerfristig beibehalten.

In der Therapie atrialer Tachykardien sind leitungsverzögernde Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon) nur sehr begrenzt wirksam. Hier sollte Amiodaron der Vorzug gegeben werden.

Antiinflammatorische Therapie. Eine ähnliche Konstellation ergibt sich für die Gabe von ­Steroiden. Es scheint der antiinflammatorische Effekt zu sein, der zu einer Reduktion von Frührezidiven führt, ohne dass die Rezidivrate im Langzeitverlauf beeinflusst wird. Unter der routinemäßigen Gabe von Colchicin konnte nicht nur eine signifikante Reduktion der Früh-, sondern auch der Spätrezidive nachgewiesen werden. Die verfügbaren Studiendaten sind aber insgesamt beschränkt, sodass nur wenige Zentren routinemäßig Colchicin nach Ablation einsetzen (<10 %).[7]

Elektrische Kardioversion. Die verfügbaren Daten sprechen für eine möglichst zügige elektrische Kardioversion bei Auftreten von Früh­rezidiven. Bei in den ersten Tagen nach Abla­tion auftretenden sehr frühen Rezidiven ist die Erfolgsrate der elektrischen und medikamentösen Kardioversion allerdings reduziert. Ursächlich dürfte die in Folge der akuten Gewebeschädigung resultierende Inflammation eine Rolle spielen. Die betroffenen Patienten sind nicht selten verwirrt und fürchten, dass die Ablation fehlgeschlagen ist. Nicht selten kommt es jedoch einige Tage später zu einer spontanen Konversion in Sinusrhythmus. ­Dieser Vorgang kann durch eine Antiarrhyth­mikagabe unterstützt werden.

Rezidive und Re-Ablationen

Da die frühen Rezidive oft ein transientes Phänomen sind, ergibt sich in der Regel auch keine Indikation für eine frühe Re-Ablation (innerhalb der ersten Wochen nach Ablation). Eine Ausnahme bilden Patienten, die häufige Rezi­dive haben und bei denen auch durch ein ­Antiarrhythmikum oder eine oder mehrere elek­trische Kardioversionen keine Rhythmusstabilisierung zu erzielen ist.

Spätrezidive (>3 Monate nach Ablation) nach initial erfolgreicher Katheterablation mit Pulmonalvenenisolation sind in der überwiegenden Zahl der Fälle darauf zurückzuführen, dass eine Rekonnektion einer oder mehrere Pulmonalvenen stattgefunden hat, das heißt, die Isolation war nur vorübergehend erfolgreich. Selbst für späte Rezidive nach Pulmonalvenen­isolation scheint dieses Phänomen verantwortlich zu sein.

Die bei Spätrezidiven (z. T. auch bei sehr späten Rezidiven) im Vordergrund stehende therapeutische Maßnahme ist daher eine erneute Pulmonalvenen­isolation.

Ist eine Rekonnektion einer oder mehrerer Pulmonalvenen nachweisbar, kommen die weiter oben beschriebenen komplexen Ablations­strategien, die auf eine Substartmodifikation abzielen, zum Einsatz.

Bei nach Katheterablation von VHF auf­tretenden atrialen Tachykardien und Vorhofflattern wird in Abhängigkeit vom Mechanismus vorgegangen.

Wichtigster prozeduraler Prädiktor für ein VHF-Rezidiv ist eine unvollständige Pulmonalvenen­isolation. Klinische Prädiktoren sind ein fortgeschrittenes Lebensalter (>65 Jahre), Übergewicht und ausgeprägte kardiale und nicht kardiale Begleiterkrankungen. Bei den Letzteren kommt insbesondere dem Schlaf-Apnoe-Syndrom und dem Diabetes eine große Bedeutung zu.

Versorgungssituation und Ausblick

Die Zahl der VHF-Ablationen hat in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen.[276] Tabelle 5.34 gibt die Anzahl von Ablationen und implantierenden Kliniken in Deutschland in den Jahren 2015 und 2916, basierend auf einer Erhebung der European Heart Rhythm Association, wieder.[277]

2015

2016

Anzahl aller Katheterablationen

63 790

80 661

Anzahl der Katheterablationen durchführenden Kliniken

346

293

mittlere Anzahl von Katheterablation je Klinik

184

275

Anzahl an Katheterablationen von VHF

33 628

40 884

Anzahl der mehr als 50 Katheterablationen von VHF pro Jahr durchführenden Kliniken

156

190

Tabelle 5.34 Anzahl der 2015 und 2016 in Deutschland durchgeführten Ablationen und der die Intervention durchführenden Kliniken (nach einer Erhebung der European Heart Rhythm Association).[277] Exakte Zahlen zu geben, fällt allerdings schwer, da es keine lückenlose Erhebung der Ablationen in Deutschland gibt. Die verfügbaren Daten basieren auf den freiwilligen Angaben in Zusammenhang mit Umfragen. Einer Erhebung der European Heart Rhythm Association zur Folge wurden in Deutschland im Jahr 2016 etwa 80 000 Katheterablationen in gut 300 Kliniken durchgeführt (Hindricks et al. 2017). In ca. 50 % der Fälle handelte es sich um Abla­tionen von VHF.

Die Vergütung von Katheterablationen bei VHF erfolgt anhand der DRG F50A (DRG: Diagnosis Related Groups). Der Erlös beträgt hierbei ohne Abschlag ca. 9000 Euro. Von einer weiteren Zunahme der Zahl der Ablationen in den nächsten Jahren ist auszugehen.

Der Anteil an Patienten mit VHF, die abladiert werden, ist, gemessen an der Gesamtheit der Patienten mit VHF, relativ klein. Ein Aspekt, der derzeit gegen eine weitere Verbreitung des Verfahrens sprechen könnte, ist, dass die Katheterablation ein, wie es ein aktuelles Positionspapier der DKG (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie) formuliert, „sehr komplexes interventionelles Behandlungsverfahren ist, das hohe intellektuelle Fähigkeiten, manuelle ­Geschicklichkeit und große Erfahrung voraussetzt“. Damit ist allerdings in erster Linie die Ablation mittels Hochfrequenzstrom gemeint. Die Kryoablation ist einfacher durchführbar. Zusätzlich scheint sie zu reproduzierbareren und weniger untersucherabhängigen Ergebnissen zu führen. Das Verfahren bietet sich für kleinere Ablationszentren mit weniger erfahrenen Untersuchern an. Damit dürfte sich insbesondere die Kryoablation zunehmend mehr verbreiten. Letztendlich festzuhalten bleibt, dass eine Vereinfachung der Technik der Katheter­ablation von VHF mit Beibehaltung der Sicherheit und Wirksamkeit unbedingt erforderlich ist, um die klinisch notwendige weitere Verbreitung zu ermöglichen.

Chirurgische Ablation von Vorhofflimmern

Die chirurgische Ablation von VHF ist auch 30 Jahre nach ihrer Einführung noch kein Routineverfahren. In erster Linie wird sie bei einer ohnehin erfolgenden Bypass- oder Klappenoperation durchgeführt. Als Stand-alone-Prozedur wird sie in Deutschland nur von wenigen spezialisierten Zentren angeboten. Zur Langzeiterfolgsrate liegen nur sehr begrenzt Daten vor. Ein nicht invasives chirurgisches Vorgehen zur primären Therapie von VHF wird nur von wenigen spezialisierten Zentren angeboten.

Die chirurgische Behandlung von VHF erfolgt erstmals 1987 durch Cox und Mitarbeiter.[278] Es wurde eine komplexe Schnitt- und Nahttechnik verwandt, um basierend auf den resultierenden narbigen Veränderungen das zukünftige Wiederauftreten von VHF zu verhindern. Dieses Vorgehen wird auch Maze-Operation genannt (Maze = engl.: Labyrinth). Das Verfahren wurde im Verlauf der Zeit mehrfach modifiziert, eine Herz-Lungen-Maschine ist notwendig. Mit der Maze-IV-Prozedur wurde das Vorgehen mittels Schnitten und Nähten verlassen. Es werden konventionelle Ablationstechniken angewandt (HF-Strom und Kälte dienen als Energiequellen) und ein minimalinvasives Vorgehen gewählt, um auf eine schonendere Weise zu abladieren.

Praktisches Vorgehen

Erfolgt die Ablation in Zusammenhang mit ­einer per se geplanten Herzklappenoperation, wird nach Eröffnung des linken Vorhofes endokavitär abladiert. Die Pulmonalvenen können auch von epikardial mit speziellen Werkzeugen (uni- oder bipolare Klemmen bzw. Zangen) isoliert werden, ohne dass eine Eröffnung des Vorhofes erfolgen muss (ohne Herz-Lungen-Maschine). Dies kann z. B. im Rahmen einer Bypass-OP sinnvoll sein. Mit einer bipolaren Applikation wird eine verbesserte Transmuralität der induzierten Läsionen angestrebt.

Es kann auch primär thorakoskopisch (minimalinvasives Vorgehen mit einer ca. 4 – 5 cm langen Minithorakotomie im 4. – 5. Interkostalraum submammillär) abladiert werden. Auch hierbei steht die Pulmonalvenenisolation ganz im Vordergrund. Zusätzlich können lineare ­Läsionen oder eine Ablation von Plexus durchgeführt werden.

Im Rahmen eines, allerdings aufgrund der Komplexität eher selten eingesetzten Hybrid­ansatzes kann zusätzlich kathetergestützt abladiert werden. Dies ermöglicht dann auch eine Erfolgskontrolle (Überprüfung der Qualität der Isolation).

Darüber hinaus wird meistens das linke Vorhofohr entfernt oder ligiert. Neuere Verfahren erlauben, die chirurgische Ablation minimalinvasiv durchzuführen. Als Energiequellen finden Kälteenergie und HF-Strom Anwendung.

Komplikationen

Mögliche Komplikationen sind unter anderem solche, mit denen per se bei herzthoraxchirurgischen Operationen gerechnet werden muss. Inwieweit die Komplikationshäufigkeit durch eine zusätzliche rhythmuschirurgische Maßnahme zunimmt, ist nicht eindeutig geklärt. Atrioösophageale Fisteln sind ausgesprochen selten geworden. Tabelle 5.35 fasst die Art und Häufigkeit für thorakoskopische Ablationsbehandlungen zusammen. Die Zahlen bilden ­lediglich eine sehr grobe Orientierung. Es wurden auch höhere Raten an schwerwiegenden Komplikationen berichtet.[7] Bislang wird das thorakoskopische Vorgehen nur von sehr wenigen spezialisierten Kliniken angeboten.

Komplikation

Häufigkeit

Umwandlung in Sternotomie

0 – 1,6 %

Schrittmacherimplantation

0 – 3,3 %

Drainage wegen Pneumothorax

0 – 3,3 %

Perikardtamponade

0 – 6,0 %

transitorische ischämische Attacke

0 – 3,0 %

Tabelle 5.35 Komplikationen der thorakoskopischen Vorhofflimmern-Chirurgie.[3]Indikation und Patientenauswahl

In erster Linie wird heute dann eine chirurgische Ablation durchgeführt, wenn per se eine Indikation zur Herzoperation besteht. Das Hybridvorgehen stellt ein derzeit noch experimentelles Verfahren dar. Die Tabellen 5.36, 5.37, 5.38 fassen die Indikationen zusammen, wie sie in den aktuellen Leitlinien zu finden sind.

In den aktuellen ESC-Leitlinien[1] ist die chirurgische Ablation eine Klasse-IIa-Indikation, wenn gleichzeitig eine Bypass- oder Klappenoperation geplant ist. Über dieser Empfehlung schwebt, wie bei vielen therapeutischen Aspekten der aktuellen Leit­linie, der vom VHF-Team informierte Patient. Die Leitlinie hilft hier im klinischen Alltag wenig weiter und entzieht sich einer weiteren Bewertung des neuen Verfahrens (siehe oben). Wie schwierig die Bewertung der klinischen Wertigkeit chirurgischer Stand-alone-Verfahren ist, lässt sich auch daran erkennen, dass die in dieser veröffentlichten Leitlinie zur operativen Ablation der amerikanischen Thoraxchirurgen nicht primär die Wirksamkeit des Verfahrens, sondern seine Sicherheit in den Vordergrund stellt[279], sofern sie nicht in Kombination mit einer anderen Operation durchgeführt wird. Die Leitlinie gibt auch Klasse-III-Empfehlungen. Abgeraten von der alleinigen chirurgischen Pulmonalvenenisolation wird z. B. bei einem linksatrialen Durchmesser von 4,5 cm und mehr und einer mehr als ­moderaten Mitralklappeninsuffizienz.

Kollektiv

Empfehlung

Evidenzklasse

Evidenz­level

symptomatisches VHF, mindestens ein Antiarrhythmikum (Klasse I oder III) ineffektiv oder nicht toleriert

paroxysmales VHF: Ablation wird empfohlen

I

B

persistierendes VHF: Ablation wird emp­fohlen

I

B

lang anhaltend persistierendes VHF: Ablation wird empfohlen

I

B

symptomatisches VHF, ohne vorherige Therapie mit einem Antiarrhythmikum (Klasse I)

paroxysmales VHF: Ablation wird empfohlen

I

B

persistierendes VHF: Ablation wird emp­fohlen

I

B

lang anhaltend persistierendes VHF: Ablation wird empfohlen

I

B

Tabelle 5.36 Indikationen zur chirurgischen Ablation von Vorhofflimmern als begleitende Maßnahme bei einer Operation am offenen Herzen (z. B. Mitralklappenchirurgie).[7]

Kollektiv

Empfehlung

Evidenzklasse

Evidenz­level

symptomatisches VHF, mindestens ein Antiarrhythmikum (Klasse I oder III) ineffektiv oder nicht toleriert

paroxysmales VHF: Ablation wird empfohlen

I

B

persistierendes VHF: Ablation wird emp­fohlen

I

B

lang anhaltend persistierendes VHF: Ablation wird empfohlen

I

B

symptomatisches VHF, ohne vorherige Therapie mit einem Antiarrhythmikum (Klasse I)

paroxysmales VHF: Ablation sollte in Betracht gezogen werden

IIa

B

persistierendes VHF: Ablation sollte in Betracht gezogen werden

IIa

B

lang anhaltend persistierendes VHF: Ablation sollte in Betracht gezogen werden

IIa

B

Tabelle 5.37 Indikationen zur chirurgischen Ablation von Vorhofflimmern als begleitende Maßnahme bei einer Operation am geschlossenen Herzen (koronare Bypassoperation, Aortenklappenchirurgie).[7]

Kollektiv

Empfehlung

Evidenzklasse

Evidenz­level

symptomatisches VHF, mindestens ein Antiarrhythmikum (Klasse I oder III) ineffektiv oder nicht toleriert

Paroxysmales VHF: Die thorakoskopische Ablation kann bei Patienten mit Rezidiven nach einer oder mehreren kathetervermittelte Ablation und bei ­Patienten bei denen sich gleichzeitig mindestens ein Antiarrhythmikum als ineffektiv erwiesen hat und die operative Maßnahmen vorziehen, in Betracht gezogen werden. Vor und Nachteile beider Verfahren müssen mit dem Patienten zusammen abgewogen werden

IIb

B

Persistierendes VHF: Die thorakoskopische Ablation sollte bei Patienten mit Rezidiven nach einer oder mehreren kathetervermittelten Ablation und bei ­Patienten die operativen Maßnahmen vorziehen, in Betracht gezogen werden. Vor und Nachteile beider Verfahren müssen mit dem Patienten zusammen ­abgewogen werden.

IIa

B

Lang anhaltend persistierendes VHF: Die thorakoskopische Ablation sollte bei Patienten mit Rezidiven nach einer oder mehreren kathetervermittelten Ablation und bei Patienten die operativen Maßnahmen vorziehen, in Betracht gezogen werden. Vor und Nachteile beider Verfahren müssen mit dem Patienten zusammen abgewogen werden.

IIa

B

Die Anwendung der Indikation zum alleinigen thorakoskopische Vorgehen sollten auch bei Patienten, bei denen ein Hybridvorgehen angedacht ist, genutzt werden.

IIa

C

Tabelle 5.38 Indikationen zur thorakoskopischen chirurgischen Katheterablation von Vorhofflimmern und zu Hybridverfahren.[7]

Erfolgsraten

Die Erfolgsraten der chirurgischen Ablation dürften mit dem kathetervermittelten Vorgehen vergleichbar sein – die mitgeteilten Erfolgsraten schwanken aber sehr. Ein Problem ist ein Fehlen von systematisch erhobenen Daten zur Therapieeffektivität im Langzeitverlauf. Die wenigen verfügbaren Daten zur Langzeiteffektivität stammen meistens von hoch spezialisierten Zentren.[280] Unter elektrophysiologischen Gesichtspunkten erscheint ein Hybridvorgehen (s. o.) besonders sinnvoll. Hierbei ergeben sich aber nicht unerhebliche Komplikationsraten (bis 20 %).[281] Größere randomisierte Studien, die das chirurgische Vorgehen mit einer kathetergestützten Ablation über einen längeren Zeitraum als einem Jahr vergleichen, liegen nicht vor.

Versorgungssituation und Ausblick

In den Vereinigten Staaten von Amerika werden jährlich etwa 15 000 chirurgische Ablationen bei VHF durchgeführt.[279] In den allermeisten Fällen wird die Ablation begleitend zu per se indizierten kardiochirurgischen Operationen durchgeführt. Die Zahl der primär mit dem Ziel der Ablation von VHF durchgeführten Operationen ist niedrig. Letzteres Verfahren wird nur von wenigen Kliniken in Deutschland angeboten. Relativ neu ist auch die Hybridablation, bei der kombiniert, chirurgisch und interventionell vorgegangen wird. Es handelt sich um ein experimentelles Verfahren. Auf Leitlinien basierende Empfehlungen liegen bei diesem Verfahren bislang nicht vor.


AV-Knoten-Ablation

Abbildung 5.41 AV-Knoten-Ablation mit kompletter Unterbrechung der atrioventrikulären Leitung. Zunächst tachykard übergeleitetes VHF, dann, aufgrund der resultierenden AV-Blockierung, ventrikuläre Stimulation.

Ziel der AV-Knoten-Ablation ist eine komplette Unterbrechung der atrioventrikulären Über­leitung mittels Katheterablation (Abb. 5.41). Es resultiert eine vollständige Schrittmacherabhängigkeit.

Das Verfahren spielt insofern eine wichtige Rolle für die Geschichte der Katheterablation, als dass der erste Fall einer Katheterablation beim Menschen eine Ablation des AV-Knotens war. Es handelte sich um einen 60-jährigen Patienten mit tachykardem anderweitig therapierefraktärem VHF.[282] Als Energiequelle diente Gleichstrom (der Ablationskatheter war an einen konventionellen Defibrillator angeschlossen). 1987 wurde erstmals über eine AV-Knoten-Ablation unter Anwendung von Hochfrequenzstrom berichtet.[283]

Praktische Durchführung

Die Ablation der atrioventrikulären Überleitung erfolgt mittels HF-Strom, wobei der Ablationskatheter im Bereich des proximalen AV-Knotens platziert wird. Eine vollständige Blockierung der antegraden Überleitung über den AV-Knoten wird angestrebt. Am Ort der Ablation sollte das lokale Elektrogramm ein A(trium)-zu-V(entrikel)-Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 2 haben. Ein His-Potenzial mit niedriger Amplitude (<0,15 mV) sollte nachweisbar sein. Nach Beginn der Energieabgabe resultiert fast regelhaft ein bescheinigter AV-junktionaler Rhythmus. Das Verfahren gelingt nahezu immer. Wenn dies nicht der Fall sein sollte (z. B. bei erheblicher Septumhypertrophie, Vernarbungen oder wenn es nicht gelingt, eine stabile Katheterposition zu erzielen), wird auf die linke Herzseite ausgewichen. Der Katheter wird dann septal, knapp unterhalb der Aortenklappe positioniert. Abladiert wird dort, wo sich ein atriales und ventrikuläres Elektrogramm und ein deutlich abgrenzbares His-Bündel-Potenzial zeigen. In extrem seltenen Fällen kann eine Ablation des His-Bündels im Bereich des akoronaren oder rechtskoronaren Segels ­notwendig werden.

Die Schrittmacherimplantation (ggf. auch Implantation eines Aggregates mit der Möglichkeit der biventrikulären Stimulation) sollte einige Tage oder besser 4 – 6 Wochen vor Durch­führung der Ablation erfolgen, um das Risiko für eine Dislokation der Sonde(n) bei in Zusammenhang mit der Ablation notwendigen Kathetermanipulationen zu reduzieren.

Komplikationen

Es handelt sich um ein relativ komplikations­armes Verfahren. In den ersten 2 – 3 Monaten nach Katheterablation des AV-Knotens sollte allerdings eine relativ schnelle Grundfrequenz programmiert werden, z. B. 70/min, oder, wenn toleriert, auch 80 oder gar 90/min. Grund hierfür ist die Bobachtung, dass es zu plötzlichen Todesfällen kommen kann, wenn die Grundfrequenz zu niedrig ist (z. B. im Bereich 40 – 50/min). Es wird angenommen, dass eine Neigung zum Auftreten von Rhythmusstörungen vom Typ der Torsade de Pointes nach Ablation transient erhöht ist. Anderweitige Komplikationen sind solche, wie sie grundsätzlich bei Katheterinterventionen bzw. Schrittmacherimplantation auftreten können.

Indikationen und Patientenauswahl

Eine Ablation des AV-Knotens mit vorhergehender Schrittmacherimplantation kommt dann infrage, wenn eine Katheterablation von VHF nicht möglich oder nicht sinnvoll ist und, trotz intensivierter medikamentöser Therapie, hohe Kammerfrequenzen mit entsprechender Symptomatik bei VHF resultieren (Tab. 5.39). Oft handelt es sich um ältere Patienten. Nach Ablation verbessern sich die tachykardiebedingte Symptomatik und die Lebensqualität.[284] Die Prognose wird bei alleiniger AV-Knoten-Ablation nicht beeinflusst.[285] Kommt es unter rechtsventrikulärer Stimulation bei zum Implantationszeitpunkt noch erhaltener linksventrikulärer Funktion im Verlauf zu einer Funktionsverschlechterung, sollte eine Aufrüstung auf eine biventrikuläre Stimulation erfolgen. Es sollte auch dann ein Aggregat zur Resynchronisations­therapie implantiert werden, wenn zum Zeitpunkt der AV-Knoten-Ablation bereits eine Herzinsuffizienz vorliegt.

Kollektiv

Evidenzklasse

Evidenzlevel

Eine AV-Knotenablation sollte zur Kontrolle der Herzfrequenz bei Patienten, die auf eine intensive frequenz- und rhythmusregulierende Therapie nicht ansprechen oder diese nicht vertragen, erwogen werden.

IIa

B

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, bei denen eine AV-Knoten-Ablation zur Frequenzkontrolle des VHF geplant ist, sollte eine Resynchronisationstherapie erwogen werden.

IIa

B

Bei Patienten mit einer Resynchronisationstherapie und unzureichendem biventrikulären Stimulationsanteil sollte eine AV-Knoten-Ablation erwogen werden, um eine möglichst optimale biventrikuläre Stimulation (Stimulationsanteil nahe 100 %) zu ermöglichen.

IIa

B

Tabelle 5.39 Indikationen zur AV-Knoten-Ablation entsprechend den Empfehlungen der Europäischen Leitlinie zur Schrittmachertherapie und Resynchronisationstherapie aus dem Jahr 2013.[286]


Eine spezielle Indikation zur Ablation des AV-Knotens ergibt sich bei Patienten mit VHF, bei denen ein Aggregat zur Resynchronisationstherapie implantiert wurde.[287] Hohe, VHF-bedingte Kammerfrequenzen können zu einem ungewollten Abfall des biventrikulären Simulationsanteils führen.[287] Zunächst werden Medikamente eingesetzt, um die Kammerfrequenz zu senken und den Stimulationsanteil auf über 95 % zu steigern. Gelingt dies medikamentös nicht, sollte eine AV-Knoten-Ablation erfolgen. Bezüglich weiterer Aspekte der Resynchronisationstherapie sei auf Kapitel 5.7.3 verwiesen.

Versorgungssituation

Wie viele AV-Knoten-Ablationen jährlich in Deutschland durchgeführt werden, ist unklar. Die Zahl dürfte eher gering sein. In den meisten Fällen lässt sich die Kammerfrequenz bei VHF durch Medikamente (ggf. durch Kombinationen) wirksam verlangsamen. Bei den meisten Patienten, die sich einer AV-Knoten-Ablation unterziehen, dürfte diese in Zusammenhang mit der Optimierung einer Resynchronisationstherapie durchgeführt werden.


Schrittmachertherapie

Passagere Schrittmacherstimulation

Eine passagere Schrittmacherstimulation kann bei persistierend bradykardem VHF notwendig werden, wenn medikamentöse Maßnahmen (siehe oben) nicht ausreichen. Die passagere Stimulation stellt in dieser Situation eine Maßnahme zur Überbrückung bis zur Implantation eines permanenten Schrittmachersystems dar. Als Zugangsweg für den Stimulationskatheter, der in der Spitze des rechten Ventrikels platziert wird, empfiehlt sich die V. jugularis oder V. subclavia. Der Stimulationskatheter wird in der rechtsventrikulären Spitze platziert.

Schrittmacherimplantation

Die Schrittmachertherapie ist das wirksamste Verfahren zur Therapie symptomatischer Bradykardien.[286] In Abhängigkeit vom Ausmaß der Störung der kardialen Impulsbildung oder -leitung überbrückt der Schrittmacher Impulsausfälle zeitweise oder permanent. Dies gilt auch für Patienten mit VHF. Versuche, die Herzschrittmachertherapie als Verfahren der Prävention von VHF zu etablieren, sind durchweg misslungen, sodass sich hier keine Indikation zur Schrittmacherimplantation ergibt.

Technische Aspekte

In den letzten Jahren sind die verwendeten Aggregate zunehmend kleiner geworden. Die Lebensdauer der Batterie beträgt 6 – 12 Jahre, dann ist ein Aggregataustausch notwendig. Bei Patienten mit permanentem VHF erfolgt die Implantation eines ventrikulären Einkammerschrittmachers (VVI(R)-Modus) mit Platzierung der Stimulationselektrode im rechten Ventrikel. Bei paroxysmalem VHF mit Bradykardien steht der DDD(R)-Modus (Zweikammerschrittmacher, zusätzliche Platzierung einer atriale Sonde) mit aktivierter automatischer Umschaltung in einen DDI(R)-Modus, wenn schnelle atriale Tachyarrhythmien auftreten, im Vordergrund.

Kabellose Schrittmacherstimulation

Kabellose Schrittmacher stellen eine Neuentwicklung der letzten Jahre dar.[288] Erste Untersuchungen zu diesem Konzept erfolgten allerdings schon vor mehr als 20 Jahren. Miniaturisierte Schrittmacher werden mittels eines speziellen Kathetersystems in den rechten Ventrikel vorgebracht und dort verankert. Das Aggregat stimuliert über auf dem Gehäuse angebrachte Elektroden, sodass Schrittmachersonden überflüssig werden. Die Aggregate sind besonders für eine Einkammerstimulation bei permanentem VHF geeignet. Die Lebensdauer übersteigt zehn Jahre, eine Explantation soll möglich sein. Inwieweit dies auch nach Jahren nach Implantation noch gelingt, ist allerdings unklar.

Die Implantation erfordert viel Sorgfalt, über Ventrikelperforationen wurde berichtet. Sonden- und taschenassoziierte Komplika­tionen (Infektion, Elektrodenbrüche etc.) entfallen.

Der Preis der Aggregate übersteigt den konven­tioneller Schrittmacher derzeit noch erheblich. Die Verbreitung dieser Systeme ­dürfte zukünftig deutlich zunehmen.

Komplikationen

Zu den typischen Komplikationen in Zusammenhang mit einer Schrittmacherimplantation oder nach Implantation auftretenden Komplikationen gehören solche in Zusammenhang mit der Punktion, Infektionen, Sondendiskoka­tionen, Fehlfunktion der Aggregate und der Sonden. Die Rate an in der ersten Zeit nach Implantation und im Langzeitverlauf notwen­digen Revisionen ist bedeutsam. Bezüglich einer ausführ­licheren Diskussion der in Zu­sammenhang mit einer Schrittmachertherapie möglichen und auftretenden Komplikationen sei auf die Berichte des Deutschen Herz­schrittmacher-Registers verwiesen.[289]

Als eine Komplikation der Schrittmachertherapie ist auch die Induktion von VHF durch die Stimulation zu werten, wobei dieser Effekt bei DDD-Stimulation weniger stark ausgeprägt ist als bei VVI-Stimulation (VVI: Ventrikulärer Einkammerschrittmacher).[290] Unter permanenter bzw. sehr häufiger rechtsventrikulärer Funktion kann eine Verschlechterung der linksventrikulären Funktion resultieren (siehe unten). Die gilt vor allem bei bereits vorbestehender linksventrikulärer Funktionseinschränkung.

Indikationen zur Schrittmacherimplantation und Aggregatauswahl

Den Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie entsprechend lassen sich bei permanentem VHF folgende Klasse-I-Indikationen zur Schrittmachertherapie ableiten[286]:

  • symptomatische Bradykardie bzw. symptomatische Pausen
  • ein permanenter AV-Block III. Grades mit langsamem Kammerersatzrhythmus (breite QRS-Komplexe)
  • VHF mit fehlendem/unzureichendem Frequenzanstieg als Ursache einer reduzierten Belastbarkeit (chronotrope Inkompetenz)
  • vor geplanter AV-Knoten-Ablation

Der Nachweis einer Korrelation zwischen bradykarden Frequenzen und/oder Pausen und auftretenden Symptomen (Schwindel, Prä-Synkope(n) oder gar Synkope(n)) ist für die Stellung der Indikation zur Schrittmacher­implantation erforderlich.

Eine Ausnahme bilden der permanente AV-Block III. Grades bei VHF und eine geplante AV-Knoten-Ablation, die beide, unabhängig von der Symptomatik, eine Indikation zur Schrittmacherimplantation darstellen.[286]

Strikte Grenzwerte für die Herzfrequenz oder Dauer von Pausen, deren Überschreitung früher eine Indikation zur Schrittmacherimplantation bei permanentem VHF nach sich zogen (z. B. eine Herzfrequenz <40/min oder eine Pausendauer <3 s), sind obsolet.[286]

Nachts sind niedrige Herzfrequenzen und/oder Pausen bei VHF relativ häufig. Treten sie auf, dann sollte gleichzeitig die maximale Frequenz bei VHF tagsüber betrachtet werden. Ist diese ausreichend hoch (beträgt sie z. B. über 100 – 120/min unter Belastung), spricht dies dafür, dass die atrioventrikuläre Leitung weitgehend intakt ist und den nächtlichen bradykarden Phasen und Pausen am ehesten vagale Einflüsse zugrunde liegen. Bei permanentem VHF entfallen posttachykarde (bzw. präauto­matische) Pausen, die nach spontaner Terminierung von paroxysmalem VHF zu bedeutsamen Symptomen (bis hin zu Synkopen) führen können. Damit unterscheiden sich die Über­legungen, die in Zusammenhang mit Bradykardien und Pausen bei VHF notwendig sind, von denen bei Störungen der Sinusknoten-Funktion. Implantiert werden Einkammerschrittmacher (VVI-Systeme).

Ein besonderes Kollektiv stellen Patienten mit einem Bradykardie-Tachykardie-Syndrom dar. Hier besteht zusätzlich zu paroxysmalem VHF (und/oder anderen atrialen Tachyarrhythmien) eine Sinus­knoten-Dysfunktion. Eine sichere medikamentöse Frequenz- oder auch Rhythmuskontrolle gelingt oft nur unter Schrittmacherschutz (DDD-Systeme). Ständige Anpassungen der Medikamentendosen sollten vermieden werden, ein pragmatisches, ­patientenorientiertes Vorgehen ist hier sinnvoll.

Allerdings gilt auch für ein Bradykardie-Tachykardie-Syndrom, dass der Zusammenhang zwischen Symptomen und Bradykardien streng zu prüfen ist. Ist er gegeben, dann ergibt sich eine Klasse-I-Indikation für eine Schrittmacherimplantation. Lässt sich ein solcher Zusammenhang nur vermuten, dann liegt eine Klasse-IIa-Indikation vor.[286]

Versorgungssituation und Ausblick

Abbildung 5.42 Prozentuale Verteilung der EKG-Indikationen bei Schrittmacherimplantationen[289] AVB = AV-Block, SSS = Sick-Sinus-Syndrom inkl. Bradykardie-Tachykardie-Syndrom, VHF = Bradykardie bei ¬permanentem Vorhofflimmern.

Eine Bradykardie bei permanentem VHF stellt eine häufige Indikation für die Implantation eines Herzschrittmachers dar. Im Jahr 2014 lag diese Indikation bei 12 076 von 76 169 Patienten (ca. 16 %) vor, die in Deutschland einen Herzschrittmacher erhielten (Abb. 5.42).[289]In der in Abbildung 5.42 aufgeführten Rubrik Sinusknoten-Syndrom (Anteil an allen Schrittmacherimplantationen knapp 37 %) sind die Patienten mit einem Bradykardie-Tachy­kardie-Syndrom als Indikation zur Schritt­macherimplantation enthalten.


Resynchronisationstherapie bei Vorhofflimmern

Die Resynchronisationstherapie ist ein etabliertes Verfahren zur interventionellen Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz.[286] Die kardiale Resynchronisationstherapie, auch biventrikuläre Stimulation genannt, hat zum Ziel, die bei einem Linksschenkelblock oder auch oft bei anderweitiger Verbreiterung des QRS-Komplexes vorliegende hämodynamisch ungünstige Dyssynchronie der kardialen Kontraktion zu korrigieren. Dies erfolgt durch eine koordinierte Stimulation des rechten und des linken Ventrikels. Für die linksventrikuläre Stimulation wird ein Elektroden­katheter über den Koronarsinus (d. h. von rechts kardial) eingeführt und in einer posterolateralen Koronarvene fixiert. Eine wichtige Voraussetzung für den Einsatz der Resynchronisationstherapie ist eine vor Implantation erfolgte Optimierung der medikamentösen Herzinsuffizienz-Therapie.

Indikationen und Patientenauswahl

Auch Patienten mit permanentem VHF profitieren von einer Resynchronisationstherapie. Die Studienlage ist aber hinsichtlich verfügbarer größerer Studien schlechter als bei Patienten mit Sinusrhythmus. Daher sprechen die aktuellen Leitlinien diesbezüglich „lediglich“ eine Klasse-IIa-Empfehlung aus, während bei Sinusrhythmus (und gleichzeitiger Erfüllung der anderweitigen Kriterien) eine Klasse-I-Indikation besteht (Tab. 5.40). Häufig besteht eine Indikation zu einem Aggregat, das zusätzlich über antitachykarde Funktionen (Terminierung anhaltender Kammertachykardien) und die ­Möglichkeit der Schockabgabe verfügt (ICD-Back-up).

Kollektiv bzw. Konstellation

Evidenzklasse

Evidenzlevel

LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, NYHA = New York Heart Association.

Eine Resynchronisationstherapie sollte erwogen werden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, einer QRS-Breite >120 ms und einer LVEF <35 %, die trotz adäquater medikamentöser Therapie in einem NYHA-Stadium III oder IV verbleiben.

Im Fall einer unvollständigen biventrikulären Stimulation sollte eine AV-Knoten-Ablation durchgeführt werden.

IIa

B

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die Kandidaten für eine AV-Knoten-Ablation zur Frequenzkontrolle des VHF sind, sollte eine Resynchronisationstherapie erwogen werden.

IIa

B

Tabelle 5.40 Indikationen zur kardialen Resynchronisationstherapie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und permanentem Vorhofflimmern entsprechend den Empfehlungen der Europäischen Leitlinie zur Schrittmachertherapie und Resynchronisationstherapie aus dem Jahr 2013.[286] Bei den Patienten, die bei VHF eine inkomplette (<95 %) biventrikuläre Stimulation aufweisen, sollte, wenn pharmakologische Maßnahmen zur Frequenzkontrolle nicht ausreichen, zusätzlich eine AV-Knoten-Ablation erwogen werden.[291]

Bei Patienten mit einem implantierten Schrittmacher sollte eine unnötige rechtsventrikuläre Stimulation systematisch vermieden werden (Brignole et al. 2013). Kommt es unter einer rechtsventrikulären Stimulation zu einer Herzinsuffizienz mit Verschlechterung der Ejektionsfraktion (<35 %), ergibt sich eine Klasse-I-Indikation zur Aufrüstung auf ein Gerät zur Resynchronisationstherapie (Tab. 5.41). Bei schon zum Zeitpunkt der Implantation vorliegender linksventrikulärer Funktionseinschränkung (EF <50) kann der Patient auch bereits initial mit einem solchen Aggregat ausgestattet werden (Klasse-IIa-Indikation) (Tab. 5.41).

Kollektiv bzw. Konstellation

Evidenzklasse

Evidenzlevel

LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, NYHA = New York Heart Association.

Eine Resynchronisationstherapie ist indiziert bei Patienten mit einer LVEF <35 % und hohem rechtsventrikulärem Stimulationsanteil, die trotz adäquater medikamentöser Therapie im NYHA-Stadium III oder IV (­ambulant) verbleiben.

Ia

B

Eine Resynchronisationstherapie sollte erwogen werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz, einer reduzierten LVEF und erwartetem hohem rechtsventrikulärem Stimulationsanteil, um das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz zu mindern.

IIa

B

Tabelle 5.41 Indikationen zur Aufrüstung oder der novo-kardialen Resynchronisationstherapie (CRT: Cardiac Resynchronization Therapy) bei Patienten mit konventioneller Schrittmacherindikation und Herzinsuffizienz entsprechend den Empfehlungen der Europäischen Leitlinie zur Schrittmachertherapie und Resynchronisationstherapie aus dem Jahr 2013.[286]

Antithrombotische Therapie

Die antithrombotische Therapie stellt einen Grundpfeiler der Behandlung von VHF dar. Sie zielt auf eine Prävention von thromboembolischen Komplikationen ab, insbesondere von Schlaganfällen. Die Indikationsstellung erfolgt in Abhängigkeit vom thromboembolischen Risiko und Blutungsrisiko.

Entstehung von Thromben und Gerinnungskaskade

Abbildung 5.43 Gerinnungskaskade und Angriffspunkte der gebräuchlichen oralen Antikoagulanzien (siehe Text).

Ausgangspunkt thromboembolischer Komplikationen sind intraatriale Thromben, die sich bevorzugt im linken Vorhofohr lokalisieren lassen. Bei ihrer Entstehung spielen Faktoren, die als Virchow‘sche Trias zusammengefasst werden, eine maßgebliche Rolle. Hierzu gehören:

  • eine Blutstase (bzw. eine kritische Verlangsamung der Blutflussgeschwindigkeit)
  • endotheliale Läsionen
  • eine gesteigerte Gerinnungsaktivität (Hyperkoagulabilität)

Die bei der Blutgerinnung ablaufenden ­Prozesse werden oft, stark vereinfacht, in Form einer Gerinnungskaskade, dargestellt (Abb. 5.43). Im Rahmen der plasmatischen Gerinnung, d. h. durch die proteolytische Aktivierung von Enzymen, resultiert die Ausbildung eines festen Fasernetzes aus Fibrin, in das Thrombozyten und Erythrozyten eingebettet sind. ­Makroskopisch stellt sich dieses Netzwerk als Thrombus dar. Der intrinsische Anteil der Aktivierung des Systems spiegelt die Reaktionen an der Oberfläche aktivierter Thrombozyten wider. Beim extrinsischen System ist das auslösende Ereignis meist geschädigtes Endothel. Beide Anteile weisen zahlreiche Verknüpfungen und Wechselwirkungen auf. Bezüglich weiterer Details sei auf die spezielle Literatur verwiesen.[292]

Begrifflichkeiten

Bei der Diskussion der pharmakologischen Beeinflussung von Gerinnungsabläufen werden unterschiedliche Begrifflichkeiten verwendet, die wie folgt definiert werden können:

  • Die Gabe eines Medikamentes zur Hemmung der plasmatischen Gerinnung wird als Anti­koagulation
  • Antikoagulanzien sind die hierbei eingesetzten Pharmaka. Direkte Antikoagulanzien hemmen unmittelbar einzelne oder mehrere Gerinnungsfaktoren (z. B. Thrombin-Inhibitoren und Faktor-Xa-Inhibitoren), indirekte Antikoagulanzien (Heparine und VKA) benötigen hierbei einen Kofaktor oder hemmen die Synthese von Gerinnungsfaktoren.
  • NOAK ist ein Kurzwort, dessen Bedeutung in den letzten Jahren eine gewisse Modifikation erfahren hat. Zunächst stand es für „neue orale Antikoagulanzien“ – damit sind die zur Thromboembolieprophylaxe bei nicht valvulärem VHF mit Risikofaktoren entwickelten neuen Substanzen Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban gemeint. Da die Substanzen mittlerweile nicht mehr wirklich „neu“ sind, steht der Begriff NOAK seit einiger Zeit für „nicht Vitamin-K-antagonistisch wirkende orale Antiko­agulanzien“.
  • Jahrzehntelang war „Marcumarisierung“ ein Synonym für „orale Antikoagulation“. Mit Einführung der NOAK gilt dies nicht mehr.
  • Thrombozytenaggregationshemmer hemmen die Aggregation von Blutplättchen. Der Begriff Thrombozytenfunktionshemmer wird synonym verwendet.
  • Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer haben eine antithrombotische Wirkung.Antithrombotisch bedeutet „gegen eine Thrombose gerichtet“.
  • Für Antikoagulanzien und/oder Thrombo­zytenaggregationshemmer den Begriff „Blutverdünnung“ zu verwenden, ist irreführend.

Antithrombotische Therapiemaßnahmen

Abbildung 5.44 Antithrombotische Therapie bei Vorhofflimmern in Deutschland (Stand: 2007). Zur damaligen Zeit standen NOAK noch nicht zur Verfügung. Es spiegelt sich eine Unterversorgung (insbesondere bei höherem Lebensalter) wider.[25]

Die parenterale Antikoagulation bei VHF erfolgt mit unfraktionierten oder niedermolekularen Heparinen. Bei Interventionen, die kurzzeitig eine effektive antithrombotische Therapie notwendig machen, wird unfraktioniertes Heparin verabreicht.

Lange Zeit standen für die orale Antikoagulation lediglich VKA zur Verfügung. Aufgrund der engen therapeutischen Breite und häufiger Blutungskomplikationen lag eine Unterversorgung bzgl. der oralen Antikoagulation vor (Abb. 5.44). In den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erregt haben neue, direkt, nicht Vitamin-K-antagonistisch wirkende Antikoagulanzien (NOAK). Hierzu gehört der direkte Thrombininhibitor Dabigatran und die Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban. Deren Wirksamkeit und Sicherheit wurden mittlerweile in großen, randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesen. Insbesondere im Bereich der interventionellen Elektrophysiologie sind die neuen Substanzen sehr verbreitet.[9][265]

Der katheterbasierte Verschluss des linken Vorhofohrs ist ein auf die Vermeidung thromboembolischer Komplikationen bei VHF abzielendes interventionelles Verfahren. Eine Exklusion des linken Vorhofohrs als potenzielle Thrombo­emboliequelle kann auch chirurgisch erfolgen.

Die Thrombozytenaggregationshemmer ­Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel, deren Einsatz in Zusammenhang mit einer antithrombotischen Therapie bei VHF mittlerweile ob­solet ist, werden in diesem Beitrag nicht be­sprochen.

Heparine

Heparine, d. h. unfraktioniertes Heparin und niedermolekulares Heparin, sind körpereigene Substanzen, die nur zur parenteralen Anwendung zur Verfügung stehen.

Unfraktioniertes Heparin

Unfraktioniertes Heparin setzt sich aus ­Mukopolysaccharid-Ketten mit variabler ­Molekularmasse (3000 – 30 000 Da) zusammen. Für die kommerzielle Verwendung wird es aus der Darmmukosa von Schweinen extrahiert. Der hauptsächliche Wirkungsmechanismus ist eine Aktivierung von Antithrombin-III, das ­seinerseits Thrombin und Faktor Xa inhibiert.

Pharmakokinetik

Wegen seiner Molekülgröße und negativen Oberflächenladung wird unfraktioniertes ­Heparin vom Darm nicht resorbiert, sodass eine orale Gabe ohne Effekt ist. Die Verab­reichung muss daher parenteral erfolgen. Bei subkutaner Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit 15 – 30 %. Die antikoagulatorische Wirkung setzt nach intravenöser Gabe sofort ein, nach subkutaner Gabe innerhalb von 20 – 30 min.

Unfraktioniertes Heparin wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Durch ­Bindung an das Plasmaprotein Antithrombin übt es seinen gerinnungshemmenden Effekt aus (s.o.). Die Bindung an Akute-Phase-Proteine und andere Plasmaproteine kann zu einer verminderten Wirksamkeit bis hin zur Heparin-Resistenz führen.

Der Clearance erfolgt zum einen durch schnell sättigbare zelluläre Mechanismen, zum anderen durch sehr viel langsamere Mechanismen der Elimination erster Ordnung. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 60 – 90 min und ist u. a. abhängig von der Dosis (längere Halbwertszeit bei hoher Dosierung). Folge der komplexen Pharmakokinetik ist eine nicht lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer hohen inter- und intraindividuellen Variabilität der resultierenden antikoagulatorischen Wirkung.

Interaktionen

Mit anderen gerinnungshemmenden Pharmaka können sich bedeutsame Interaktionen bzgl. der Blutgerinnungshemmung und Blutungsneigung ergeben. Antihistaminika, trizyklische Pharmaka, Digitalispräparate, Doxorubicin und Tetrazykline hemmen partiell die Wirkung von unfraktioniertem ­Heparin. Eine Wirkungsverstärkung durch Verdrängung aus der Plasma-Einweißbindung kann durch Benzodiazepine, Phenytoin und Propranolol erfolgen. Es darf keine Mischung in Infusionslösungen, die Antibiotika (Penicilline, Tetracycline, Erythromycin) und Psychopharmaka (Chlorpromazin, Chlordiazepoxid) enhalten, erfolgen, da sich schwer lösliche Komplexe bilden. Bezüglich weiterer potenzieller Interaktionen sei auf die Fachinformation verwiesen.

Dosierung und Anwendung

Die Dosis wird in Internationalen Einheiten (IE) angegeben: Eine Einheit verhindert die Gerinnung von 1 ml zitrathaltigem Plasma nach Zugabe von CaCl2 bei 37 °C über eine Stunde.

Unfraktioniertes Heparin muss wegen der ­mangelhaften Dosis-Wirkungs-Beziehung indi­viduell dosiert werden.

In den meisten Fällen werden bei VHF mit dem Ziel der intravenösen Vollheparinisierung zunächst 5000 IE Heparin-Natrium (70 E/kg KG) als Bolus intravenös verabreicht (Tab. 5.42). Es folgt eine fortlaufende Infusion mit etwa 1400 IE/h (20 IE/kg KG). Bei der subkutanen Behandlung, die allerdings noch schlechter steuerbar ist, werden 2 – 3 Einzeldosen verabreicht (z. B. 10 000 – 12 500 IE Heparin-Natrium alle 12 Std.). Die zur primären Thromboembolieprophylaxe eingesetzten Dosierungen (15 000 E in 2 – 3 Portionen/d subkutan appliziert) reichen zur Antikoagulation bei VHF nicht aus.

KG = Körpergewicht.

Heparin

  • Injektionslösung (Ampullen und auch Fertigspritzen)

Standarddosis

  • Bolusgabe: meistens 5000 IE i. v.
  • intravenöse Erhaltungsdosis: 20 I E/kg KG pro Std.
  • subkutane Erhaltungsdosis: 10 000 – 12 500 I E alle 12 Std.

Besonderheiten

  • Dosisanpassung in Abhängigkeit von der aPTT: Zielwert: 1,5 bis 2,5-fache ­Verlängerung oder ACT-gesteuert
  • Vorsicht bei Nieren- und Leberinsuffizienz

Tabelle 5.42 Anwendung von unfraktioniertem Heparin.


Therapiekontrollen. Die Therapieüberwachung und Dosissteuerung erfolgen mithilfe der Bestimmung der aPPT (aPPT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit). Zielwert ist eine 1,5- bis 2,5-fache Verlängerung. Dieser Zielbereich hat sich historisch und nicht im Rahmen systematischer Studien ergeben. Nach Beginn einer kontinuierlichen intravenösen Gabe werden aPTT-Kontrollen nach 1 – 2 Std., nach 6 Std., nach 12 und 24 Std. und bei subkutaner Applikation 6 Std. nach Verabreichung der zweiten Dosis empfohlen. Der ACT-Test, für den Vollblut verwendet wird, dient hauptsächlich dem ­Bedside-Monitoring während internistischer oder chirurgischer Eingriffe (bei kardiologischen Koronarinterventionen, bei Hämodialyse oder bei Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine). Der Normbereich der ACT ist abhängig vom verwendeten Reagenz (Normwert z. B. 120 – 150 s, Zielbereich ca. 250 – 400 s). Die zur Thromboseprophylaxe eingesetzte Dosis (Low Dose) führt i. d. R. nicht zur signifikanten Veränderung von Laborparametern.

Wegen des erhöhten Risikos einer heparin­induzierten Thrombozytopenie (siehe unten) sind innerhalb der ersten 2 – 3 Wochen einer Behandlung zusätzlich regelmäßige Kontrollen der Thrombo­zytenzahl notwendig.

Antagonisierung. Als Antidot bei Überdosierung und Blutungen oder auch zur kurzfristigen Neutralisierung der antikoagulatorischen ­Wirkung von unfraktioniertem Heparin in Zusammenhang mit therapeutischen Eingriffen (z. B. Aufhebung der Gerinnungshemmung nach Operationen mit Herz-Lungen-Maschine) wird Protamin gegeben. Hierbei handelt es sich um ein basisches Peptid, das mit unfraktioniertem Heparin, nach Verdrängung aus dessen Bindung an Antithrombin, einen stabilen Komplex ohne antikoagulatorische Wirkung bildet. Die antikoagulatorische Wirkung von 5000 IE unfraktioniertem Heparin wird durch 50 mg Protamin aufgehoben. Mehr als 50 mg Protamin sollten nicht als Einzeldosis verabreicht werden. Die intravenöse Gabe muss langsam erfolgen (über 10 min). Nach 10 – 15 min sollte eine Kontrolle der Heparin-Wirkung erfolgen (aPPT, ACT). Da Protamin schneller als unfraktioniertes ­Heparin aus dem Blut eliminiert wird, können weitere Protamin-Gaben notwendig werden.

Aufgrund der relativ kurzen HWZ von intravenös gegebenem Heparin sollte die Dosis von Protamin entsprechend der Zeit, die seit der intravenösen Gabe von Heparin vergangen ist, angepasst werden (eine Anpassung ist sinnvoll, wenn die letzte Heparin-Gabe mehr als 15 min zurückliegt). Ein Überschuss an Protamin sollte unbedingt vermieden werden, da Protamin selbst gerinnungshemmende Effekte entfaltet. Bei zu schneller intravenöser Injektion kann es zu Wärmegefühl, Hautrötung, Blutdruckabfall, Bradykardie und Dyspnoe kommen. Auch anaphylaktische Reaktionen können auftreten.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Wie bei allen Antikoagulanzien erhöht auch unfraktioniertes Heparin die Gefahr für Blutungen. Die Inzidenz von therapieassoziierten Blutungen betrug in großen klinischen Studien ca. 1 – 4 %. Lebensbedrohliche Komplikationen werden mit einer Häufigkeit von ca. 0,5 % beschrieben.

Eine bedeutsame unerwünschte Wirkung sind heparininduzierte Thrombozytopenien (HIT). Es werden zwei Formen unterschieden.

Die HIT I tritt wenige Tage nach Therapie­einleitung auf (bis 30 % des Ausgangswertes, selten unter 100 000 pro µl). Dabei bindet das unfraktionierte Heparin an Thrombozyten. Bei Fortsetzung der Therapie normalisiert sich die Thrombozytenzahl wieder.

Bei der HIT II (Abfall um mehr als 50 % des Ausgangswertes, Thrombozytenzahl oft unter 100 000 pro µl) handelt es sich um eine immunologische Reaktion. Heparin bildet mit Plättchenfaktor 4 (PF4) einen Heparin-FP4-Immunkomplex, gegen den Antikörper gebildet werden. Es resultieren ein Abfall der Thrombozytenzahl und eine vermehrte Thrombinbildung. Die HIT II tritt 2 – 20 Tage nach Therapieein­leitung (meistens in der zweiten Woche) auf. Thromboembolische Komplikationen sind das Hauptproblem. Das Risiko für eine HIT II beträgt bis zu 3 %. Besonders gefährdet sind ­Patienten nach großen Operationen.

Da die HIT I nicht klinisch relevant ist, wird ­neuerdings nur noch bei der HIT II von einer HIT gesprochen. Bei Verdacht auf eine HIT muss die Gabe von Heparin unverzüglich beendet werden.

Die Weiterbehandlung kann mit Substanzen wie Fondaparinux, Danaparoid oder Argatroban erfolgen. Das synthetische Heparin bzw. Pentasaccharid Fondaparinux ist zwar nicht für die Therapie der HIT II zugelassen, es wurde aber bislang keine Kreuzreaktivität der HIT-Antikörper gegen dieses Pentasaccharid oder über das Auftreten einer HIT unter dieser Therapie in großen Studien berichtet.

In ca. 3 % der Fälle kommt es bei Langzeit­anwendung mit unfraktionierten Heparinen zu einer Osteoporose. Allergische Reaktionen, ein reversibler Haarausfall und reversible Anstiege der Leberenzyme können auftreten. In sehr seltenen Fällen kann Heparin einen Hypoaldosteronismus, verbunden mit Hyperkaliämie und metabolischer Azidose induzieren, besonders bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion und Diabetes mellitus.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fach­information verwiesen.[293]

Schwangerschaft und Stillzeit

Unfraktioniertes Heparin ist nicht plazenta­gängig. Der Einsatz von Heparin in der ­Schwangerschaft kann somit erfolgen. Es kann auch gestillt werden, da unfraktioniertes ­Heparin nicht in die Muttermilch übergeht.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Es liegen nur wenige systematische Studien zur Effektivität (im Sinne der Verhinderung thromboembolischer Komplikationen) und Sicherheit bei VHF vor; die Verwendung von unfraktionierten Heparinen hat sich in erster Linie empirisch ergeben. In der ACE-Studie (ACE: Antikoagulation in Cardioversion Using Enoxaparin[294]) und in der ACUTE-II-Studie (ACUTE: Assessment of Cardioversion Using Transoesophageal Echocardiography[295]) wurde unfraktioniertes Heparin hinsichtlich seiner Wirksamkeit und Sicherheit mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (beides gefolgt von Warfarin) verglichen. Es ergab sich kein Unterschied in der Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse oder Blutungen zwischen beiden Therapieregimen.

Unfraktioniertes Heparin ist Standard, wenn es darum ging, innerhalb von Minuten (quasi ab sofort) eine effektive antikoagulatorische Wirkung zu erzielen. Unfraktioniertes Heparin stellt nach wie vor ein wichtiges Antikoagulanz in Zusammenhang mit der Durchführung von kardiologischen Interventionen dar (Koronar­interventionen, Katheterablationen).

Niedermolekulare Heparine Niedermolekulare Heparine werden durch Fraktionierung aus unfraktioniertem Heparin hergestellt. Die angewandten Spaltungsverfahren sind präparatespezifisch. Die antikoagulatorische Wirkung basiert in erster Linie auf der antithrombinvermittelten Inhibition von Faktor Xa. Im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin ist die Thrombinhemmung geringer ausgeprägt. Die verschiedenen niedermolekularen Heparine weisen unterschiedliche relative Aktivitäten gegenüber Faktor Xa und Thrombin auf. Die Vorhersagbarkeit der antikoagulatorischen Wirkung ist im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin besser.

Pharmakokinetik

Wie bei unfraktioniertem Heparin werden die Qualität und der Zeitverlauf der Effekte anhand von in vivo bestimmten Wirkungen bestimmt (Effektkinetik). Niedermolekulares Heparin zeichnet sich im Vergleich zum unfraktionierten Heparin durch eine bessere Bioverfügbarkeit (bei subkutaner Anwendung >85 %) und eine längere HWZ (2 – 7 Std.) aus (bezogen auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität) (Tab. 5.43). Die maximalen Plasmaspitzenspiegel werden bei sub­kutaner Verabreichung nach 2 – 4 Std. erreicht. Die Anti-Faktor-Xa-Wirksamkeit hält bis zu 12 Std. an. Niedermolekulare Heparine werden in der Leber metabolisiert und z. T. unverändert renal ausgeschieden.

Die Anti-Xa-Aktivität unter niedermolekularen Heparinen korreliert mit dem Körpergewicht (Tab. 5.43). Fast alle niedermolekularen Heparine werdendaherbei therapeutischer Anwendung in Abhängigkeitvom Körper­gewicht dosiert. Daten zur Anwendung von niedermolekularem Heparin bei Patienten mit einem Körpergewicht von bis zu 190 kg liegen vor. Die renale Clearance ist substanzabhängig. Je niedriger das Molekulargewicht des niedermolekularen Heparins, desto stärker ist es von renalen ­Eliminationsmechanismen abhängig. Die Wirkdauer nimmt bei Niereninsuffizienz zu.

Heparin

Molekularmasse (­Dalton)

Xa-Aktivität

Anti-Xa/IIa-Ratio

UHF

3000 – 30 000

1,0

1

Tinzaparin

6500

1,9

Certoparin

4200 – 6200

2,2

Dalteparin

6000

2,5

Nadroparin

4500

3,2

Enoxaparin

3500

3,6

Tabelle 5.43 Pharmakologische Eigenschaften von niedermolekularem Heparin im Vergleich zu unfraktion­iertem Heparin.


Interaktionen. Bei gleichzeitiger Gabe anderer gerinnungshemmender Medikamente steigt das Blutungsrisiko. Interaktionsmöglichkeiten mit anderen Pharmaka entsprechen denen bei unfraktioniertem Heparin.

Dosierung und Anwendung

Niedermolekulare Heparine werden gewichtsadaptiert ein- oder zweimal täglich subkutan verabreicht (Tab. 5.44). Es kann zwischen einer Volldosisantikoagulation oder therapeutischen Antikoagulation (äquivalent zu einer INR von 2,5 – 3,2) und einer Halbdosisantikoagulation (halbe Menge der Volldosis entsprechend INR um ca. 2,0) unterschieden werden. Bei einer Halbdosistherapie wird oft die 1-mal tägliche Gabe eingesetzt, ohne dass ein prospektiver Vergleich zu 2-mal täglicher Gabe vorliegt. Eine Halbdosisantikoagulation bietet sich insbesondere bei einem erhöhten Blutungsrisiko an. Abzugrenzen von diesen Verabreichungsmodi ist die prophylaktische Gabe von niedermolekularem Heparin zur Prophylaxe von Venenthrombosen (Tab. 5.44).

Niedermolekulares Heparin

Therapeutische Indikation

Schwere Niereninsuffizienz
(GFR < 30 ml/min)

GFR = glomeruläre Filtrationsrate, KG = Körpergewicht.

Tinzaparin

175 IE/kg KG, 1-mal/d

nicht zugelassen

Certoparin

8000 IE/kg KG, 2-mal/d

nicht zugelassen

Dalteparin

200 IE/kg KG, 1-mal/d

nicht zugelassen

Nadroparin

95 IE/kg KG, 2-mal/d

nicht zugelassen

Enoxaparin

100 IE/kg KG, 2-mal/d

Dosisreduktion um 50 %

Tabelle 5.44 Dosierungen niedermolekularer Heparine gemäß Fachinformation.


Vor Therapieeinleitung muss die Nierenfunktion bekannt sein (Kreatinin, CrCl). Bei Tinzaparin findet sich bei einer CrCl von >20 ml/min laut Hersteller keine wesentliche Akkumulation. Bei Certoparin mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine erhöhte Blutungsneigung zu erwarten. Bei Dalteparin ergibt sich bei therapeutischer Dosierung eine Akkumulation bei hochgradiger Niereninsuffizienz (etwa um den Faktor 2). Unter Nadroparin wurde bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion über eine signifikant erhöhte Anti-Xa-Aktivität berichtet. Laut Fachinforma­tion sind bei Enoxaparin bis zu einer CrCl von 30 ml/min zumeist keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei einer CrCl <30 ml/min wird eine normale Dosis von 100 IE/kg KG bei einer Verlängerung des Dosierungsintervalls von 12 auf 24 Std. empfohlen.

Bezüglich der Anwendung von niedermolekularem Heparin bei Hämodialysepatienten sei auf die jeweilige Fachinformation verwiesen.

Kontrolluntersuchungen. Als Monitoring-Verfahren etabliert hat sich die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität. Hierbei wird die Aktivität des jeweiligen niedermolekularen Heparins gegenüber aktiviertem Faktor Xa im Plasma bestimmt. Die Messung erfolgt 2 – 4 Std. nach letzter subkutaner Gabe (therapeutischer Bereich: 0,5 – 1,0 IE/ml Anti-Xa bei Einmalgabe und 0,5 – 1,5 IE/ml Anti-Xa bei Zweimalgabe). Bei Spiegelüberschreitungen sollte die Dosis um ca. 20 – 30 % reduziert und der Anti-Xa-Spiegel kontrolliert werden.

Ein routinemäßiges Monitoring der antithrombotischen Wirkung niedermolekularer Heparine ist nicht erforderlich. Bestimmungen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität können z. B. bei bedeutsamer Nieren­insuffizienz, bei schwerer Leberinsuffizienz, bei Kindern, während einer Schwangerschaft bei ­Patientinnen mit mechanischen Herzklappen oder auch bei bedeutsamem Unter- und Übergewicht sinnvoll werden.

Aufgrund des geringen Ausmaßes an Thrombinhemmung verlängert sich die aPTT erst bei hohen Spiegeln, sie ist daher für ein Monitoring nicht geeignet.

Bei länger dauernder Behandlung sollte die Thrombozytenzahl kontrolliert werden. Das Vorgehen auf eine orale Antikoagulation hängt von dem verwendeten oralen Antikoagulanz ab.

Antagonisierung. Bei der Antagonisierung von niedermolekularem Heparin mit Protamin ist zu berücksichtigen, dass nur die Anti-Faktor-IIa-Aktivität rasch und praktisch vollständig aufgehoben werden kann. Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bleibt weitgehend erhalten (je nach Präparat zu 40 – 80 %). Bei subkutan gegebenem niedermolekularen Heparim kann ein Depot­effekt am Ort der Injektion dazu führen, dass eine wiederholte Anwendung von Protamin notwendig wird. Bei der Berechnung der benötigten Protamin-Dosis bezogen auf die Zeit, die seit Gabe der letzten Dosis vergangen ist, ist auch die HWZ des niedermolekularen Heparins zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Bei Behandlung mit niedermolekularem Heparin sind Nebenwirkungen insgesamt seltener als bei unfraktioniertem Heparin. Dies gilt auch für die heparininduzierten Thrombozytopenien, die etwa 3-fach seltener als unter unfraktioniertem Heparin ist. Es besteht allerdings Kreuzreaktivität.

Eine Osteoporose wird im Vergleich zu einer Behandlung mit unfraktioniertem Heparin nur selten beobachtet. Ursächlich scheint eine geringere Affinität von niedermolekularem Heparin zu Osteoklasten und Osteoblasten zu sein. Reversible Anstiege der Leberenzyme können beobachtet werden.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformationen verwiesen.[296][297][298][299][300]

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Plazentapassage erfolgt nicht. Ein Übergang in die Muttermilch in gerinnungshemmenden wirksamen Konzentrationen erfolgt nicht.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Es liegen Studien vor, in denen die Effektivität von niedermolekularem Heparin (im Sinne der Verhinderung thromboembolischer Komplikationen und der Sicherheit) bei VHF mit unfraktioniertem Heparin verglichen wurde (beides gefolgt von Warfarin). Es ergab sich kein Unterschied in der Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse oder Blutungen zwischen beiden Therapieregimen.

Die Anwendung von niedermolekularem Heparin zum Bridging bei Patienten mit mechanischen Herzklappen hat sich weitgehend empirisch ergeben.[301]

Die Anwendung von niedermolekularem Heparin in Zusammenhang mit dem Management von VHF hat zugunsten der Anwendung von NOAK abgenommen.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei den Vitamin-K-Antagonisten (VKA; Phenprocoumon, Warfarin u. a.) handelt es sich um indirekt wirkende orale Antikoagulanzien.

VKA verhindern die Vitamin-L-vermittelte γ-Carboxylierung von Glutaminsäure in Vorstufen von Gerinnungsfaktoren. Sie blockieren die für den normalen Ablauf des Carboxylierungsprozesses notwendige Regenerierung von Vitamin-K-Hydrochinon aus Vitamin-K-Epoxid durch Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKORC1). Erst wenn die Konzentration der durch die Prozesse beeinflussten Gerinnungsfaktoren im Blut unter einen kritischen Wert abfällt, wird die verringerte oder fehlende Neubildung in der Leber manifest – dies erklärt, warum die therapeutische Wirkung der VKA erst nach 1 – 3 Tagen manifest wird.

Phenprocoumon

Phenprocoumon ist seit 1953 auf dem deutschen Arzneimittelmarkt verfügbar. Lange Zeit war es Standardmedikament bei der oralen Antikoagulation. Durch die jüngst erfolgte Einführung der direkten oralen Antikoagulanzien, die zunehmend mehr verschrieben werden, hat sich das Bild gewandelt.

Pharmakokinetik

Phenprocoumon wird im Intestinaltrakt vollständig resorbiert. Eine therapeutisch relevante antikoagulatorische Wirkung lässt sich aufgrund des oben beschriebenen indirekten Wirkungsmechanismus aber erst nach 36 – 72 Std. feststellen. Im Plasma wird Phenprocoumon zu etwa 99 % an Plasmaproteine – in erster Linie an Albumin – gebunden. Die Elimination erfolgt zum überwiegenden Anteil durch Metabolismus in der Leber (Hydroxylierungs- und Konjugationsreaktion durch die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4), wobei ein Teil der konjugierten Muttersubstanz den enterohepatischen Kreislauf durchläuft. Der relative Anteil der Metabolisierung durch das genetisch variable CYP450 2C9 macht 30 % der hepatischen Clearance von Phenprocoumon aus. Beim Warfarin beträgt dieser Anteil 80 % (siehe unten). Die in der Leber entstehenden Metabolite werden bis zu 70 % über die Niere ausgeschieden. Circa 20 % der Substanz werden unverändert renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 90 – 140 Std.

Bei chronischer Niereninsuffizienz ergibt sich ein verminderter Dosisbedarf. Phenprocoumon ist bei Lebererkrankungen, die mit einer verminderten Synthese von Gerinnungsfaktoren und damit einer erhöhten Blutungsneigung einhergehen, kontraindiziert. Beachtet werden muss, dass die Syntheseleistung der Leber auch sekundär, z. B. in Zusammenhang mit einer akuten oder chronischen Herzinsuffizienz (Verminderung der Clearance durch eine herabgesetzte Leberperfusion bei vermindertem Herzzeitvolumen oder stauungsbedingt), beeinträchtigt sein kann.

Die Gene für VKORC1 und CYP2C9 weisen einen genetischen Polymorphismus auf. Patienten mit einer erblich bedingten verringerten VKORC1- oder CYP2C9-Aktivität benötigen geringere Dosen und sind somit bei der Gabe von Standarddosen einem höheren Blutungsrisiko ausgesetzt.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen (verstärkte Gerinnungshemmung, gesteigertes Blutungsrisiko) ergeben sich mit ASS und anderen Thrombozytenaggregationshemmern (Clopidogrel), SSRI (SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) oder SNRI (SNRI: Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) und allen anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen können.

Das pharmakokinetische Interaktionspotenzial von Phenprocoumon ist ausgesprochen hoch. Es resultiert nicht nur aus pharmakokinetischen Interaktionen (CYP-Interaktionen, Verdrängung aus der Einweißbindung etc.), sondern ist nicht selten auch Folge des Wirkungsmechanismus, sodass bei abrupter Umstellung der Ernährungsgewohnheiten und Einnahme von Vitamin-K-haltigen Präparaten ­Wirkungsveränderungen resultieren können.

Propafenon: Durch eine propafenonbedingte Hemmung von CYP3A4/2C9 kann die Phenprocoumon-Wirkung zunehmen. Der INR-Wert sollte sorgfältig kontrolliert werden, die Phenpro­coumon-Dosis muss ggf. reduziert werden.

Amiodaron: In Abhängigkeit von der Amiodaron-Erhaltungsdosis resultiert eine Verstärkung der Phenprocoumon-Wirkung. Der INR sollte sorgfältig kontrolliert werden (insbesondere während der Aufsättigung mit Amiodaron).

Unter Chinidin ist mit einer Wirkungsverstärkung von Phenprocoumon zu rechnen. Grapefruit interagiert auch mit Phenprocoumon (CYP3A4-Hemmung).

Bezüglich weiterer Interaktionen, die sowohl zu einer Wirkungsverstärkung als auch -abschwächung führen können, sei auf die Fachinformation verwiesen.

 

Dosierung und Anwendung

Die Dosierung muss bei jedem Patienten ­individuell angepasst werden. Eingeleitet wird die Therapie mit einer höheren Anfangsdosis, die über zwei Tage hinweg gegeben wird. ­Empfohlen werden allgemein 2 – 3 Tabletten am ersten Behandlungstag (entsprechend 6 – 9 mg) und am zweiten Tag zwei Tabletten (ent­sprechend 6 mg). Am dritten Tag wird eine ­Tablette gegeben und die INR bestimmt. Üblicherweise wird ein INR von 2,0 – 3,0 angestrebt. Bei einer mechanischen Herzklappenprothese sollte, abhängig vom Klappentyp und den vorhandenen Risikofaktoren für eine Thrombo­embolie, ein Bereich von 2,5 – 4,0 angestrebt werden. In der ersten Zeit können mehrfach Dosisanpassungen, die möglichst in kleinen Schritten erfolgen sollten (eine halbe oder ganze Tabelle pro Tag mehr oder weniger, je nach INR), notwendig sein. Dosisanpassungen sollten von engmaschigen INR-Bestimmungen begleitet werden (ggf. für einige Tage täglich) (Tab. 5.45).

INR = International Normalized Ratio.

Phenprocoumon

  • Tabletten zu 3 mg

Standarddosis

  • Erhaltungsdosis: 1,5 – 6 mg/d

Besonderheiten

  • Dosisanpassung in Abhängigkeit von der INR: Zielwert: 2 – 3 bei nicht valvulärem VHF
  • Bei mechanischen Herzklappen in Abhängigkeit von der Prothese und zusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen werden höhere INR-Werte angestrebt.

Tabelle 5.45 Anwendung von Phenprocoumon.


Bei älteren Patienten, bei Patienten mit beeinträchtigter Nahrungsaufnahme und/oder schweren Nieren- und Lebererkrankungen sowie bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko sollte mit nicht mehr als 1 – 2 Tabletten täglich begonnen werden.

Eine initiale Begleittherapie mit intravenös verabreichtem unfraktionierten Heparin, die früher häufig durchgeführt wurde, weil aufgrund der zeitlich unterschiedlich eingesetzten Inhibierung der Gerinnungsfaktoren initial thrombotische Komplikationen befürchtet ­wurden, ist bei Beachtung der Dosierungsempfehlungen nicht notwendig.

Kontrolluntersuchungen und Nachsorge. Bei stabil eingestellten Patienten sind größere Intervalle zwischen den Kontrollen im Allgemeinen ausreichend (jedoch mindestens regelmäßig alle 3 – 4 Wochen), sofern keine abrupten Änderungen hinsichtlich Nebenmedikationen, Ernährungsgewohnheiten oder Allgemeinzustand (z. B. Fieber) vorliegen. Trotz regelmäßiger INR-Kontrollen sind die Patienten nur zu etwa 60 % der Behandlungszeit im therapeutischen TTR-Bereich (= TTR:Zeit im therapeutischen Bereich; engl.: Time in Therapeutic ­Range) eingestellt. Die übrigen 40 % sind die Patienten entweder zu intensiv oder zu wenig antikoaguliert. Von einer guten Einstellung wird gesprochen, wenn die INR des Patienten mehr als 70 % der Zeit innerhalb des therapeutischen Bereichs liegt.

Eine TTR-Verbesserung kann durch Selbst­messung der INR oder auch Selbstmanagement (der Patient bestimmt auch die einzunehmende Dosis) erreicht werden.

Für die Selbstmessung stehen verschiedene kommerzielle verfügbare Messgeräte zur Verfügung. Für die Messung wird Kapillarblut (aus der Fingerbeere oder dem Ohrläppchen) genutzt. Die Selbstmessung führt nachgewiesenermaßen zu höheren und stabileren TTR-Werten. Diese gehen mit einer reduzierten Thromboembolierate einher. Die Blutungsrate bleibt aber im Wesentlichen unbeeinflusst. Voraussetzung für die Anwendung dieses Verfahrens sind eine Schulung und eine anhaltend aktive Mitwirkung des Patienten, die aber keinesfalls immer gegeben ist. Die Kosten werden durch die Krankenkassen – nach entsprechender Schulung – übernommen. Selbstmessung und -management sind vor allem bei Patienten mit mechanischen Herzklappen etabliert.

Ein sehr wichtiger Aspekt der Nachsorge ist die Ausgabe eines Notfallausweises, der vom Patienten ständig mitgeführt werden sollte. Er informiert über die gemessenen INR-Werte. Im Notfall kann es lebensrettend sein, indem er, z. B. bei einem nicht ansprechbaren Patienten, über das Vorliegen einer Antikoagulationsbehandlung informiert. Aus diesem Grund sollte auch Patienten, die mit neuen oralen Antikoagulanzien behandelt werden, unbedingt ein solcher Ausweis ausgestellt werden.

Perioperative Pausierung bzw. Bridging. Bei Durchführung von risikobehafteten Interventionen oder Operationen erfolgt ein Pausieren der Phenprocoumon-Gabe (Beginn 5 – 7 Tage vor OP, mit INR-Kontrollen), in besonderen Fällen mit Überbrückung (engl.: Bridging) durch Heparine.[302] In der Vergangenheit wurde die Indikation zur Überbrückung mit Heparinen viel zu großzügig gestellt.

Die Indikation zu Bridging sollte aufgrund häufiger Komplikationen (insbesondere schwerwiegende Blutungen, auch Schlaganfälle) sehr streng gestellt werden und nur noch bei Hochrisikopatienten für einen Schlaganfall erfolgen (z. B. nach einem stattgehabten Schlaganfall).

Die Intensität der Antikoagulation beim Bridging richtet sich nach der vorbestehenden Indikation zur Antikoagulation und dem Thromboembolierisiko. Sie wird dann eingeleitet, wenn der INR unter 2 abfällt. Bei VHF mit einem mittleren Thromboembolierisiko (z. B. CHADS2-Score = 3 – 4, Schlaganfall/TIA in der Vorgeschichte fehlen; TIA: transitorische ischämische Attacke; engl.: Transient Ischaemic ­Attack) reicht, wenn überhaupt überbrückt wird, eine halbtherapeutische Dosierung mit ein- oder zweimal täglicher Gabe eines niedermolekularen Heparins. Bei hohem Risiko (z. B. CHADS2-Score 5 – 6 und Schlaganfall in der Vorgeschichte, bei bedeutsamen rheumatischen Herzklappenerkrankungen oder bei einer mechanischen Herzklappe mit hohem Thromboembolie­risiko) ist eine volltherapeutische Dosierung zu empfehlen.

Die letzte Verabreichung eines niedermolekularen Heparins sollte 24 Std. vor Beginn der Operation erfolgen. Bei Einsatz von unfraktioniertem Heparin zum Bridging ist der aPPT-Zielbereich eine 1,5- bis 2,5-fache Verlängerung. Die Heparin-Infusion sollte 4 – 6 Std. vor der Operation beendet werden.

Das postoperative Vorgehen muss individuell, je nach Blutungsrisiko festgelegt werden. Bei Heparinen ist am Operationstag (bei hohem Blutungsrisiko) oft nur eine Prophylaxedosierung sinnvoll. Dann wird die Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin rasch in den halb- oder volltherapeutischen Bereich gesteigert und die Therapie mit Phenprocoumon überlappend wiederaufgenommen.

Das Vorgehen beim Bridging erscheint auf den ersten Blick einfach, ist aber im klinischen Alltag oft kompliziert. Der gesamte Vorgang nimmt oft 10 – 12 Tage in Anspruch. Das Blutungsrisiko steigt in Zusammenhang mit einem Bridging dramatisch an. Deshalb werden heute viele Eingriffe, sofern vertretbar, unter Pausierung oder fortgeführter Antikoagulation mit Phenprocoumon bzw. Warfarin durchgeführt (z. B. Katheterablationen, Koronar­interventionen, Implantationen von Rhythmus­aggregaten).

Vorgehen bei Überdosierung und Blutungen. Sofern keine Blutung vorliegt, kann bei INR-Werten bis etwa 6 zunächst abgewartet werden. Die Gabe wird ausgesetzt, bis sich der INR normalisiert hat. Ab INR-Werten von 6 kann Vitamin K verabreicht werden (z. B. 1 – 2 mg oral oder 1 – 2 mg langsam i. v.). Die Wirkung setzt nach intravenöser Gabe nach 8 – 16 Std. ein, bei oraler Gabe kommt der Effekt später. Bei INR-Werten über 10 sollte der INR-Wert alle 6 – 8 Std. kontrolliert werden. Bei extremen INR-Werten (>20) kann, parallel zur Verabreichung von Vitamin K, die Gabe von Gerinnungsfaktorenkonzentraten (PPSB: Prothrombinkonzentrat) erfolgen. Die Wirkung von PPSB setzt sofort ein. Engmaschige INR-Kontrollen sind notwendig.

Das Vorgehen bei Blutungen hängt vom INR-Wert und von der Art und Schwere des Blutungsereignisses ab. Parallel zu symptomatischen Maßnahmen der Blutstillung erfolgt die Gabe von Gerinnungsfaktorenkonzentraten (PPSB). Eine Einheit PPSB pro Kilogramm Körpergewicht führt unter Steady-State-Bedingungen zu einem Anstieg des Quickwerts um 1 – 2 %. Da bei fortbestehender Phenprocoumonwirkung mit einer „Gesamthalbwertszeit“ der substituierten Gerinnungsfaktoren von etwa 6 Std. zu rechnen ist, sollte man zeitgleich mit dem PPSB auch Vitamin K geben, wenn die VKA-Wirkung akut und längerfristig aufgehoben werden soll. Ist PPSB nicht verfügbar, können die Gerinnungsfaktoren in 1500 – 2000 ml FFP (Fresh ­Frozen Plasma) supplementiert werden (Cave: Volumenbelastung!).

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Inzidenzschätzungen gehen von ca. 5 – 7 schweren Blutungsereignissen (mit notwendiger Notwendigkeit der stationären Behandlung) bei je 1000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten pro Jahr aus.[303] Die ­Inzidenz intrazerebraler Blutungen variierte in den pivotalen Studien mit den neuen direkten oralen Antikoagulanzien zwischen 0,5 – 1 %/Jahr.

Bei Blutungskomplikationen in Zusammenhang mit einer Therapie mit VKA (und nicht nur hierbei, sondern grundsätzlich bei antikoagulatorischer Therapie) handelt es sich um „Blutungen unter Antikoagulation“ und nicht um „Blutungen durch Antikoagulation“. Die Ereignisse treten gehäuft in der frühen Therapiephase auf.[304] Verantwortlich sind nicht nur Schwankungen in der antikoagulatorischen Wirkung (mit z. T. überschießenden INR-Werten), sondern vielfach auch patientenspezifische Aspekte. Nur in etwa einem Drittel der Fälle liegt der INR-Wert über 4,0.[303] Oft finden sich frühere Blutungsereignisse in der Vorgeschichte des Patienten. In ebenfalls einem Drittel der Fälle besteht eine Begleitmedikation mit einem weiteren gerinnungshemmenden Medikament (oft niedrig dosiertes ASS oder nicht steroidale Antiphlogistika/Antirheumatika). Bevorzugt sind ältere Menschen betroffen.

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Inter­aktionen mit anderen Medikamenten sind unter ­Phenprocoumon-Therapie ausgesprochen häufig.[305]

Bei einer kürzlich in Deutschland durchgeführten multizentrischen prospektiven Erhebung von zu einer Krankenhausaufnahme führenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen war Phenprocoumon in über 12 % der Fälle beteiligt.[303] In 85 % der Fälle lagen Blutungen vor.

Unter Phenprocoumon kann es, auch nach längerer Einnahmedauer, zu Leberenzymerhöhungen, Hepatitiden und in Einzelfällen sogar zu einem akuten Leberversagen kommen. Bevorzugt betroffen sind Frauen.

Zu den weiteren unerwünschten Wirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Appetitlosigkeit, Diarrhöe, Verstopfung, verstärkter Haarausfall und – bei längerzeitiger Anwendung – eine Osteoporose. Eher selten sind eine livide (fahl-graue) Hautverfärbung, eine erythematöse Dermatitis oder eine akute Urtikaria. Mit einer Häufigkeit von 0,1 % werden sog. kutane Kumarinnekrosen beobachtet. ­Hierunter werden unter Narbenbildung abheilende bevorzugt am Körperstamm auftretenden Hautnekrosen verstanden. Bevorzugt betroffen sind postmenopausale, adipöse Frauen. Bei hohen Initialdosen (>9 mg) ist das Risiko von Kumarinnekrosen höher als bei den empfohlenen Initialdosen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund ihres teratogenen Potenzials bei Einnahme im ersten Trimenon (kritische Phase ab der 6. Schwangerschaftswoche) ist Phenprocoumon in dieser Zeit kontraindiziert. VKA können zudem in jedem Trimenon auch zu Aborten, Blutungen beim Fetus und zu ZNS-Anomalien führen. Der Einsatz von VKA in der Schwangerschaft (ab 14. Schwangerschaftswoche) bis ­einen Monat vor der Geburt kommt gemäß den genannten Empfehlungen nur für Frauen mit mechanischen Herzklappenprothesen infrage.

Da Phenprocoumon in die Muttermilch übergeht, darf es auch in der Stillzeit nicht verwendet werden; die Gabe von Warfarin ist hier möglich.

Studienlage

Unser Wissen über die Wirksamkeit und Sicherheit von VKA bei der Antikoagulation von Patienten mit VHF basiert im Wesentlichen auf Studien mit Warfarin. Der klinische Stellenwert von Phenprocoumon entspricht dem von ­Warfarin. Vergleichende Untersuchungen liegen in größerem Umfang nicht vor. Lange Zeit war Phenprocoumon in Deutschland der Goldstandard bei der oralen Antikoagulation bei VHF. Diese Einschätzung ist heute nicht mehr haltbar. Phenprocoumon wurden in den letzten Jahren zunehmend mehr von den neuen oralen Antikoagulanzien verdrängt.

Patienten, die sich mit einer Antikoagulation mit Phenprocoumon in der Praxis präsentieren, sollte eine Umstellung auf ein NOAK angeboten werden. Dies gilt nicht nur für Patienten, die mittels Phenprocoumon nicht optimal einzustellen sind. Vor dem Hintergrund, dass bei den meisten Patienten im Langzeitverlauf Eingriffe notwendig werden, erscheint es sinnvoll, auch aus diesem Grund NOAK zu favorisieren.

Warfarin

Warfarin ist wie Phenprocoumon ein Kumarin-Derivat, das insbesondere im angloamerika­nischen Sprachraum in der oralen Antikoagu­lation eingesetzt wird. Die Wirkung und der Wirkungsmechanismus von Warfarin entsprechen denen von Phenprocoumon.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Warfarin übersteigt 90 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb der ersten 4 Std. nach Einnahme erreicht. Der relative Anteil der Metabolisierung durch das genetisch variable CYP450 2C19 ist mit 80 % im Vergleich zu Phenprocoumon (30 %) deutlich höher. Der unverändert renal ausgeschiedene Anteil ist sehr gering (<10 %). Die Plasmahalbwertszeit beträgt 35 – 45 Std. und ist damit deutlich kürzer als bei Phenprocoumon. Bezüglich der pharmakokinetischen Einflüsse von Alter und Geschlecht und der Pharmakokinetik bei Nieren- und Lebererkrankung ergeben sich die gleichen Aspekte wie bei Phenprocoumon.

Die Abhängigkeit der Warfarin-Pharmakokinetik von genetischen Einflüssen (Cyp2C9- und VKORC1-Polymorphismen) ist stärker ausgeprägt als bei Phenprocoumon. Circa 25 % der interindividuellen Wirksamkeitsunterschiede können durch Polymorphismen des VKORC1-Gens ­erklärt werden; weitere 10 % durch Polymorphismen des CYP2C9-Gens. Anhand solcher genetischen Varianten lässt sich auch erklären, warum Kaukasier weniger stark auf Warfarin ansprechen als asiatische Populationen. VKOR1-Mutationen, die zu einer kompletten Warfarin-Resistenz führen können, wurden beschrieben.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen (verstärkte Gerinnungshemmung, gesteigertes Blutungsrisiko) ergeben sich mit ASS und anderen Thrombozytenaggregationshemmern (Clopidogrel), SSRI oder SNRI und allen anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen können.

Das pharmakokinetische Interaktionspotenzial ist ausgesprochen hoch und betrifft zahlreiche Arzneistoffe. Warfarin ist Substrat und ein Hemmer des P-Glykoproteins. Die hohe Bioverfügbarkeit von Warfarin spricht aber dafür, dass diese Effekte für die Absorption nur eine geringe Rolle spielen. Wie bei Phenprocoumon spielt der Vitamin-K-Gehalt der Nahrung eine Rolle.

Propafenon: Durch eine propafenonbedingte Hemmung von CYP2C9 kann die Warfarin-Wirkung zunehmen. Der INR-Wert sollte sorgfältig kontrolliert und die Warfarin-Dosis muss ggf. reduziert werden.

Amiodaron: In Abhängigkeit von der Amiodaron-Erhaltungsdosis resultiert eine Verstärkung der Warfarin-Wirkung. Bei einer Erhaltungsdosis von 200 mg/d ist der Warfarin-Bedarf um ein Viertel bis ein Drittel reduziert. Der INR sollte sorgfältig kontrolliert werden (insbesondere während der Aufsättigung mit Amiodaron).

Dronedaron: Im Vergleich zu Amiodaron ist das Interaktionspotenzial mit Dronedaron geringer und macht sich klinisch bzw. laborchemisch meistens nicht bemerkbar. Der INR sollte dennoch sorgfältig kontrolliert werden.

Bezüglich weiterer Interaktionen wie auch Interaktionen mit Nahrungsmitteln, die sowohl zu einer Wirkungsverstärkung als auch -abschwächung führen können, sei auf die Fachinformation verwiesen.

Dosierung und Anwendung

Wie bei Phenprocoumon muss die Dosierung bei jedem Patienten individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Therapie (bei normalem INR) mit einer Anfangsdosis von 0,5 – 1 Tabletten (2,5 – 5 mg) pro Tag zu beginnen. Ab dem dritten Behandlungstag muss regelmäßig die INR bestimmt werden. Die INR-Zielwerte sind bei Warfarin und Phenprocoumon gleich. Die INR sollte auch bei stabil eingestellten Patienten mindestens alle 3 – 4 Wochen überprüft werden. Die Erhaltungsdosis beträgt 2,5 – 10 mg (½ – 2 Tabletten) pro Tag.

Eine routinemäßige Bestimmung des genetischen CYP2C9- und VKOR1-Status im Rahmen der Steuerung der Therapie mit Warfarin (mit dem Zweck der verbesserten Prädiktion der Erhaltungsdosis) hat sich bislang nicht durchgesetzt (Tab. 5.46).

Warfarin

  • Filmtabletten zu 5 mg

Standarddosis

  • Erhaltungsdosis: 2,5 – 10 mg/d

Besonderheiten

  • Dosisanpassung in Abhängigkeit des INR-Zielwerts (in der Regel 2 – 3, bei mechanischer Herzklappenprothese höher

Tabelle 5.46 Anwendung von Warfarin.


Kontrolluntersuchungen und Nachsorge. Die Therapieüberwachung erfolgt wie bei Phenprocoumon anhand regelmäßiger Bestimmungen des INR-Wertes.

Kürzlich wurde von Apostolakis und Kollegen[306] ein Score vorgestellt, der das Risiko einer suboptimalen Einstellung unter VKA abschätzen kann. Insgesamt wurden neun unabhängige Risikofaktoren identifiziert, welche in dem sog. SAMe-TT2-R2 Score (Score zur Prüfung der Eignung für eine Warfarin-­Therapie: Sex, Age, Medical History, Treatment, Tobacco Use, Race) zusammengefasst wurden (vgl. Tab. 5.47). Eine suboptimale Einstellung ist bei ≥2 Punkten wahrscheinlich. Ein Score-Wert von 2 ist schnell erreicht. Die klinische Bedeutung dieses Scores ist unklar.[307][308]

Parameter

Definition

Punktwert

Sex

weibliches Geschlecht

1

Age

Alter <60 Jahre

1

Medical History

mindestens zwei der folgenden Faktoren: Hypertonus, Diabetes mellitus II, koronare Herzerkrankung/Myokardinfarkt, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Herzinsuffizienz, vorausgehender Schlaganfall, Lungenerkrankung, Leber- oder Nierenerkrankung

1

Treatment

Rhythmuskontrolle mit Substanzen mit einem Interaktionspotenzial (z. B. Amiodaron)

1

Tobacco

regelmäßiger Nikotinkonsum in den letzten zwei Jahren

2

Race

nicht weiß

2

Tabelle 5.47 SAMe-TT2-R2-Score zur Bestimmung des Risikos einer insuffizienten Antikoagulation.


Perioperative Pausierung bzw. Bridging. Das Vorgehen ist wie bei Phenprocoumon. Die ­Pausierung beginnt etwa fünf Tage vor dem Eingriff. Eine Überbrückung mit Heparinen ­erfolgt nur noch bei Hochrisikopatienten für einen Schlaganfall (siehe Phenprocoumon).

Vorgehen bei Überdosierung und Blutungen. Das Vorgehen entspricht im Prinzip dem wie bei Phenprocoumon. Die HWZ von Warfarin ist kürzer als bei Phenprocoumon.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Die extrakardialen unerwünschten Wirkungen unter Therapie mit Warfarin sind vergleichbar mit denen, die auch unter Phenprocoumon auftreten.[309]

Wie bei Phenprocoumon stehen auch bei einer Behandlung mit Warfarin Blutungskomplikationen ganz im Vordergrund. Supratherapeutische INR-Bereiche sind hierfür keine Voraussetzung.

Abbildung 5.45 Risikoerhöhung für Schlaganfälle und intrazerebrale Blutungen in Abhängigkeit von der International Normalized Ratio unter Vitamin-K-Antagonisten-Therapie.[310]
Abbildung 5.46a – b Sterblichkeit und Morbidität (bleibende Behinderungen) nach intrazerebralen und ¬gastrointestinalen Blutungen in Zusammenhang mit einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten. Ergebnisse einer Kohortenstudie.[311]
Abbildung 5.47 Kumulative Inzidenz von schwerwiegenden Blutungen innerhalb des ersten Jahres nach ¬Initiierung einer oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten in Abhängigkeit vom Alter.[312]

Abbildung 5.45 zeigt die Risikoerhöhung für Schlaganfälle und intrazerebrale Blutungen in Abhängigkeit vom INR. Die Abbildung zeigt deutlich, dass der therapeutische Bereich von Warfarin (wie auch der anderer VKA) schmal ist. Unter Therapie auftretende intrakranielle Blutungen sind mit einer hohen Sterblichkeit und, wenn das Ereignis überlebt wird, mit oft bleibenden Behinderungen assoziiert (Abb. 5.46). Bezüglich des Auftretens von Blutungskomplikationen besteht eine enge Altersabhängigkeit (Abb. 5.47). Blutungen sind häufig für das Absetzen eines VKA verantwortlich.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für Warfarin gelten die gleichen Aspekte wie für Phenprocoumon (siehe oben).

Studienlage und klinischer Stellenwert

Abbildung 5.48 Ergebnisse einer Metaanalyse zur antithrombotischen Therapie mit Warfarin im Vergleich zu Placebo bei Vorhofflimmern. Dargestellt ist die relative Risikoreduktion in den einzelnen Studien. Letztere betrug im Mittel 64 %.[313] RRR = relative Risikoreduktion, KI = Konfidenzintervall, INR = International Normalized Ratio.

Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Warfarin bei Patienten mit VHF im Vergleich zu Placebo wurden in den 1980er- und 1990er-Jahren durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien wurden mehrfach in Metaanalysen zusammengefasst (Abb. 5.48). Dabei ergab sich eine relative Risikoreduktion um 62 %.[313]

Warfarin ist der weltweit am häufigsten eingesetzte Vitamin-K-Antagonist. Alle Phase-III-Studien mit neuen direkt wirkenden Antikoagulanzien wurden mit Warfarin als Vergleichs­substanz durchgeführt. Die Verschreibung von Warfarin nimmt in den letzten Jahren zugunsten der neuen Substanzen zunehmend ab.

Nicht-Vitamin-K-Antagonisten

Die offensichtlichen Limitationen der VKA hinsichtlich Steuerbarkeit und Blutungsrisiko ­haben dazu geführt, dass bereits seit Mitte der 1990er-Jahre intensiv nach Alternativen gesucht wird. In den letzten Jahren wurden mehrere neue nicht Vitamin-K-antagonistisch wirkende orale Antikoagulanzien (NOAK) zugelassen (Tab. 5.48). Die neuen Substanzen sind entweder Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren und wurden in großen Zulassungsstudien ­(Tab. 5.48 und Tab. 5.49) hin­sichtlich ihrer Wirksamkeit und Sicherheit mit Warfarin verglichen. Die Ergebnisse der Studien werden in den Kapiteln zu den einzelnen Substanzen besprochen.

Wirkungsmechanismus

Substanzen

direkte Thrombin-Inhibition

Dabigatran

direkte Faktor-Xa-Inhibition

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban

Tabelle 5.48 Derzeit zur Thromboembolieprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern zugelassene, oral verfügbare nicht Vitamin-K-antagonistisch wirkende Antikoagulanzien.

Studie

Substanzen

Patientenzahl

Mittlerer CHADS2-Score

RE-LY[314]

Dabigatran, Warfarin

18 113

2,1

ROCKET-AF[315]

Rivaroxaban, Warfarin

14 264

3,5

ARISTOTLE[316]

Apixaban, Warfarin

18 201

2,1

ENGAFE-AF[317]

Edoxaban, Warfarin

21 105

2,8

Tabelle 5.49 Phase-III-Studien mit neuen Nicht-Vitamin-K-Antagonisten, die zur Zulassung bei der Indikation Thromboembolieprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern führten.


Dabigatran

Dabigatran ist ein direkter Thrombinhemmer, der in Form der Prodrug Dabigatranetexilat, die im Körper in Dabigatran umgewandelt wird, zweimal täglich eingenommen wird. Die Zulassung für die Indikation Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem VHF mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA), Alter ≥75 Jahre, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II), Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, wurde 2011 erteilt.

Weitere Anwendungsbereiche sind die Prävention und Behandlung tiefer Venenthrom­bosen und Lungenembolien.

Pharmakokinetik

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität aufweist.[318] Es wird nach Resorption mittels esterasekatalysierter Hydrolyse im Plasma und in der Leber in das gerinnungshemmend wirksame Dabigatran umgewandelt. Dabigatranetexilat ist ein P-Glyko­protein-Substrat, was zur Folge hat, dass die Bioverfügbarkeit durch P-Glykoprotein-Hemmer und -Induktoren beeinflusst wird.

Die antithrombotische Wirkung von Dabigatran basiert auf einer kompetitiven, reversiblen direkten Thrombinhemmung. Nach oraler Gabe werden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach 0,5 – 2 Std. erreicht. Die mittlere HWZ beträgt bei Gesunden 12 – 14 Std. Nach intravenöser Gabe wird Dabigatran hauptsächlich über die Niere eliminiert (85 %).

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen (­verstärkte Gerinnungshemmung, gesteigertes Blutungsrisiko) ergeben sich mit ASS und ­anderen Thrombozytenaggregationshemmern (Clopidogrel), SSRI oder SNRI und allen anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen können.

Ein Potenzial für pharmakokinetische Interaktionen ergibt sich in Zusammenhang mit der Eigenschaft von Dabigatranetexilat ein P-Glyko­protein-Substrat zu sein.

Da Dabigatran nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert wird, ergeben sich diesbezüglich auch keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

  • Chinidin: Bei gleichzeitiger Therapie mit Chinidin nimmt die AUC von Dabigatran um etwa 50 % zu. Die Dosierung von Dabigatran sollte auf 2-mal 110 mg/d reduziert werden.
  • Amiodaron: Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron wurde eine Erhöhung der AUC und Cmax von Dabigatran beobachtet, die am ehesten durch die Interaktion mit PGP bedingt ist. Bei Patienten, die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron erhalten, sollte die Dosierung von Dabigatran auf 2-mal 110 mg/d reduziert werden.
  • Dronedaron: Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran und Dronedaron ist kontraindiziert, da es zu einer drastischen Erhöhung der Dabigatran-Exposition kommt.
  • Verapamil: Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Verapamil kommt es, in Abhängigkeit von dessen Einnahmezeitpunkt, Anwendungsdauer und Darreichungsform, zu einer Erhöhung der Dabigatran-Exposition. Bei gleichzeitiger Einnahme beider Substanzen sollte die Dabigatran-Dosis auf 2-mal 110 mg/d reduziert werden. Bezüglich weiterer Details sei auf die Fachinformation ­verwiesen. Es erscheint sinnvoll, alternativ Diltiazem einzusetzen.

Es findet sich keine klinisch relevante Interaktion zwischen Dabigatran und Diltiazem. Gleiches gilt für Digoxin. Die gleichzeitige ­Anwendung von P-Glykoprotein-Induktoren (­Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin) wird nicht empfohlen, da verringerte Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten sind.

Bezüglich weiterer Interaktionen sei auf die Fachinformation verwiesen.[208]

Dosierung und Anwendung

Die empfohlene Tagesdosis von Dabigatran ist 300 mg (2-mal/d 150 mg). Bei Patienten mit einer leicht eingeschränkten Nierenfunktion (CrCl von 50 – 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung laut Fachinformation nicht erforderlich. Ab einem Alter von 80 Jahren wird aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos eine Tagesdosis von 220 mg (2-mal/d 110 mg) empfohlen. Bei einer mäßig beeinträchtigten Nierenfunktion (CrCl von 30 – 50 ml/min) wird dann eine Reduktion auf eine Tagesdosis von 220 mg (2-mal 110 mg) empfohlen. Perioperativ bzw. periinterventionell wird in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und vom Blutungsrisiko 1 – 4 Tage lang pausiert (s.u.). Dabigatran sollte nicht bei Patienten mit mehr als zweifach über die Norm erhöhten Leberwerten eingesetzt werden (Tab. 5.50).

p. o. = per os, CrCl = Kreatinin-Clearance.

Dabigatranetexilat

  • Hartkapseln zu 110 und 150 mg

Standarddosis

  • 150 mg p. o. 2-mal/d

Reduzierte Dosis

  • 110 mg p. o. 2-mal/d
  • bei einer CrCl von 30−50 ml/min
  • ab einem Alter von 80 Jahren
  • bei Patienten, die gleichzeitig Verapamil erhalten

Besonderheiten

  • Niereninsuffizienz: eine Dosisanpassung wird ggf. notwendig, bei einer CrCl von <30 ml/min ist Dabigatran kontraindiziert
  • Leberinsuffizienz: mit einer Koagulopathie einhergehende Lebererkrankungen sind eine Kontraindikation

Tabelle 5.50 Anwendung von Dabigatran.


Therapiekontrollen. Ein routinemäßiges Monitoring der Dabigatran-Wirkung ist nicht notwendig. In speziellen Situationen kann es allerdings sinnvoll sein bzw. notwendig werden, den Einfluss von Dabigatran auf die Hämostase zu bestimmen. Dabigatran beeinflusst die Thrombinzeit und die Ecarin-Clotting-Zeit ­konzentrationsabhängig. Sind beide normal verfügbar und normal, besteht kein relevanter Dabigatran-Spiegel.

Pausierung bei Eingriffen. Vor elektiven Operationen bzw. Interventionen sollte Dabigatran in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko des geplanten Eingriffs und der Nierenfunktion pausiert werden (Tab. 5.51). Die Wiederaufnahme der Therapie nach dem Eingriff hängt von der Gerinnungs­situation und dem Blutungsrisiko ab.

Bei einer Katheterablation von VHF kann Dabigatran – ohne Unterbrechung – weiter­gegeben werden. Es empfiehlt sich aber, die Morgendosis am Tag der Prozedur wegzulassen.

Risiko der Operation/Intervention

Niedriges Risiko

Hohes Risiko

CrCl > 80 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 50 – 80 ml/min

≥ 36 Std.

≥ 72 Std.

CrCl 30 – < 50 ml/min

≥ 48 Std.

≥ 96 Std.

CrCl 15 – < 30 ml/min

kontraindiziert

kontraindiziert

CrCl < 15 ml/min

Kontraindiziert

kontraindiziert

Tabelle 5.51 Umgang mit Dabigatran in Zusammenhang mit Eingriffen in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko des Eingriffes und der Nierenfunktion. Angegebene Einnahme ist die letzte vor Operation/Intervention.


Vorgehen bei Blutungen. Bei Überdosierung ohne Blutung erscheinen ein abwartendes Vorgehen und eine forcierte Diurese gerechtfertigt. Zum Teil wird auch in dieser Situation die Verabreichung von Aktivkohle (zur Hemmung der gastrointestinalen Aufnahme von Dabigatran­etexilat) innerhalb der ersten zwei Stunden empfohlen.[319] Dabigatran ist dialysierbar. Die Erfahrungen sind begrenzt. Die einmalige Gabe von 30 Einheiten PPSB pro kg KG führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und verbessert das Hämostasepotenzial vergleichsweise unspezifisch. Ein spezifisches Antidot, das Dabigatran entgegenwirkt, ist ­Idarucizumab[320], ein humanisiertes Antikörperfragment, das Ende 2015 ­zugelassen wurde und seit Anfang 2016 in Deutschland zur Verfügung steht. Es bindet an die im Blut zirkulierenden Dabigatran-Moleküle mit einer Affinität, die ungefähr 350-mal höher ist als die von Dabigatran zu Thrombin. Die Wirkung setzt unmittelbar nach i. v.-Gabe ein. Die zugelassene Dosis beträgt 2-mal 2,5 g.

Die Wirkung und Sicherheit von Idarucizumab konnte in einer offenen Kohortenstudie (RE-VERSE-AD, Reversal of Dabigatran Anticoagulant Effect With Idarucizumab) nachgewiesen werden.[321] In dieser Studie wurden mit Dabigatran behandelte Patienten mit manifesten Blutungen, für die Ärzte ein spezifisches Antidot als notwendig erachten (Gruppe A), und Patienten, die aus einem anderen Grund notfallmäßig operiert werden mussten (Gruppe B), eingeschlossen. Alle Patienten erhielten 5 g Idarucizumab in zwei separaten Infusionen in den ersten 15 min und wurden anschließend über 90 Tage beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Relativ häufig ist eine insbesondere in den ersten Tagen nach Therapieeinleitung auftretende Dyspepsie (10 – 15 %). Wie nicht anders zu erwarten, gehören unter Therapie auftretende Blutungen zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bzw. Komplikationen der Behandlung mit Dabigatran.

Zu den wesentlichen Kontraindikationen gehören eine schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min), bedeutsame Leberfunktionsstörungen, die gleichzeitige Verabreichung von systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron sowie das Vorliegen einer mechanischen Herzklappe.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fach­information verwiesen.[208]

Studienlage und klinischer Stellenwert

Abbildung 5.49 Jährliche Rate thromboembolischer Ereignisse (Schlaganfälle, systemische Embolie), unterschiedlicher Schlaganfallarten und von Blutungsereignissen unter Dabigatran im Vergleich zu Warfarin. ¬Ergebnisse der RE-LY-Studie.[314]

Die für die Zulassung bei der Indikation nicht valvuläres VHF maßgebliche Studie war die RE-LY-Studie (RE-LY: Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy With Dabigatran Etexilate). Diese randomisierte kontrollierte Studie, die 2009 publiziert wurde[314] untersuchte in einem „Non-Inferiority-Design“, ob die 2-mal tägliche Einnahme von Dabigatran das Risiko für Schlaganfälle und systemische Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem VHF ebenso wirksam reduziert wie eine INR-gesteuerte Therapie mit Warfarin. Die Patienten wurden in eine von drei Studiengruppen randomisiert: Dabigatran 2-mal/d 110 mg, Dabigatran 2-mal/d 150 mg oder dosisadaptiertes Warfarin mit einem INR-Ziel von 2 – 3. Der mittlere CHADS2-Score bei den eingeschlossenen Patienten betrug 2,1. Primärer Studien­endpunkt was das Auftreten eines Schlag­anfalls oder einer systemischen Embolie. Für beide Dabigatran-Dosierungen konnte eine Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin nachgewiesen werden. Die höhere Dosierung war dem Warfarin gegenüber bzgl. des primären Endpunktes sogar überlegen (Abb. 5.49).

Schwerwiegende Blutungen (der Sicherheitsendpunkt der Studie) waren seltener unter Dabigatran 2-mal/d 110 mg und etwa gleich häufig unter 2-mal/d 150 mg (Abb. 5.49). Auf die erhöhte Rate an gastrointestinalen Blutungen unter den höheren Dabigatran-Dosierungen und die drastische Reduktion intrakranieller Blutungen unter beiden Dabigatran-Dosierungen wurde im Vergleich zu Warfarin bereits hingewiesen. Signifikant weniger kardiovaskuläre Todesfälle zeigte Dabigatran im Vergleich zu Warfarin in der höheren Dosierung. Bei der Gesamtmortalität war der Unterschied nicht signifikant.

Auch in Zusammenhang mit einer elektrischen Kardioversion und bei einer Katheterablation von VHF ist Dabigatran wirksam und sicher und kann hierbei eingesetzt werden. Zur Wirksamkeit und Sicherheit des Einsatzes von Dabigatran bei elektrischer Kardioversion liegt eine Subgruppenanalyse der RE-LY-Studie vor.[322]

In der RE-CIRCUIT-Studie (RE-CIRCUIT: Randomized Evaluation of Dabigatran Etexilate compared to Warfarin in Pulmonary Vein Ablation: Assessment of an uninterrupted Periprocedural Anticoagulation Strategy[265]) war die Inzidenz von Blutungen in Zusammenhang mit einer Katheterablation (und während einer zweimonatigen Nachbeobachtungsphase) bei ununterbrochener Gabe (inklusive der Morgendosis am Ablationstag) signifikant reduziert. Unter Dabigatran trat kein thromboembolisches Ereignis auf. Die Notwendigkeit für eine Gabe direkt vor Ablation ist nicht klar. Um das Risiko für Komplikationen (z. B. in Zusammenhang mit dann oft zeitgleich zu maximalen Plasmakonzentrationen erfolgenden transseptalen Punktionen) zu minimieren, erscheint ein Weglassen der morgendlichen Dosis sinnvoll.

In der RE-DUAL-PCI-Studie (RE-DUAL PCI: Evaluation of Dual Therapy with Dabigatran versus Triple Therapy With Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation that undergo a PCI with Stenting[323]) wurden Patienten mit VHF im Anschluss an eine Koronarintervention entweder mit der klassischen Triple-Therapie (zwei Thrombozytenaggregationshemmer plus ein Vitamin-K-Antagonist) oder dual mit Dabigatran (in den Dosierungen 2-mal/d 110 mg oder 2-mal/d 150 mg) und einem Thrombozytenaggregationshemmer (meistens Clopidogrel) behandelt. Die Blutungsraten waren dosisabhängig reduziert. Bezüglich der Häufigkeit kardialer Ereignisse ergab sich kein Unterschied.

Dabigatran ist der einzige für die orale Antikoagulation bei nicht valvulärem VHF zugelassene Thrombin-Inhibitor. Seine Zulassung (im Jahre 2011 bei der Indikation VHF) leitete die Ära der NOAK ein. Trotz der guten Wirkung hat sein Marktanteil in den letzten Jahren abgenommen. Wesentlich verantwortlich dürfte die starke Abhängigkeit der Ausscheidung von der Nierenfunktion sein. Dies erschwert den sicheren Umgang bei Hochrisikopatienten (Niereninsuffizienz, fortgeschrittenes Lebensalter). Seit der Einführung des Antidots hat das Interesse an Dabigatran wieder zugenommen. Die Möglichkeit der schnellen und effektiven Antagonisierung stellt ein Alleinstellungsmerkmal von Dabigatran dar. Für eine Kombination mit einer Rhythmuskontrolle mittels Dronedaron kommt Dabigatran nicht infrage (siehe oben).

Apixaban

Apixaban ist ein selektiver, reversibler, direkter und oral verfügbarer Faktor-X-Antagonist. Die Zulassung zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem VHF und einem oder mehreren Risikofaktoren wie Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse > II) wurde im Dezember 2012 erteilt.

Weitere Anwendungsbereiche sind Prophylaxe und Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien. Bezüglich der bei diesen Indikationen angewandten Dosierungen und Modalitäten dieser Verabreichung sei auf die Fachinformation verwiesen.[324]

Pharmakokinetik

Bis zu Dosen von 10 mg zeigt Apixaban eine lineare Pharmakokinetik mit proportional zur Dosis zunehmender Exposition. Bei Dosen >25 mg nimmt die Bioverfügbarkeit aufgrund einer verminderten Resorption deutlich ab. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 3 – 4 Std. erreicht. Die HWZ variiert zwischen 8 und 14 Std. Die Elimination erfolgt nach Metabolisierung durch CYP3A4 und – in geringerem Ausmaß auch durch andere CYP-Enzyme – zu 75 % biliär. Die unveränderte renale Ausscheidung von Apixaban macht ca. 25 % der Gesamt-­Clearance aus.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen ­(verstärkte Gerinnungshemmung, gesteigertes ­Blutungsrisiko) ergeben sich mit ASS und ­anderen Thrombozytenaggregationshemmern (­Clopidogrel), SSRI oder SNRI und allen anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen können.

Basierend auf der teilweisen Metabolisierung von Apixaban durch CYP3A4 und der ­Eigenschaft, Substrat des Transporterproteins P-Glykoprotein zu sein, ergibt sich ein Poten­zial für pharmakokinetische Interaktionen:

  • Amiodaron: Bei gemeinsamer Anwendung von Amiodaron und Apixaban nehmen die Apixaban-Plasmaspiegel zu. Eine Dosisanpassung ist laut Fachinformation nicht notwendig.
  • Dronedaron: Daten zur gemeinsamen Anwendung von Apixaban und Dronedaron fehlen. Die Therapie sollte sorgfältig kontrolliert werden.
  • Diltiazem: Bei gemeinsamer Anwendung von Amiodaron und Apixaban nehmen die Apixaban-Plasmaspiegel um 40 % zu. Eine Dosisanpassung ist laut Fachinformation nicht notwendig.

Bei anderen Substanzen mit mäßiger Hemmwirkung (Naproxen, Verapamil, Chinidin) ist lauf Fachinformation Vorsicht geboten. Die Anwendung von Apixaban wird bei Patienten mit gleichzeitiger systemischer Therapie mit starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir) nicht empfohlen, da die Apixaban-Exposition um das Zwei­fache zunehmen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der mittleren Apixaban-Exposition um ca. 50 % führen. Auch wenn in klinischen Studien bislang keine Zeichen für eine verminderte Wirksamkeit beobachtet wurden, sollte die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit solchen Arzneimitteln mit Vorsicht erfolgen.

Dosierung und Anwendung

Die Standarddosierung beträgt unabhängig von den Mahlzeiten 2-mal/d 5 mg. Die Dosierung beträgt 2-mal/d 2,5 mg, wenn mindestens zwei der nachfolgenden Kriterien erfüllt sind: ­Serumkreatinin von >1,5 mg/dl (133 Micromol/l), Lebensalter >80 Jahre oder KG <60 kg. Bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig, sofern das Serumkreatinin unter 1,5 mg/dl liegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 – 29 ml/min) sollte die Dosis auf 2-mal/d 2,5 mg Apixaban reduziert werden. Bei einer CrCl von <15 ml/min sollte Apixaban nicht verordnet werden. Gleiches gilt für ­Dialyse-Patienten (Tab. 5.52).

p. o. = per os, KG = Körpergewicht, CrCl = Kreatinin-Clearance.

Apixaban

  • Filmtabletten zu 2,5 und 5 mg

Standarddosis

  • 2-mal/d 5 mg p. o., unabhängig von Mahlzeiten

Reduzierte Dosis

  • 2-mal/d 2,5 mg p. o., wenn zwei der nachfolgenden Kriterien erfüllt sind:
+ Alter ≥ 80 Jahre
  • KG ≤ 60 kg oder
  • Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl

Besonderheiten

* Niereninsuffizienz: eine Dosisanpassung wird ggf. notwendig, bei einer CrCl von <15 ml/min ist Apixaban kontraindiziert
  • Leberinsuffizienz: mit einer Koagulopathie einhergehende Lebererkrankungen sind Kontraindikationen

Tabelle 5.52 Anwendung von Apixaban.


Therapiekontrollen. Ein routinemäßiges Monitoring der antikoagulatorischen Wirkung von Apixaban ist nicht notwendig. Im Verlauf der Behandlung sollten regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion (Serumkreatinin, CrCl), ggf. auch der Leberfunktion, erfolgen. Wie andere Antikoagulanzien beeinflusst auch Apixaban die globalen Gerinnungsparameter und andere hämostaseologische Tests. Die veränderten Werte lassen allerdings keinen bzw. einen nur sehr eingeschränkten Rückschluss auf die gerinnungshemmende Wirkung von Apixaban zu. Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität (in IE/m) wird, abhängig vom verwendeten Reagenz, von Apixaban beeinflusst. Durch spezifische Kalibrierung lassen sich aus den Anti-Faktor-Xa-Werten bei Anwendung des Rotachrom-Anti-FXa-Tests Apixaban-Plasmaspiegel ableiten. Normalwerte zeigt das Fehlen einer klinisch relevanten Apixaban-Wirkung an.

Pausierung bei Eingriffen. Vor elektiven Operationen bzw. Interventionen sollte Apixaban in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko des geplanten Eingriffs und der Nierenfunktion pausiert werden (Tab. 5.53). Die Wiederaufnahme der Therapie nach dem Eingriff hängt von der Gerinnungssituation und dem Blutungsrisiko ab.

Risiko der Operation/Intervention

Niedriges Risiko

Hohes Risiko

CrCl = Kreatinin-Clearance

CrCl > 80 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 50 – 80 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 30 – < 50 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 15 – < 30 ml/min

≥ 36 Std.

≥ 48 Std.

CrCl < 15 ml/min

nicht empfohlen

nicht empfohlen

Tabelle 5.53 Umgang mit Apixaban in Zusammenhang mit Eingriffen in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko des Eingriffes und der Nierenfunktion. Angegeben ist die letzte Einnahme vor Operation/Intervention.


Vorgehen bei Blutungen. Bei Apixaban-Dosen >10 mg zeigt Apixaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit. Die Einnahme von Aktivkohle (bis zu 6 Std. nach Einnahme) kann in Betracht gezogen werden, um die gastrointestinale Absorption von Apixaban zu hemmen. Bei gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle zwei bzw. sechs Std. nach Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban-Exposition um 50 % bzw. um 27 % und hatte keinen Einfluss auf die maximalen Plasmakonzentrationen. Wegen der hohen Plasmaeiweißbindung von Apixaban erscheinen Dialysemaßnahmen ­wenig erfolgversprechend. Die einmalige Gabe von 30 Einheiten PPSB pro kg KG führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und verbessert das Hämostasepotenzial vergleichsweise unspezifisch. Bezüglich weiterer Details des Vorgehens bei Intoxikation und Überdosierung mit Anti­koagulanzien siehe Kapitel 7.6.3.4. Ein ­Antidot zur Antagonisierung der Wirkung von Apixaban ist kommerziell noch nicht verfügbar.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Bei den Nebenwirkungen bzw. unerwünschten Wirkungen stehen auch bei Apixaban, wie bei anderen Antikoagulanzien, Blutungskomplikationen ganz im Vordergrund. In allen bisher durchgeführten Studien war die Häufigkeit von Blutungen ein wichtiger Studienendpunkt. Die Häufigkeit von Blutungskomplikationen ist dosisabhängig. In der ARISTOTLE-Studie (ARISTOTLE: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) war die Inzidenz von schweren Blutungen (inklusive intrakraniellen Blutungen) signifikant niedriger als unter Warfarin.[316] In AVERREOS (Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients who have failed or are unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) ergab sich hinsichtlich der Häufigkeit intrazerebraler ­Blutungen kein Unterschied zu ASS.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fach­information verwiesen.[324]

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Apixaban in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Ein Risiko für Neugeborene und Kinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban bei der Indikation nicht valvuläres VHF liegen die Ergebnisse zweier großer, randomisierter und kontrollierter Studien vor.

Abbildung 5.50 Jährliche Rate thromboembolischer Ereignisse (Schlaganfälle, systemische Embolie), unterschiedlicher Schlaganfallarten, von Todesfällen jedweder Ursache und von Blutungsereignissen unter Dabigatran im Vergleich zu Warfarin. Ergebnisse der ARISTOTLE-Studie.[316] ISTH = International Society on Thrombosis and Haemostasis

In ARISTOTLE[325] wurden insgesamt 18 206 Patienten mit VHF und einem mittleren Schlaganfallrisiko (CHADS2-Score 2,1) eingeschlossen. In der Intention-to-Treat-­Analyse war Apixaban dem Warfarin hinsichtlich des primären Endpunkts und der meisten sekundären Endpunkte signifikant überlegen (Abb. 5.50). Apixaban reduzierte auch das Auftreten klinisch relevanter Blutungen (Abb. 5.50). Bei gastrointestinalen Blutungen war Apixaban mit Warfarin vergleichbar.

Erwähnenswert sind auch die Ergebnisse der doppelblind randomisierten AVERREOS-Studie. Dort wurden Patienten aufgenommen, die aus unterschiedlichen Gründen keine ­therapeutische orale Antikoagulation mit ­Warfarin erhalten konnten. Apixaban wurde 2-mal/d in einer Dosierung von 5 mg gegeben.[325] Die Kontrollgruppe wurde mit ASS (81 – 324 mg) behandelt. Da Apixaban bereits in Interimsanalysen eine deutliche Überlegenheit gegenüber ASS aufwies, wurde die Studie vorzeitig abgebrochen (Juni 2010).

In der EMANATE-Studie (EMANATE: Eliquis evaluated in acute Cardioversion compared to usual Treatments for Anti-Coagulation in Subjects with NVAF[326]) konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban im Vergleich zu Warfarin in Zusammenhang mit einer kurzfristig durchgeführten elektrischen Kardioversion nachgewiesen werden. Es wurden 1500 Patienten ohne vorherige Antikoagulation eingeschlossen. Es ergaben sich vergleichbare Blutungsraten. Im Gegensatz zur Behandlung mit Warfarin trat unter Apixaban kein Schlaganfall auf.

Eine (zum Zeitpunkt der Drucklegung) noch laufende Studie mit Apixaban bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom oder einer stattgehabten Koronarintervention ist AUGUSTUS (Apixaban versus Vitamin K Antagonist in Patients with Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome and/or Percutaneous Coronary I­ntervention). Es ist geplant, 4600 Patienten mit VHF einzuschließen.

Apixaban war das dritte NOAK, das zur oralen Antikoagulation von nicht valvulärem VHF zugelassen wurde. Bei den NOAK-Marktanteilen in Deutschland belegt es Platz 2 (hinter Rivaroxaban). Häufiger Grund für die Wahl von Apixaban dürfte das günstige Nebenwirkungsprofil sein, wie es sich (insbesondere im Hinblick auf Blutungen) in der ARISTOTLE-Studie gezeigt hat. Vermieden werden sollte eine aus pharmakologischer Sicht unbegründete Gabe der niedrigen Dosierung (2-mal/d 2,5 mg), was leider heute (vor dem Hintergrund einer oft nicht berechtigten Angst vor therapieassoziierten Blutungen) nicht selten erfolgt.

Edoxaban

Edoxaban ist ein direkter, hoch selektiver, oral verabreichbarer Faktor-Xa-Inhibitor. Die Zulassung zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem VHF und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transistorischer ischämischer Attacke in der Anamnese wurde im Juni 2015 erteilt. Damit ist Edoxaban der „jüngste“ der drei in Deutschland zur Thromboembolieprophylaxe bei VHF zugelassenen oralen Faktor-Xa-Inhibitoren.

Weitere Anwendungsbereiche sind die Prophylaxe und Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien. Bezüglich der bei diesen Indikationen angewandten Dosierungen und Modalitäten der Verabreichung sei auf die Fachinformation verwiesen (Fach­information Edoxaban 2015).

Pharmakokinetik

Edoxaban weist eine vorhersehbare Dosis-Wirkungs-Beziehung auf. Die Bioverfügbarkeit nach Einnahme von 60 mg Edoxaban liegt bei gesunden Probanden bei ca. 60 %. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 1 – 2 Std. nach Einnahme erreicht; die Plasmahalbwertszeit beträgt 10 – 14 Std. Drei Tage nach Therapieeinleitung werden Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist mit ca. 55 % geringer als bei Rivaroxaban (~ 90 %) und Apixaban (~ 85 %). Die Ausscheidung erfolgt zu etwa 50 % über die Nieren. Es ergibt sich eine positive Korrelation zwischen dem Ausmaß der Abnahme der Nierenfunktion (gemessen anhand der CrCl) und der Zunahme der Edoxaban-Exposition – dies muss bei der ­Dosierung berücksichtigt werden. Bei Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B und C) ergab sich kein relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Edoxaban. Daten zur Pharmakokinetik bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) fehlen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen (verstärkte Gerinnungshemmung, gesteigertes ­Blutungsrisiko) ergeben sich mit ASS und ­anderen Thrombozytenaggregationshemmern (Clopidogrel), SSRI oder SNRI und allen anderen Arz­neimitteln, die die Hämostase beeinträch­tigen können.

Basierend auf der Interaktion mit dem Transporterprotein P-Glykoprotein (Substrat und Hemmer) ergeben sich Interaktionen und entsprechende Empfehlungen. Es erfolgt keine wesentliche Metabolisierung durch CYP-Enzyme. Relevante Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln wurden nicht beobachtet.

Amiodaron: Es ergibt sich eine Zunahme der Edoxaban-Exposition um fast 40 %. Eine Dosis­anpassung ist laut Fachinformation nicht notwendig. Die Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich potenzieller Blutungskomplikationen überwacht werden.

Dronedaron: Durch Hemmung von P-Glykoprotein resultieren erhöhte Edoxaban-Plasmaspiegel. Diese Edoxaban-Dosis sollte halbiert werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf die Gabe von Dronedaron verzichtet werden.

Verapamil: Durch Hemmung von P-Glykoprotein resultieren erhöhte Edoxaban-Plasmaspiegel. Diese Edoxaban-Dosis sollte halbiert werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf die Gabe von Dronedaron verzichtet werden.

Auch bei Anwendung von Chinidin sollte die Dosis reduziert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoprotein-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin) resultieren verminderte Edoxaban-Plasmakonzentrationen. Die Anwendung von Edoxaban wird nicht empfohlen.

Dosierung und Anwendung

Die Standarddosierung ist 1-mal/d 60 mg. Laut der amerikanischen Fachinformation soll Edoxaban bei Patienten mit einer CrCl über 95 ml/min nicht eingesetzt werden. In Subgruppenanalysen wurde in dieser Patientengruppe eine im Vergleich zu Warfarin erhöhte Schlaganfallrate festgestellt. Dies wird in der deutschen Fachinformation nicht erörtert. Die Edoxaban-Exposition nimmt bei einem Körpergewicht <60 kg deutlich zu, die tägliche Dosis sollte auf 30 mg reduziert werden. Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion mit einer CrCl von 15 – 50 ml/min sollten ebenfalls 1-mal/d 30 mg verabreicht werden. Vor Therapiebeginn wird eine Bestimmung der Leberwerte empfohlen. Bei Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B und C) wird die Gabe von Edoxaban nicht empfohlen (Tab. 5.54).

KG = Körpergewicht, p. o. = per os, CrCl = Kreatinin-Clearance.

Edoxaban

  • Filmtabletten zu 15 / 30 und 60 mg

Standarddosis

* 1-mal/d 60 mg p. o.

Reduzierte Dosis

  • 1-mal/d 30 mg p. o., wenn eines der nachfolgenden Kriterien erfüllt ist:
  • KG < 60 kg
  • CrCl von 15 – 50 ml/min
  • Einnahme von starken P-Glykoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol)

Besonderheiten

* Niereninsuffizienz: eine Dosisanpassung wird ggf. notwendig, bei einer CrCl von <15 ml/min ist Edoxaban kontraindiziert
  • Leberinsuffizienz: mit einer Koagulopathie einhergehende Lebererkrankungen sind eine Kontraindikation

Tabelle 5.54 Anwendung von Edoxaban.


Periinterventionell sollte Rivaroxaban 24 – 48 Std. vorher pausiert werden. Die postoperative Wiederaufnahme der Therapie hängt von der Gerinnungssituation ab.

Bezüglich des Vorgehens bei Umstellungen sei auf Kapitel 7.6.8 verwiesen. Die Anwendung während Schwangerschaft und Stillperiode wird nicht empfohlen. Gleiches gilt für die Anwendung im Bereich der Pädiatrie. Patienten mit künstlichen Herzklappen oder rheumatischen Herzklappenerkrankungen (Mitralklappenstenose) sollten nicht mit Rivaroxaban behandelt werden.

Perioperativ bzw. perinterventiell wird in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und vom Blutungsrisiko 1 – 2 Tage lang pausiert.

Therapiekontrollen. Ein routinemäßiges Monitoring der antikoagulatorischen Wirkung von Apixaban ist nicht notwendig. Im Verlauf der Behandlung sollten regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion (Serumkreatinin, CrCl), ggf. auch der Leberfunktion erfolgen. Wie andere ­Antikoagulanzien beeinflusst auch Apixaban die globalen Gerinnungsparameter und andere hämostaseologische Tests. Die veränderten Werte lassen allerdings keinen bzw. einen nur sehr eingeschränkten Rückschluss auf die gerinnungshemmende Wirkung von Apixaban zu. Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität (in IE/m) wird, abhängig vom verwendeten Reagenz, von Apixaban beeinflusst. Durch spezifische ­Kalibrierung lassen sich aus den Anti-Faktor-Xa-Werten bei Anwendung des Rotachrom-Anti-FXa-Tests Apixaban-Plasmaspiegel ab­leiten. Normalwerte zeigen das Fehlen einer klinisch relevanten Apixaban-Wirkung an.

Pausierung bei Eingriffen. Vor elektiven Operationen bzw. Interventionen sollte Dabigatran in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko des geplanten Eingriffs und der Nierenfunktion pausiert ­werden (Tab. 5.55). Die Wiederaufnahme der Therapie nach dem Eingriff hängt von der Gerinnungssituation und dem Blutungsrisiko ab.

Risiko der Operation/Intervention

Niedriges Risiko

Hohes Risiko

CrCl = Kreatinin-Clearance.

CrCl > 80 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 50 – 80 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 30 – < 50 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 15 – < 30 ml/min

≥ 36 Std.

≥ 48 Std.

CrCl < 15 ml/min

nicht empfohlen

nicht empfohlen

Tabelle 5.55 Umgang mit Edoxaban in Zusammenhang mit Eingriffen in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko des Eingriffes und der Nierenfunktion. Angegeben ist die letzte Einnahme vor Operation/Intervention.


Vorgehen bei Blutungen. Das Vorgehen entspricht dem bei Rivaroxaban und Apixaban. Eine ausführlichere Diskussion des Vorgehens bei Blutungen unter Antikoagulation findet sich in Kapitel 7.6.3. Ein Antidot zur Antagonisierung der Wirkung von Edoxaban ist kommerziell noch nicht verfügbar.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Edoxaban wird gut vertragen. Bei den Nebenwirkungen bzw. unerwünschten Wirkungen stehen bei Edoxaban, wie bei anderen Antikoagulanzien, Blutungskomplikationen ganz im Vordergrund. In einer Phase-II-Studie wurde gezeigt, dass das Blutungsrisiko unter Edoxaban besser mit den Medikamenten-Talspiegeln als mit den Spitzenspiegeln korreliert. Unter Edoxaban ergaben sich weniger Blutungen als unter Warfarin. Bemerkenswert ist eine im Vergleich zu Warfarin höhere Inzidenz gastro­intestinaler Blutungen.

Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen und Kontraindikationen sei auf die Fachinformation verwiesen. (Fachinformation Edoxaban 2015).

Schwangerschaft und Stillzeit

Edoxaban ist laut der Fachinformation während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung schwanger zu werden.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Abbildung 5.51 Jährliche Rate thromboembolischer Ereignisse (Schlaganfälle, systemische Embolie), unterschiedlicher Schlaganfallarten und von Blutungsereignissen unter Dabigatran im Vergleich zu Warfarin. Ergebnisse der ENGAGE-AF-Studie.[317]

In die ENGAGE-AF-Studie (ENGAGE-AF: Global Study to assess the Safety and Effectiveness of Edoxaban (DU-176b) vs Standard Practice of Dosing with Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation[317]) wurden ca. 20 900 Patienten mit einem CHADS2-Wert von mindestens 2 eingeschlossen. Ähnlich der RE-LY-Studie werden in der dreiarmigen Studie zwei verschiedene Dosen von Edoxaban (30 mg/d bzw. 60 mg/d) mit dosisadaptiertem Warfarin verglichen. Der mittlere CHADS 2-Score der eingeschlossenen Patienten lag bei 2,8. Die Dosis von Edoxaban wurde in beiden Gruppen halbiert, wenn zu Studienbeginn oder im Verlauf eine leichte Niereninsuffizienz (CrCl 30 – 50 ml/min) vorlag oder das Körpergewicht unter 60 kg lag oder wenn die Patienten gleichzeitig mit Verapamil, Chinidin oder Dronedaron behandelt wurden. Die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin sind in Abb. 5.51 dargestellt. Die jährliche Inzidenz schwerer Blutungen war im Vergleich zu Warfarin signifikant geringer. Auch der globale Endpunkt Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde durch Edoxaban signifikant gesenkt.

ENSURE-AF-Studie (ENSURE-AF: ­Edoxaban versus Enoxaparin-Warfarin in ­Patients undergoing Cardioversion of Atrial Fibrillation[327]) erhielten über 2000 Patienten mit geplanter elektrischer Kardioversion entweder 1-mal/d 60 mg Edoxaban oder Enoxaparin überlappend mit Warfarin. Bei Patienten mit einer GFR (glomeruläre Filtrationsrate) <50 ml/min oder einem Köpergewicht ≤60 kg oder einer P-gp-Inhibitor-Therapie wurde die Enoxaparin-Dosis auf 30 mg reduziert. Insgesamt ergab sich im Hinblick auf die Wirksamkeit und die Sicherheit zwischen den beiden Patientengruppen kein signifikanter Unterschied.

Eine (zum Zeitpunkt der Drucklegung) noch laufende Studie mit Edoxaban bei Patienten mit einer stattgehabten Koronarintervention ist ENTRUST-AF PCI (Evaluation of the Safety and Efficacy of an Edoxaban-based compared to a Vitamin K Antagonist-based Antithrombotic Regimen in Subjects with Atrial Fibrillation following successful Percutaneous Coronary Intervention with Stent Placement). Es ist geplant, 1500 Patienten mit VHF einzuschließen.

Auch die AXAFA-Studie (AXAFA: Anticoagulation using the direct Factor Xa Inhibitor Apixaban during Atrial Fibrillation Catheter Ablation: Comparison to Vitamin K Antagonist Therapy), die sich mit der Antikoagulation mit Edoxaban in Zusammenhang mit einer Katheterablation beschäftigt, läuft noch.

Edoxaban ist seit 2011 bei der Indikation nicht valvuläres VHF zugelassen und damit das „jüngste“ NOAK. Der Marktanteil ist geringer als bei Rivaroxaban und Apixaban. Ein Grund hierfür mag sein, dass die Indikationspalette weniger umfangreich als bei Apixaban und insbesondere Rivaroxaban ist. Auf der anderen Seite muss aber auch berücksichtigt werden, dass Markteinführungen meistens Jahre benötigen, bevor ihr Erfolg bewertbar ist.

Rivaroxaban

Rivaroxaban ist ein selektiver, reversibler, direkter und oral verfügbarer Faktor-X-Antagonist. Die Zulassung zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem VHF und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Anamnese wurde im Dezember 2011 erteilt. Rivaroxaban ist damit, bezogen auf das Zulassungsdatum, der „älteste“ Faktor-Xa-Inhibitor für die orale Antikoagulation bei VHF.

Weitere Anwendungsbereiche sind die Prophylaxe und Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien sowie die Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (zusätzlich eingenommen zu ASS allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin).

Bezüglich der bei diesen Indikationen ­angewandten Dosierungen und Modalitäten der Verabreichung sei auf die Fachin­formation verwiesen (Fachinformation Rivaroxaban 2017).

Pharmakokinetik

Rivaroxaban weist eine gut nachvollziehbare Dosis-Wirkungs-Beziehung auf.[328] Die Absorption ist abhängig von der verabreichten Rivaroxaban-Dosis und von der Nahrungsaufnahme. Bei Einnahme von 15 mg mit einer Mahlzeit ist sie fast vollständig (>80 %). Im Nüchternzustand ist die Bioverfügbarkeit um ca. ein Drittel reduziert. Die Plasmaproteinbindung beträgt mehr als 90 %. Maximale Wirkkonzentrationen werden 2 – 4 Std. nach Einnahme erreicht. Die HWZ ist altersabhängig und beträgt 5 – 13 Std. Die Metabolisierung erfolgt zu zwei Dritteln über die Leber (CYP3A4 (18 %), CYP2J2, CYP-unabhängige Mechanismen), davon wird die Hälfte über die Niere, die andere Hälfte über die Fäzes ausgeschieden. Ein Drittel der Ausscheidung erfolgt unverändert über die Niere.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen (verstärkte Gerinnungshemmung, gesteigertes Blutungsrisiko) ergeben sich mit ASS und anderen Thrombozytenaggregationshemmern (Clopidogrel), SSRIs oder SNRIs und allen anderen ­Arzneimitteln, die die Hämostase beein­trächtigen können.

Das pharmakokinetische Interaktionspotenzial basiert auf der Metabolisierung von Riva­roxaban durch CYP-Enzyme 3A4 und der Eigenschaft, Substrat des P-Glykoproteins zu sein. Eine Hemmung erfolgt nicht.

Amiodaron: Amiodaron kann gemeinsam mit Rivaroxaban gegeben werden. Insbesondere bei einer CrCl von <50 ml/min ist aber Vorsicht geboten.

Dronedaron: Studien zur Interaktion mit Dronedaron liegen nicht vor. Auf den gemeinsamen Einsatz beider Substanzen sollte möglichst verzichtet werden.

Verapamil: Verapamil kann gemeinsam mit Rivaroxaban gegeben werden, insbesondere bei einer CrCl von <50 ml/min ist aber Vorsicht geboten.

Einschränkungen bezüglich der gemeinsamen Verwendung mit Digoxin ergeben sich nicht. Die gleichzeitige Anwendung von P-Glyko­protein-Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin) wird nicht empfohlen, da verringerte Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten sind.

Dosierung und Anwendung

Die empfohlene Tagesdosis bei der Indikation „orale Antikoagulation bei nicht valvulärem VHF“ beträgt 20 mg/d.Die Medikation sollte zwecks besserer Absorption zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Patienten mit einer leicht eingeschränkten Nierenfunktion (CrCl von 50 – 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung laut Fachinformation nicht erforderlich. Bei Patienten mit einer mittelschweren und schweren Nierenfunktionseinschränkung (CrCl 15 – 49 ml/min) beträgt die Tagesdosis 15 mg/d. Die Anwendung bei Patienten mit einer CrCl <15 ml/min wird von Seiten der Fachinformation nicht empfohlen. Die europäische Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von VHF empfiehlt, vom Einsatz neuer direkter Antikoagulanzien bei einer CrCl <30 ml/min grundsätzlich abzusehen (Tab. 5.56).

p. o. = per os, CrCl = Kreatinin-Clearance.

Rivaroxaban

  • Filmtabletten zu 10 / 15 und 20 mg

Standarddosis

  • 1-mal/d 20 mg p. o. zu einer Mahlzeit

Reduzierte Dosis

  • 1-mal/d 15 mg p. o. bei einer CrCl von 15−49 ml/min
  • 1-mal/d 10 mg p. o. – bei Kombinationstherapie mit Clopidogrel und einer CrCl von 30−49 ml/min

Besonderheiten

  • Niereninsuffizienz: eine Dosisanpassung wird ggf. notwendig, bei einer CrCl von <15 ml/min ist Rivaroxaban kontraindiziert
  • Leberinsuffizienz: mit einer Koagulopathie einhergehende Lebererkrankung ist eine Kontraindikation

Tabelle 5.56 Anwendung von Rivaroxaban Perioperativ bzw. perinterventiell wird in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und vom Blutungsrisiko 1 – 2 Tage lang pausiert.

Therapiekontrollen. Ein routinemäßiges Monitoring der antikoagulatorischen Wirkung von Rivaroxaban ist nicht erforderlich. Eine Aussage zur Wirkung von Rivaroxaban erlaubt die Prothrombin-Zeit (PT, gemessen in Sekunden mit Neplastin-Plus als Reagenz). Zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration stehen mittlerweile kommerzielle chromogene Anti-Xa-Tests mit Rivaroxaban-Eichung zur ­Verfügung (BIOPHEN DiX, TECHOCHROM anti-Xa in Verbindung mit TECHNOVIEW-Rivaroxaban Kalibratoren). Der Spitzenspiegel wird nach 2 – 4 Std., der Talspiegel nach etwa 24 Std. erreicht. Im Verlauf der Behandlung sollte die CrCl regelmäßig kontrolliert werden.

Pausierung bei Eingriffen. Vor elektiven Operationen bzw. Interventionen sollte Rivaroxaban in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko des geplanten Eingriffs und der Nierenfunktion ­pausiert werden (Tab. 5.57). Die Wiederaufnahme der Therapie nach dem Eingriff hängt von der Gerinnungssituation und dem Blutungs­risiko ab.

Bei einer Katheterablation von VHF kann Rivaroxaban – ohne Unterbrechung – weiter gegeben werden. Es empfiehlt sich, zuvor auf eine abendliche Gabe umzustellen.

Risiko der Operation/Intervention

Niedriges Risiko

Hohes Risiko

CrCl = Kreatinin-Clearance.

CrCl > 80 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 50 – 80 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 30 – < 50 ml/min

≥ 24 Std.

≥ 48 Std.

CrCl 15 – < 30 ml/min

≥ 36 Std.

≥ 48 Std.

CrCl < 15 ml/min

nicht empfohlen

nicht empfohlen

Tabelle 5.57 Umgang mit Rivaroxaban in Zusammenhang mit Eingriffen in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko des Eingriffes und der Nierenfunktion. Angegeben ist die letzte Einnahme vor Operation/Intervention.


Vorgehen bei Blutungen. Das Vorgehen entspricht dem bei Rivaroxaban und Apixaban. Eine ausführlichere Diskussion des Vorgehens bei Blutungen unter Antikoagulation findet sich in Kapitel 7.6.3. Ein Antidot zur Antagonisierung der Wirking von Rivaroxaban ist derzeit nicht verfügbar.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen

Rivaroxaban wird zumeist gut vertragen. In Einzelfällen kann es zu Übelkeit, selten Verstopfung, Durchfall, abdominalen und gastrointestinalen Schmerzen, Dyspepsie oder auch Erbrechen kommen. Transaminasenanstiege waren nicht häufiger als unter Warfarin und Enoxaparin. Schwerwiegendste unerwünschte Wirkungen sind Blutungen, deren Häufigkeit dosisabhängig ist. In der ROCKET-AF-Studie (ROCKET-AF: Rivaroxaban Once Daily Oral direct Factor Xa Inhibition compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) war die Inzidenz schwerwiegender Blutungen vergleichbar mit der von Warfarin.[315] Intrakranielle Blutungen traten unter Rivaroxaban signifikant seltener auf. Dies galt auch für fatal ausgehende Blutungen. Die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen war unter Rivaroxaban höher als unter Warfarin.

Rivaroxaban ist laut Fachinformation kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestand­teile, bei klinisch relevanten akuten Blutungen, bei Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind (einschließlich Child Pugh B und C), und während Schwangerschaft und Stillzeit (Fachinformation Rivaroxaban 2017).

Schwangerschaft und Stillzeit

Rivaroxaban ist laut der Fachinformation während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung schwanger zu werden.

Studienlage und klinischer Stellenwert

Abbildung 5.52 Jährliche Rate thromboembolischer Ereignisse (Schlaganfälle, systemische Embolie), unterschiedlicher Schlaganfallarten und von Blutungsereignissen unter Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin. Ergebnisse der ROCKET-AF-Studie.[315]

In der Rocket-AF-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban (Standard­dosierung 20 mg/d, 15 mg/d bei einer CrCl von 30 – 49 ml/min) mit der von dosisadaptiertem Warfarin verglichen. Kombinierter primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Rate an Schlaganfällen und systemischen Embolien, kombinierter primärer Sicherheitsendpunkt die Rate nicht schwerer, klinisch relevanter und schwerer Blutungen. Erwähnenswert ist, dass im Vergleich zu den großen Phase-III-Studien mit Dabigatran und Apixaban Patienten mit einem erheblich höheren Schlaganfallrisiko eingeschlossen wurden. In der Rocket-AF-Studie betrug der mittlere CHADS2-Score 3,4 – in den beiden anderen Studien 2,1. Hinsichtlich des Auftretens thromboembolischer Ereignisse war Rivaroxaban der Vergleichsgruppe nicht unterlegen. Unter Rivaroxaban waren intrakranielle und fatal ausgehende Blutungen signifikant seltener, während sich die Gesamtzahl an ­Blutungen in beiden Gruppen nicht unterschied (Abb. 5.52).

In der X-VeRT-Studie (X-VeRT: Explore the Efficacy and Safety of Once-Daily Oral Rivaroxaban for the Prevention of Cardiovascular Events in Subjects with Nonvalvular Atrial Fibrillation scheduled for Cardioversion) wurde bei 872 Patienten eine frühe Kardioversion (innerhalb von 1 – 5 Tagen nach sofortigem Thombenausschluss mittels TEE; transösophageale Echokardiografie; engl.: Transoesophageal Echocardiography) und bei 632 Patienten eine verzögerte Kardioversion (nach dreiwöchiger ausreichender Antikoagulation) durchgeführt.[329] Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 2 : 1 für Rivaroxaban und Warfarin. Die Behandlung wurde nach dem Eingriff sechs Wochen lang fortgesetzt. Zwischen beiden Therapiearmen ergab sich kein Unterschied in den Blutungsraten. In beiden Gruppen kam es zu jeweils fünf Schlaganfällen. Wie für Dabigatran liegen auch für Rivaroxaban Studiendaten zum Einsatz nach einer ­perkutanen Koronarintervention vor. In der PIONEER-AF-PCI-Studie (PINONEER-AF-PCI: Study exploring two Strategies of Rivaroxaban and one of Oral Vitamin K Antagonist in Patients with Atrial Fibrillation who undergo Percutaneous Coronary Intervention[330]) wurden 2124 wegen VHF antikoagulierte Patienten, die im Rahmen einer Koronarintervention Stents erhielten, in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert: Gruppe 1: Rivaroxaban 15 mg/d plus Clopidogrel 75 mg/d. Bei Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 30 – 50 ml/min) wurde die Rivaroxaban-Dosis auf 10 mg/d reduziert. Gruppe 2: Rivaroxaban 2-mal 2,5 mg/d plus Clopidogrel 75 mg/d und ASS 75 – 100 mg/d. Gruppe 3: Warfarin 2-mal 2,5 mg/d plus Clopidogrel 75 mg/d plus ASS 75 – 100 mg/d. Es ergab sich ein signifikant geringeres Blutungsrisiko in beiden Rivaroxaban-Gruppen. Auch hinsichtlich der Wirksamkeit ergab sich kein Unterschied – hierauf war die Studie aber nicht gepowert, im Vordergrund standen Sicherheitsaspekte. Die Ergebnisse dieser Studie haben die Diskussion über die Sinnhaftigkeit (insbesondere die Sicherheit) einer Triple-Therapie neu entfacht.

Bei Rivaroxaban handelt es sich um den ersten zugelassenen oralen Faktor-Xa-Inhibitor bei der Indikation nicht valvuläres VHF. Rivaroxaban ist in Deutschland Marktführer. Die ­Palette an weiteren Indikationen ist deutlich breiter als die anderer NOAK. Es handelt sich um die Substanz, zu der die umfangreichste Studienerfahrung vorliegt.


Katheterbasierter Vorhoffohrverschluss

Das linke Vorhofohr liegt anterolateral in der atrioventrikulären Furche und ist mit trabekulärer Muskulatur ausgekleidet. Etwa 90 % der Thromben bei Patienten mit VHF ohne zugrunde liegende Herzklappenerkrankungen finden sich hier. Bezüglich seiner Form und der Anzahl der Lappen, aber auch in der Länge, im Volumen und im Durchmesser der Öffnung des Vorhof­ohrs gibt es große interindividuelle Unterschiede. Starke Verästelungen und wenig glatte ­Konturen scheinen mit einem erhöhten Risiko für eine Thrombenbildung assoziiert zu sein.

Prinzip

Bei einem katheterbasierten Vorhoffohrverschluss (engl.: Left Atrial Appendage Occlusion: LAA Occlusion) wird das linke Herzohr mit einer schirmartigen Konstruktion basisnah verschlossen, um Thrombenbildungen im Herzohr (und hierdurch bedingte thromboembolische Schlaganfälle) zu verhindern. Das System wird mit einem speziellen Katheter in den linken Vorhof eingeführt und im Bereich des Abgangs des linken Vorhofohrs freigesetzt.

Verfügbare Devices

Als erstes System zum transvenösen katheterbasierten Verschluss des Vorhofohrs wurde 2001 das PLAATO-System (PLAATO: Percutaneous Left Atrial Appendage Transcatheter Occlusion) eingeführt. Aufgrund technischer Unausgereiftheit und Komplikationen wie Perforation des Vorhofohrs aufgrund der Steifheit des Systems bzw. häufigerer Dislokation und letztlich aus wirtschaftlichen Gründen wurde dieses inzwischen von der Herstellerfirma vom Markt genommen.

Aktuell sind mehrerer Systeme verfügbar bzw. in der Entwicklung. In Europa werden in erster Linie die beiden nachfolgend aufgeführten Systeme eingesetzt:

  • das WATCHMAN-Device (Boston Scientific, Maple Groves, MN, USA)
  • das AMPLATZER Amulet-Device (St. Jude ­Medical, Minneapolis, MN, USA).

Der WATCHMAN-Okkluder besteht aus einem selbstexpandierenden Nitinolrahmen mit Verankerungshäkchen und durchlässigem Polyesterüberzug zur linksatrialen Seite hin. Das System ist in Größen von 21 – 33 mm verfügbar. Man benötigt eine Schleusengröße von 12 French. Dieses System wird transseptal in den linken Vorhof eingebracht und dort unter echokardiografischer und fluoroskopischer Kontrolle freigesetzt. Nach der Implantation wird die Dichtigkeit des Systems dopplersonografisch kontrolliert. Es liegen inzwischen mehrere große, randomisierte Studien vor, die die erfolgreiche Thromboembolieprophylaxe dieses Systems belegen.

Der AMPLATZER Amulet-Okkluder (Vorgängermodell: AMPLATZER Cardiac Plug) besteht aus einem Lobus und einer Scheibe, die durch einen kurzen Steg verbunden sind. Der Lobus setzt sich im Hals des linken Vorhofohrs fest, die Scheibe versiegelt den Eingang des linken Vorhofohrs. Es stehen Systeme mit einem Durchmesser von 16 – 34 mm zur Verfügung. Der Durchmesser der äußeren größeren Scheiben beträgt 20 – 36 mm. In Abhängigkeit von der Größe des Devices liegt die Größe des Einführkatheters bei 12 bzw. 14 French. Bisher liegen keine größeren kontrollierten Studien, sondern nur die Ergebnisse kleinerer Studien und ­Registerdaten vor.

Praktisches Vorgehen

Der perkutane Verschluss des Vorhofohrs wird in der Regel in einem Herzkatheterlabor und – in Abhängigkeit vom durchführenden Zentrum – in Lokalanästhesie oder in Narkose durchgeführt. Mittels transösophagealer Echokardiografie oder intrakardialem Ultraschall wird das Vorgehen kontrolliert. Um Thrombenbildungen zu vermeiden, sollte der Eingriff von einer ­Heparinisierung begleitet werden, wobei die Ziel-ACT-Zeit 250 – 300 s beträgt.

Die rechte V. femoralis communis wird punktiert und darüber der rechte Vorhof erreicht. Im Falle eines persistierenden Foramen ovale oder Vorhofseptumdefekts kann der ­linke Vorhof hierdurch katheterisiert werden. Ansonsten wird das Vorhofseptum punktiert und die Zuführschleuse des Verschlusssystems beim transvenösen Vorgehgen in den linken Vorhof vorgeschoben. Durch Injektion von ­Kontrastmittel wird der Eingang des linken Vorhofohrs aufgesucht und dessen Lumen ­dargestellt. Sein Durchmesser wird gemessen und die passende Größe des Systems gewählt, durch die Schleuse vorgeschoben und im ­linken Vorhofohr freigesetzt. Das Resultat wird angiografisch und echokardiografisch kontrolliert. Bei zufriedenstellendem Ergebnis wird das Device mittels Zuführkabel frei geschraubt, sonst kann es wieder geborgen und die Größe angepasst oder die Lage geändert werden. Eine Implantation des Systems gelingt in über 90 % der Fälle.

Komplikationen und Kontraindikationen

Schwerwiegendste Komplikation des perkutanen Vorhofohrverschlusses ist die Myokard­perforation mit Perikarderguss bzw. Perikard­tamponade. Darüber hinaus können selbstverständlich all die Komplikationen auftreten, mit denen in Zusammenhang mit einer Katheter­isierung des Herzens gerechnet werden muss.

Ein perkutaner Vorhofohrverschluss darf außerdem nicht bei Patienten vorgenommen werden, bei denen ein Thrombus im linken Vorhof oder linken Vorhofohr nachgewiesen wurde. Nicht indiziert ist ein Vorhofohrverschluss bei Patienten, die eine orale Antikoagulation als Dauertherapie benötigen (z. B. mechanische Herzklappenprothesen, hämodynamische Mitralklappenstenose). Eine inadäquate Anatomie des linken Vorhofohrs, z. B. fehlende Verankerungsmöglichkeit in der Landezone oder eine zu große Öffnungsfläche des linken Vorhofohrs, können ebenso dazu führen, dass sich ein perkutaner Vorhofohrverschluss verbietet.

Nachsorge

Beim WATCHMAN-Device wird neben einer Thrombozytenaggregationshemmung mit ­Acetylsalicylsäure 100 mg eine orale Anti­koagulation mit einem VKA über 45 Tage ­empfohlen (Ziel-INR 2,0 – 3,0). Erst wenn der komplette Verschluss des Vorhofohrs mittels transösophagealer Echokardiografie nachgewiesen wurde, darf die orale Antikoagulation beendet und durch die Gabe von Clopidogrel 75 mg/d ersetzt werden. Nach 6 Monaten wird in der Regel ­Acetylsalicylsäure 100 mg als ­Dauertherapie fortgeführt. Nach der Im­plantation des Amplatzer Cardiac Plug kann die orale Antikoagulation sofort beendet werden. Wie bei den anderen Amplatzer-Devices wird eine duale Thrombo­zytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure 100 mg und Clopidogrel 75 mg nur 1-mal/d für drei Monate empfohlen. Nach ­Ausschluss von Thromben auf dem Device mittels transösophagealer Echokardiografie kann die duale Thrombozytenaggregationshemmung beendet und Azetylsalizylsäure 100 mg/d als Mono­therapie fortgeführt werden.

Zwischenzeitlich sind viele Untersucher dazu übergegangen, bei bestehender Kontraindikation zur oralen Antikoagulation – als eine der wesentlichen Indikationen zum interventionellen Verschluss des Vorhofohrs – unmittelbar nach Implantation für 3 – 6 Monate eine doppelte Thrombozytenaggregationshemmung vorzunehmen. Allerdings liegen hierzu keine großen randomisierten Studien vor, lediglich die Beobachtung, dass es nicht zu vermehrten Thromboembolien kommt.

Indikationen und Patientenauswahl

Kandidaten für einen Vorhofohrverschluss sind in erster Linie Patienten, bei denen ein anti­koagulationsbedürftiges VHF vorliegt und die Kontraindikationen gegenüber einer klassischen oralen Antikoagulation aufweisen (Tab. 5.58).

Kollektiv bzw. Konstellation

Evidenzklasse

Evidenzlevel

Ein Vorhofohrverschluss zur Schlaganfallprävention kann bei VHF-Patienten mit Kontraindikation gegen eine Langzeit-Antikoagulation (z. B. Patienten mit vorheriger lebensbedrohlicher Blutung ohne reversible Ursache) erwogen werden.

IIb

B

Tabelle 5.58 Indikationen zu einem interventionellen Vorhofohrverschluss entsprechend den aktuellen europäischen Leitlinien zum Management von Patienten mit Vorhofflimmern.[3]


Ausgeschlossen hiervon sind Patientenmithämodynamisch bedeutsamer Mitralklappen­stenose oder einer mechanischen Klappen­prothese.

Weitere mögliche Indikationen sind die Entwicklung von Komplikationen unter oraler Antikoagulation (Embolien oder Blutungen), ein erhebliches Sturzrisiko, Compliance-Probleme bei der Medikamenteneinnahme oder Schwierigkeiten bei der Einstellung der oralen Anti­koagulation. Nicht selten wünschen sich ­Patienten diese Therapiemaßnahme, um die dauerhafte Einnahme von Antikoagulanzien zu umgehen.

Studienlage

Die Studiendatenlage ist für das WATCHMAN-System besser als für den Amplatzer Cardiac Plug. Mit der PROTECT-AF-Studie und der REVAIL-Studie stehen kontrollierte randomisierte Studien, in der die Wirksamkeit und Sicherheit des Watchman-Systems im Vergleich mit Warfarin untersucht wurde, zur Verfügung.

Abbildung 5.53 Schlaganfälle bei Patienten mit einem Watchman-Verschluss-Device im Vergleich zu Warfarin.[331]

In der PROTECT-AF-Studie (WATCHMAN Left Atrial Appendage Closure (LAAC) Device for Embolic PROTECTion in Patients with Atrial Fibrillation[331]) wurden 707 Patienten mit VHF und einem CHADS2-Score ≥1 im Verhältnis von 2 : 1 entweder zu einer Vorhof­ohr-Okkluder-Implantation oder einer oralen Antikoagulation (Therapie mit VKA) randomisiert. Der primäre Effektivitätsendpunkt der Studie war zusammengesetzt aus Schlaganfall, systemischer Embolie und kardiovaskulärem Tod. Primärer Sicherheitsendpunkt war die Kombination schwere Blutungskomplikationen, Perikarderguss/-tamponade und Device-Embolie. Abbildung 5.53 zeigt die Vier-Jahres-Ergebnisse. Das System war Warfarin gegenüber hinsichtlich des primären Endpunktes signifikant überlegen. Auch die Sterblichkeit wurde signifikant reduziert.

Das Design von PREVAIL-Studie (PREVAIL: Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device in Patients with AF versus Long Term Warfarin Therapy[332]) war mit dem von PROTECT-AF vergleichbar. Es wurden 425 Patienten eingeschlossen. 25 % der teilnehmenden Kliniken hatten zuvor keine Erfahrung mit dem Device gehabt, die übrigen Kliniken hatten bereits an PROTECT-AF teilgenommen.

Daten größerer Studien zur Effektivität des Amplatzer Cardiac Plug existieren nicht. Vor Kurzem wurden die Daten zu 1047 Patienten, die konsekutiv ein Device erhielten, publiziert.[333] Eine Implantation war in 97,3 % der Fälle erfolgreich. In knapp 5 % der Fälle traten Komplikationen auf. Bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 13 Monaten betrug die Gesamtsterblichkeit 4,2 %. Keiner der Todesfälle stand in Zusammenhang mit dem Device. Die Rate von Schlaganfällen und TIA betrug 1,8 %.

Größere randomisierte kontrollierte Studien zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Vorhofhofohrverschluss-Systemen mit NOAK liegen derzeit nicht vor.[334]

Versorgungssituation

Die Zahl der implantierten Vorhoffohrverschluss-Systeme hat in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen. Tabelle 5.59 gibt die Anzahl von Implantationen in Deutschland in den Jahren 2015 und 2016, basierend auf einer Erhebung der European Heart Rhythm Association, wider.[149]

2015

2016

Anzahl der implantierten Verschlusssysteme

4 428

5 100

Anzahl der implantierenden Kliniken

212

235

Tabelle 5.59 Anzahl der 2015 und 2016 in Deutschland implantierten Vorhoffohrverschluss-Systeme (nach einer Erhebung der European Heart Rhythm Association[149]Chirurgischer Vorhofohrverschluss

Der Ausschluss des linken Vorhofohrs mittels operativer Verfahren wird schon seit Ende der 1980er-Jahre praktiziert. Hierbei wird das linke Vorhofohr im Rahmen eines kardiochirurgischen Eingriffes ausgeschaltet.

Technische Aspekte

Es wird entweder reseziert oder übernäht. In Zusammenhang mit minimalinvasiven kardiochirurgischen Eingriffen kann das linke Vorhof­ohr auch von epikardial mittels eines Clips oder eines Klammergerätes ausgeschaltet werden.

Praktisches Vorgehen

Der chirurgische Verschluss gelingt technisch über 95 % der Fälle. Entscheidend ist, dass das Zunähen, Clippen bzw. Resezieren des Vorhof­ohrs möglichst basisnah durchgeführt wird. Erfolgt dies nicht, können sich in diesem Stumpf erneut Thromben bilden. In Abhängigkeit vom Ausmaß kann sich eine Indikation zur erneuten oralen Antikoagulation ergeben.

Komplikationen

Das Gewebe im Bereich des linken Vorhofohres ist sehr dünn und fragil, was beim Übernähen zu einem frühen, aber auch verspäteten Einreißen führen kann. Bei der Resektion des Vorhof­ohrs ist eine sorgfältige Übernähung notwendig, um Blutungskomplikationen zu vermeiden.

Indikationen und Patientenauswahl

Entsprechend den aktuellen Leitlinien der ­Europäischen Gesellschaft für Kardiologie
(Tab. 5.60) stellt die chirurgische Exklusion des ­linken Vorhofohrs eine Option für Patienten dar, die sich per se, basierend auf einer anderweitigen Indikation, einer kardiochirurgischen Operation unterziehen.

Kollektiv bzw. Konstellation

Evidenzklasse

Evidenzlevel

LAA = linkes Vorhofohr.

Nach chirurgischem Verschluss oder Exklusion des LAA wird empfohlen, die Antikoagulation zur Schlaganfall-Prävention bei gefährdeten VHF-Patienten fortzusetzen.

I

B

Ein chirurgischer Verschluss oder Exklusion des LAA kann zur Schlaganfall-Prävention bei VHF-Patienten erwogen werden, die sich einer Herzoperation unterziehen.

IIb

B

Ein chirurgischer Verschluss oder Exklusion des LAA kann zur Schlaganfallprävention bei Patienten erwogen werden, die sich einer thorakoskopischen VHF-Operation unterziehen.

IIb

B

Tabelle 5.60 Indikationen zum operativen Verschluss des linken Vorhofohrs entsprechend den aktuellen europäischen Leitlinien zum Management von Patienten mit VHF.[3]


Für die Fortführung der Antikoagulation nach dem Eingriff besteht eine Klasse-I-Indikation. Wird eine Beendigung der oralen Antikoagulation in Betracht gezogen, sollte die Vollständigkeit der chirurgischen Exklusion 6 – 8 Wochen nach der Operation mittels transösophagealer Echokardiografie unbedingt überprüft werden.

Studienlage

Große, randomisierte und kontrollierte Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit der chirurgischen Vorhofohrexklusion fehlen, sodass die antithromboembolische Wirksamkeit des Verfahrens derzeit nicht abschließend beurteilt werden kann.

Versorgungssituation

Wie oft in Deutschland derzeit eine operative Ligatur des linken Vorhofohrs in Zusammenhang mit herzchirurgischen Operation erfolgt und welche Techniken wie häufig angewandt werden, ist unklar.

Upstream-Therapie

Eine Upstream-Therapie zielt darauf ab, den Mechanismen der Krankheitsentstehung und -etablierung oder auch des Fortschreitens ­einer Erkrankung entgegenzuwirken („gegen den Strom“ der krankheitsbedingten Veränderungen zu wirken). Bezogen auf VHF bedeutet dies in erster Linie, das arrhythmiebedingte komplexe Remodeling aufzuhalten bzw. eine Rückbildung der bereits eingetretenen Veränderungen zu bewirken.

Medikamentöse Maßnahmen Zu den Substanzen, die in den letzten Jahren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit im Sinne einer Upstream-Therapie untersucht wurden, gehören ACE-Hemmer (Angiotensin-Konversions-Hormon-Hemmer) bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB), Statine und ungesättigte Fettsäuren.

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Unter pathophysiologischen Gesichtspunkten und tierexperimentelle Befunde berücksichtigend erscheint eine Behandlung von VHF mit ACE-Hemmern oder auch ARB sinnvoll. Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Bedeutung dieses Konzeptes sind aber sehr heterogen. In den meisten Fällen handelt es sich um Post-hoc-Analysen von Studien bei Patienten mit VHF und Herzinsuffizienz bzw. mit arterieller Hypertonie. In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse solcher Studien ergab sich eine relative Risikoreduktion von ca. 20 %.[335]

ACE-Hemmer und ARB scheinen demnach geeignet zu sein, das Neuauftreten von VHF bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz oder arterieller Hypertonie zu reduzieren. Daten, die zeigen, dass eine solche präventive Wirkung auch dann vorhanden ist, wenn keine kardiale Grunderkrankung vorhanden ist, liegen nicht vor.

Ebenso fehlen Belege für eine eindeutige sekundärpräventive Wirkung von ACE-Hemmern und ARB bei VHF.

Statine

Metaanalysen ergaben keine primärpräventive Wirkung von Statinen bei VHF.[336] Positive Studienergebnisse ergaben sich in erster Linie bei postoperativem VHF nach kardiochirurgischen Eingriffen.

Somit ergibt sich keine generelle Empfehlung für den Einsatz von Statinen im Sinne einer Upstream-Therapie bei VHF.

Ungesättigte Fettsäuren

Auch ungesättigten Fettsäuren wurden wiederholt positive Effekte im Sinn einer Prävention von VHF zugeschrieben. In kleineren Studien konnte auch eine Reduktion von postoperativem VHF nachgewiesen werden. Größere randomisierte und kontrollierte Studien gingen allerdings negativ aus, sodass der Einsatz von ungesättigten Fettsäuren zur Prävention von VHF nicht zu empfehlen ist.[337]

Akupunktur

Als eine Heilmethode der Traditionellen Chinesischen Medizin zielt die Akupunktur darauf ab, nervöse und hormonale Vorgänge im ­Körper positiv zu beeinflussen. Physiologische Effekte der Akupunktur sind Blutdrucksenkung (möglicherweise NO-abhängig), eine ­optimierte ­Regulation der Herzfrequenz und andere antiadrenerge Effekte. Die Ergebnisse mehrerer kleiner Studien bei VHF wurden in den letzten Jahren berichtet. Zum Beispiel konnte unter Akupunktur eine verminderte Rezidivrate nach elektrischer Kardioversion (im Vergleich zu einer Kontrollgruppe) nachgewiesen werden.[338] Aktuell laufen mehrere kontrollierte, prospektive Studien, die die ­therapeutische Bedeutung von Akupunktur bei VHF untersuchen.

Renale Denervation

Die renale Denervation ist ein interventionelles Verfahren, das auf eine Verbesserung der Blutdruckeinstellbarkeit bei schwerer Hyper­tonie abzielt. In einer großen kontrollierten Studie hat das Verfahren zuletzt allerdings enttäuscht.[339] In kleineren Studien ergaben sich positive Effekte (eine verminderte Rezidivrate) nach Katheterablation von VHF. Der Stellenwert des Verfahrens kann zum jetzigen Zeitpunkt aufgrund des Fehlens von ausreichenden Studiendaten nicht abschließend beurteilt werden.[340]

Akuttherapie

Das Vorgehen im Rahmen der Akuttherapie von Vorhofflimmern (VHF) ist in erster Linie von den hämodynamischen Auswirkungen der Rhythmusstörung abhängig. Eine notfallmäßige elektrische Kardioversion kann bei schwerster hämodynamischer Kompromittierung notwendig werden – diese ist aber eher selten. In den meisten Fällen steht zunächst eine medikamentöse Kontrolle der Kammer­frequenz im Vordergrund. Therapie der Wahl ist die intravenöse Gabe eines Beta-Rezeptorenblockers.

Eine elektrische Kardioversion kann zeitnah – nach Ausschluss intrakardialer Thromben mittels transösophagealer Echokardiografie – erfolgen. Als Alternative kommt eine mindestens dreiwöchige Vorbehandlung mit einem oralen Antikoagulanz infrage. Zunehmend häufiger erfolgt die elektrische Kardioversion unter einem NOAK (nicht-Vitamin-K-antagonistisch wirkendes orales Antikoagulanz; engl.: Non-vitamin K anta­gonist Oral Anticoagulant). Alternativ kann eine medikamentöse Kardioversion mithilfe eines intravenös oder oral verabreichten Antiarrhythmikums versucht werden. Das Vorgehen bzgl. der Anti­koagulation erfolgt wie bei elektrischer Kardioversion. Die Antikoagulation muss nach einer Kardioversion für mindestens vier Wochen fortgeführt werden. Die Indikation zur weiteren (ggf. dauerhaften) Antikoagulation ergibt sich in Abhängigkeit vom Ergebnis der Risikostratifizierung für thromboembolische Komplikationen und Blutungs­komplikationen. Beim Wait-and-see-Ansatz wird abgewartet, ob neu aufgetretenes VHF spontan ­konvertiert. Das Pill-in-the-Pocket-Konzept kommt bei Patienten mit seltenen ­Arrhythmieereignissen infrage.

Bradykardes VHF wird medikamentös oder mittels elektrischer Stimulation be­handelt. Oft sind Medikamente involviert. Nicht selten ist die Implantation eines ­permanenten Schrittmachers notwendig

Allgemeine Aspekte

Situationen, in denen ein akuter Handlungs­bedarf in Zusammenhang mit VHF resultiert, sind meistens dadurch charakterisiert, dass die Rhythmusstörung neu aufgetreten ist. Gewöhnlich stellt sich der Patient in der Praxis oder auf der Notaufnahme vor.[341] Der zeitliche Rahmen, in dem von neu aufgetretenem VHF zu sprechen ist, bezieht sich in ­diesem Zusammenhang auf die ersten 48 Std. nach Manifestation der Arrhythmie. Akuter Handlungsbedarf in Zusammenhang mit VHF kann sich in Einzelfällen auch ergeben, ohne dass die Rhythmusstörung neu aufgetreten ist, z.B. wenn VHF schon länger vorliegt und Beschwerden oder eine hämodynamische Kompromittierung erst im Verlauf auftreten. Diese Konstellation sollte an das Vorliegen einer VHF-bedingten Tachykardiomyopathie denken lassen. Bezüglich sinnvoller Laboruntersuchungen in der Akutsituation wird auf Kapitel 4.2 verwiesen. Viele Notaufnahmen bzw. Kranken­häuser haben diesbezüglich Standards etabliert, die auch für Patienten mit VHF gelten. Empfehlenswert ist die Durchführung einer echokardiografischen Untersuchung, die der Abschätzung der linksventrikulären Funktion und der Abklärung wesentlicher kardialer ­Pathologien dient (regionale Kontraktions­störungen, Herzklappenerkrankungen etc.).

Stationäre Aufnahme versus ambulante Versorgung. Ein wichtiger Aspekt, der sich in Zusammenhang mit der Abklärung und Therapie von neu auftretendem VHF ergibt, ist die Frage, ob eine stationäre Aufnahme notwendig ist bzw. ob, nach Vorstellung auf der Notaufnahme, eine weitere ambulante Versorgung ausreicht. Für eine ­stationäre Aufnahme sprechen folgende Aspekte:

  • Zeichen der hämodynamischen Instabilität (Hypotonie) oder bedeutsame, ggf. persistierende Symptome,
  • Notwendigkeit der Planung Umsetzung antiarrhythmischer Therapiekonzepte und/oder
  • Vorliegen anderweitiger medizinischer ­Probleme (eine akute Exazerbation ­einer COPD: Chronic Obstructive Pulmonary ­Disease, eine Pneumonie, persistierende Angina etc.), die eine stationäre Abklärung bzw. Behandlung sinnvoll erscheinen lassen.

Eine medikamentöse Frequenzkontrolle und/oder eine elektrische Kardioversion können auch unter ambulanten Bedingungen durchgeführt werden. Nach einer elektrischen Kardioversion ist eine Überwachung des Patienten über ­mindestens vier Stunden notwendig. In deutschen Krankenhäusern werden Patienten mit neu aufgetretenem VHF allerdings sehr häufig stationär behandelt, nicht selten (und oft ­unnötigerweise) auf der Intensivstation.

Neu auftretendes VHF bzw. erneute Arrhythmie­episoden bei paroxysmalem VHF müssen nicht zwangsweise zu einer stationären Einweisung ­führen. Die Einführung der neuen oralen Antiko­agulanzien hat das Vorgehen bzgl. der Antikoa­gulation in dieser Situation vereinfacht.

Praktisches Vorgehen

In Anlehnung an die aktuelle Leitlinie zum Management von Vorhofflimmern der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie. Aufgeführt ist auch die Evidenzlage für das jeweilige Vorgehen (nach Kirchhof et al. 2016). HFrEF
Abbildung 6.1 Auf eine Rhythmuskontrolle (d. h. Wiederherstellung eines Sinusrhythmus) abzielende Behandlung von neu aufgetretenem Vorhofflimmern.
Abbildung 6.2 Akute Kontrolle der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern. In Anlehnung an die aktuelle Leitlinie zum Management von Vorhofflimmern der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie.[1] LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion.

Die Behandlung von neuem symptomatischem VHF orientiert sich an der Symptomatik und den hämodynamischen Befunden. Grundsätzlich bestehen, neben der Frage nach der Antikoagulation, folgende Therapieoptionen:

Abbildung 6.1 und 6.2 fassen das therapeutische Vorgehen in Anlehnung an die Empfehlungen der aktuellen Leitlinie zum Management von VHF der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zusammen.[1]

Antikoagulation Ob eine Antikoagulation in Zusammenhang mit neu aufgetretenem VHF notwendig ist oder nicht erfolgen braucht, hängt von den Patienten­charakteristika und der vorgesehenen Therapie ab. Bei einer allein auf eine Kontrolle der ­Kammerfrequenz abzielenden Therapie wird antikoaguliert, wenn Risikofaktoren für einen Schlaganfall vorliegen. Antikoaguliert wird ­immer, wenn eine medikamentöse oder elek­trische Kardioversion geplant ist. Auf Notaufnahmen bzw. in Krankenhäusern wird bei ­Patienten mit neu aufgetretenem VHF vielfach routinemäßig unfraktioniertes Heparin (5000 IE als Bolus) oder ein niedermolekulares Heparin verabreicht. NOAK stellen eine Alternative dar, wenn eine Indikation zur längerfristigen ­Antikoagulation vorliegt. Schon nach etwa 2 – 4 Std. nach Einnahme werden maximale Wirkspiegel erreicht.

Wenn der Patient bereits einen VKA (Vitamin K-Antagonist: Phenprocoumon, Warfarin) einnimmt, muss der INR (International Normalized Ratio) überprüft werden. Der in der Regel mitgeführte Ausweis gibt Auskunft über die letzten Medikamentendosen. Bei einer Vorbehandlung mit einem NOAK müssen die eingenommene Dosis und der Zeitpunkt der letzten Einnahme erfragt werden.

Vor einer elektrischen oder medikamentösen Kardioversion sollte entweder direkt vor Kardio­version eine transösophageale Echokardiografie zum Thrombenausschluss durchgeführt oder zuvor über mindestens drei Wochen effektiv antikoaguliert werden.

Die aktuellen Leitlinien lassen eine elektrische oder medikamentöse Kardioversion ohne eine dieser beiden Maßnahmen dann zu, wenn die Rhythmusstörung erst kurzzeitig besteht (<48 Std., Klasse-IIa-Indikation).

Die Ergebnisse aktueller Untersuchungen deuten allerdings darauf hin, dass, sofern Schlag­anfallrisikofaktoren vorliegen, auch bei VHF mit einer Dauer von weniger als 48 Std. ein bedeutsam erhöhtes Thromboembolierisiko besteht.

In einer retrospektiven finnischen Studie[342] mit über 3000 Patienten, die sich einer Kardioversion bei VHF mit einer Dauer von weniger als 48 Std. unterzogen, ­betrug die Schlaganfallrate bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall (fortgeschrittenes Lebensalter, Hypertonie, Herzinsuffizienz etc.) ohne Antikoagulation bis zu 9,8 % und war damit unakzeptabel hoch. Bei Patienten ohne Risikofaktoren betrug die Schlaganfallrate lediglich 0,2 %. Ein Vorgehen ohne Antikoagulation ist damit nur bei jungen Patienten ohne jeden Risikofaktor denkbar. Allerdings hat sich auch hier vielfach etabliert, aus Gründen der Maximierung der Patientensicherheit eine transösophageale Echokardiografie durchzuführen.

Darüber hinaus kann nur dann von einer VHF-Dauer von weniger als 48 Std. ausgegangen werden, wenn der Beginn der Rhythmusstörung dokumentiert wurde. Anhand der Patienten­angaben ist das Einsetzen der Rhythmusstörung oft nicht exakt festzulegen. Zudem können asymptomatische Arrhythmierereignisse im Vorfeld aufgetreten sein.

Medikamentöse Frequenzkontrolle

Die medikamentöse Frequenzkontrolle zielt auf eine Linderung arrhythmiebedingter Symptome und auf eine Verbesserung der kardialen ­Hämodynamik durch eine Optimierung der Kammerfrequenz ab.

Auch wenn elektrische oder medikamentöse Kardioversionen geplant sind, ist eine medikamentöse Frequenzkontrolle als vorausgehende Maß­nahme in den meisten Fällen sinnvoll.

Die Zielfrequenz liegt zunächst bei < 110/min. Bei manchen Patienten ist eine Senkung auf 80 – 90/min notwendig, um die Symptome in den Griff zu bekommen. Bradykardien müssen vermieden werden. Es sollte die für den erwünschten Effekt gerade ausreichende Dosis verabreicht werden (was aber in der Praxis nicht immer einfach sein dürfte). Medikamente, die im Rahmen der Frequenzkontrolle von VHF eingesetzt werden können, sind in Tabelle 6.1 aufgeführt.

Substanz

Dosierung

Details zur Anwendung

KG = Körpergewicht, i. v. = intravenös.

Metoprolol

2,5 – 5 mg i. v., ggf. 1- bis 2-malige Wiederholung

Seite 106

Propranolol

0,15 mg/kg KG oder 1 mg langsam i. v., ggf. Wiederholung

Seite 115

Esmolol

0,5 mg/kg KG über 1 min, gefolgt von einer Infusion von 50 μg/kg KG Esmolol über 4 min; ggf. erneute Einleitungsdosis und erhöhte Erhaltungsdosis (100 μg/kg KG)

Seite 116

Verapamil

5 – 10 mg i. v. (0,075 – 0,15 mg/kg KG)

Seite 133

Digoxin

0,5 mg als Bolus, bis 1,5 mg verteilt über 24 Std. (bei normaler Nierenfunktion)

Seite 137

Digitoxin

0,4 – 0,6 mg als Bolus

Seite 140

Amiodaron

300 mg i. v. aufgelöst in 250 ml 5 %-Dextrose über 30 – 60 min (über eine großluminge Vene) oder 5 mg/kg in 1 Std., dann 50 mg/h

Seite 117

Tabelle 6.1 Zur intravenösen Verabreichung bei tachykardem Vorhofflimmern zur Verfügung stehende ­frequenzverlangsamende Substanzen.


Die Auswahl der zur Frequenzkontrolle eingesetzten Substanz (Tab. 6.1) richtet sich nach der kardialen Funktion (Abb. 6.2). Für den Fall, dass keine aktuelle transthorakale Echokardiografie zur Verfügung steht, sollte diese anhand der Klinik und Anamnese abgeschätzt werden.

Therapie der Wahl ist die intravenöse Verabreichung eines Beta-Rezeptorenblockers, z. B. von Metoprolol.

Die frequenzsenkende Wirkung setzt innerhalb weniger Minuten nach Gabe ein und erreicht nach ca. 20 – 30 min ihr Maximum. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck <100mmHg). Bei vorbestehender Dekompensation ist die Gabe eines Beta-Rezeptorenblockers kontraindiziert. Propranolol ist ähnlich zu handhaben wie Metoprolol, wird aber in Deutschland nur selten eingesetzt. Der Vorteil von Esmolol ist die sehr kurze Halbwertszeit.

Bei hämodynamisch stabilen Patienten kann die Behandlung auch oral begonnen werden, z. B. mit Metoprolol (47,5 oder 96 mg Metoprololsuccinat oder 50 bzw. 100 mg Metoprololtartrat) oder Bisoprolol (5 mg). Bei oraler Verabreichung von Metoprolol setzt die frequenzverlangsamende Wirkung nach etwa 1 Std. ein.

Die intravenöse Verabreichung von Verapamil kommt als Alternative oder bei Kontraindikationen für einen Beta-Rezeptorenblocker infrage.

Die Injektion von Verapamil sollte langsam erfolgen, da ansonsten aufgrund einer reflektorischen Sympathikusaktivierung eine transiente Zunahme der Kammerfrequenz resultieren kann. Verapamil sollte nicht gegeben werden, wenn zuvor bereits ein Beta-Rezeptorenblocker verabreicht wurde bzw. dieser Teil der oralen Medikation des Patienten ist. Bei einer Herz­insuffizienz ist Verapamil kontraindiziert. ­Diltiazem, das in dieser Situation ebenfalls eine gute Wirksamkeit aufweist, ist in der ­intravenösen Darreichungsform in Deutschland leider nicht mehr verfügbar.

Für Beta-Rezeptorenblocker und Kalziumantagonisten gilt, dass sie im Rahmen der Akuttherapie von VHF keine direkten antiarrhythmischen Effekte entfalten.

Digitalis kann zusätzlich (intravenös) gegeben werden, wenn die Senkung der Kammerfrequenz durch den Beta-Rezeptorenblocker bzw. Kalziumantagonisten unzureichend ausfällt.

Die Gabe von Digitalis ist aus zwei Gründen nicht Therapie der ersten Wahl. Zum einen, weil die frequenzsenkenden Effekte in der Akutsituation nur schwach ausgeprägt sind, und zum anderen, weil die vagomimetischen Effekte der Substanz einer spontanen Konversion in Sinusrhythmus entgegenwirken können.

Bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion sollte der Beta-Rezeptorenblocker mit viel Umsicht gegeben werden. Verapamil ist in dieser Situation kontraindiziert. Bei stark eingeschränkter linksventrikulärer Funktion bzw. Zeichen der hämodynamischen Instabilität steht die Gabe von Amiodaron im Vordergrund.

Da Amiodaron nicht nur die Kammerfrequenz verlangsamt, sondern auch direkte antiarrhythmische Effekte entfaltet, ist bei nicht antikoagulierten Patienten vor seiner Gabe die Notwendigkeit einer transösophagealen Echokardiografie zum Ausschluss intrakardialer Thromben zu prüfen.

Eine spezielle Situation ergibt sich, wenn VHF in Zusammenhang mit einem Wolff-­Parkinson-White-Syndrom (WPW-Syndrom) auftritt.

Beta-Rezeptorenblocker, Verapamil und Digitalis dürfen bei VHF bei ventrikulärer Präexzitation (WPW-Syndrom) nicht gegeben werden, da eine Beschleunigung über der akzessorischen Bahn mit dem Risiko des Auftretens von Kammerflimmern resultieren kann.

In dieser Situation sollte einer elektrischen Kardioversion oder der Gabe eines Klasse-I-Antiarrhythmikums (z. B. Ajmalin) der Vorzug gegeben werden.

Elektrische Kardioversion

Eine notfallmäßige Kardioversion ist allerdings nur sehr selten notwendig. Meistens sind die ­Patienten so weit stabil, dass zunächst eine ­frequenzsenkende Maßnahme durchgeführt
werden kann (siehe oben).

In der überwiegenden Zahl der Fälle kann die elektrische Kardioversion (semi-)elektiv erfolgen.[254] Von einer frühen elektrischen Kardioversion wird gesprochen, wenn sie im Anschluss an einen Thombenausschluss mittels transösophagealer Echokardiografie erfolgt. Bei einer späten ­elektrischen Kardioversion wird zuvor für ­mindestens drei Wochen effektiv antikoaguliert. Studien zufolge sind beide Verfahren vergleichbar sicher.

Bei unselektierten Patienten mit überwiegend persistierendem nicht valvulärem VHF, die sich einer transösophagealen Echokardiografie ­unterziehen, lässt sich in bis zu 10 % der Fälle, oft trotz Antikoagulation, ein Thrombus nachweisen.

Bei Nachweis eines Thrombus darf nicht kardiovertiert werden. In dieser Situation muss für mindestens drei weitere Wochen antikoaguliert werden (mit einem VKA oder einem NOAK). Im Anschluss an diese Phase sollte eine erneute transösophageale Echokardiografie durchgeführt werden.

Häufig wird während dieser Phase bei Antikoagulation mit einem VKA ein höherer INR-Zielwert (2,5 – 3,5) angestrebt. Ob dieses Vorgehen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit der Thrombusauflösung verbunden ist, ist nicht belegt. Auf der anderen Seite liegen in der ­Literatur Fallberichte vor, die über eine Thrombusauflösung unter NOAK (in einem Teil der Fälle nach Versagen eines VKA) berichten.[343][344][345] In einer Beobachtungsstudie war Rivaroxaban in der Lage, nachgewiesene Thromben zum Teil aufzulösen.[346]

Wenn der Thrombus nach mehrwöchiger effektiver Antikoagulation weiterhin nachweisbar ist, sollte möglichst auf eine Kardioversion verzichtet und einer frequenzkontrollierenden Strategie der Vorzug gegeben werden.

Der Nachweis von Spontankontrasten im linken Vorhof deutet auf ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen hin. Eine regelrechte Kontraindikation zur Kardioversion ergibt sich hierdurch nicht.[347]

Vorgehen bei unwirksamer Kardioversion und bei Sofortrezidiven

Abbildung 6.3 Klassifikation und Häufigkeit von Vorhofflimmern-Rezidiven nach elektrischer Kardioversion. Für sofort nach Kardioversion auftretende Rezidive hat sich die Abkürzung IRAF (engl.: Immediate Recurrence of Atrial Fibrillation) etabliert.[348] ECV = elektrische Kardioversion.

Tritt VHF direkt nach Kardioversion wieder auf, wird von einem sofortigen Rezidivgesprochen (Abb. 6.3).Eine Kardioversion ist unwirksam, wenn es zu keiner Zeit gelingt, den Sinusrhythmus wiederherzustellen.

Die unwirksame Kardioversion und die Kardioversion mit einem sofortigen VHF-Rezidiv müssen unterschieden werden, da sich unterschiedliche therapeutische Konsequenzen ergeben.

Um sofortige und frühe Rezidive zu verhindern, können Antiarrhythmika gegeben werden. Für Ibutilid konnte gezeigt werden, dass die Kardioversionsschwelle sinkt und die Rate der erfolgreich kardiovertierten Patienten zunimmt.[349] Eine Reduktion von sofortigen VHF-Rezidiven durch Ibutilid konnte ebenfalls nachgewiesen werden.[350] Ähnliche Berichte liegen für Amio­daron, Flecainid und Propafenon vor.[351] Flecainid zu geben, um schock­refraktäres VHF besser konvertieren zu können, dürfte wenig Sinn ergeben, da die Kardioversionsschwelle ansteigen kann.[352] Es liegen ältere Untersuchungen vor, die zeigen, dass Atropin in der Lage ist, zunächst nicht konvertierbares peristierendes VHF in eine konvertierbare Rhythmusstörung zu überführen.[244]

Ein Grund für ein komplettes Versagen der Kardioversion oder sofortige Rezidive nach Kardioversion können akute Krankheitszustände (z. B. eine Pneumonie) oder eine kurz zuvor erfolgte Operation bzw. Intervention (z. B. eine Katheterablation von VHF) sein.

Abbildung 6.4 Wirksamkeit der elektrischen Kardioversion bei Patienten mit Herzinsuffizienz in Relation zur Qualität der Therapie der Herzinsuffizienz.[353]

Es kann daher unter Umständen sinnvoll sein, die elektrische Kardioversion nach Stabilisierung des Patienten erneut zu versuchen, z. B. nach Optimierung einer Herzinsuffizienztherapie (Abb. 6.4) oder nach der Erholung von einer Pneumonie oder Operation bzw. Intervention.

Bei Patienten, die VHF in den ersten Tagen nach Katheterablation entwickeln, lässt sich beobachten, dass eine elektrische Kardioversion nicht selten unwirksam ist, dass sich dann aber – nach einigen Tagen – spontan wieder ein Sinusrhythmus einstellt. Hier dürfte eine temporäre Gewebeinflammation als Folge der Ablation, die antiarrhythmischen Maßnahmen entgegenwirkt, eine Rolle spielen.

Temporäre antiarrhythmische Therapie zur Verhinderung subakuter Vorhofflimmern-Rezidive nach elektrischer Kardioversion

In der Flec-SL-Studie wurde Flecainid explizit mit dem Ziel verabreicht, subakute VHF-Rezidive bzw. in den ersten Monaten nach Kardioversion auftretende Rezidive zu verhindern.[171] Die Substanz (200 – 300 mg/d) wurde für vier Wochen oder sechs Monate gegeben. Die Rezidivrate unter Therapie mit Flecainid wurde mit der unter Placebobehandlung ver­glichen. Im Vergleich zu Letzterem war die Rezidivrate unter Flecainid signifikant niedriger (Placebo: 47,5, Flecainid: 29,8 %). Die sechs­monatige Behandlung erwies sich erwartungsgemäß als wirksamer als die Kurzzeittherapie. Daten zum Langzeitverlauf wurden nicht mitgeteilt. Vor dem Hintergrund der bereits mehrfach erwähnten Progressionsneigung von VHF dürfte es in den meisten Fällen sinnvoll sein, die Antiarrhythmikagabe, wenn sie den erhofften Erfolg zeigt, nicht nach sechs Monaten zu beenden, sondern fortzuführen.

Medikamentöse Kardioversion

Das einer medikamentösen Kardioversion zugrunde liegende Konzept beruht darauf, durch die Akutgabe von Antiarrhythmika eine Wiederherstellung des Sinusrhythmus herbeizuführen. Eine medikamentöse Kardioversion hat nur Aussicht auf Erfolg, wenn die Arrhythmie erst kurzzeitig besteht.[13][4]

Die Erfolgsaussichten bei medikamentöser Kardioversion sind bei einer Dauer von weniger als 48 Std. am höchsten. Besteht die Arrhythmie länger als sieben Tage, dann sollte auf eine medikamen­töse Kardioversion verzichtet werden.

Tabelle 6.2 informiert über die Wirksamkeit unterschiedlicher Antiarrhythmika bei neu aufgetretenem VHF. Die angegebenen Erfolgsraten sind Mittelwerte aus unterschiedlichen Studien.

Medikament

Kardioversion innerhalb von 2 Std. (%)

Kardioversion innerhalb von 8 – 24 Std. (%)

Amiodaron oral

9,3

87,1

Amiodaron i. v.

16,2

61,2

Flecainid oral

67,5

80,6

Flecainid i. v.

63,7

69,6

Propafenon oral

21,2

78,7

Propafenon i. v.

50,8

81,9

Vernakalant i. v.

51,8

Placebo

11,8

48,2

Tabelle 6.2 Pharmakologische Kardioversion von neu aufgetretenem Vorhofflimmern; Substanzen, Dosierungen, Wirksamkeit und Zeit bis zur Konver­sion (Studiendaten[354])


Bei der medikamentösen Kardioversion richtet sich die Auswahl des Antiarrhythmikums, wie bei der Langzeittherapie mit Antiarrhythmika nach Art und Ausmaß der vorliegenden kardialen Grunder­krankung.

Alle Medikamente, die bei der medikamentösen Kardioversion eingesetzt werden, können unerwünschte Effekte entfalten. Hierzu gehören nicht nur kardiodepressive Effekte, sondern auch subjektive Befindlichkeitsstörungen. Bei symptomatischen Patienten, die meistens ­tachykard übergeleitetes VHF ausweisen, sind solche Erscheinungen nur schwer von arrhythmiebedingten Beschwerden zu trennen.

Bei tachykardem VHF sollte, wenn eine medikamentöse Kardioversion geplant ist, zuvor eine medikamentöse Senkung der Kammerfrequenz erfolgen.

Eine Ausnahme bildet diesbezüglich unter Umständen Amiodaron, das eigenständige kammer­frequenzsenkende Effekte entfaltet.

Tabelle 6.3 führt Substanzen und Dosierungen der bei medikamentöser Kardioversion einsetzbaren Antiarrhythmika auf. Nachfolgend seien einige Besonderheiten der Anwendung der aufgeführten Substanzen besprochen. ­Daten zur Pharmakologie der eingesetzten Substanzen finden sich in Kapitel 5.

Medikament

Dosierung

Zweite Dosis

Details zur Anwendung

p. o. = per os, i. v. = intravenös, KG = Körpergewicht. *Ibutilid ist in Deutschland nicht zugelassen.

Flecainid

1(– 2) mg/kg KG i. v. über 10 min

200 – 300 mg p. o.

keine

Seite 91

Propafenon

1(– 2) mg/kg KG i. v. über 10 min

450 – 600 mg p. o.

keine

Seite 96

Ajmalin

1 mg/kg KG i. v. über 10 min

keine

Seite 104

Amiodaron

300 mg i. v. aufgelöst in 250 ml 5 %-Dextrose über 30 – 60 min (über eine großlumige Vene) oder 5 mg/kg in 1 Std.

50 mg/Std. als ­Infusion

Seite 117

Vernakalant

3 mg/kg KG i. v. über 10 min

nach 15 min Wartezeit 2 mg/kg i. v. über 10 min

Seite 128

Ibutilid*

1 mg KG i. v. über 10 min

nach 15 min 1 mg i. v.

Seite 132

Tabelle 6.3 Antiarrhythmika für die pharmakologische Konversion von kurzzeitig bestehendem Vorhofflimmern.


Besonderheiten der eingesetzten Antiarrhythmika

Beim Einsatz von Klasse-I-Antiarrhythmika zur medikamentösen Kardioversion sind die entsprechenden Kontraindikationen zu berücksichtigen (kein Einsatz bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung). Die meisten Patienten konvertieren innerhalb der ersten 6 – 8 Std. nach Gabe des Antiarrhythmikums, vorausgesetzt, die Rhythmusstörung besteht erst seit Kurzem. Diese Erfolgsrate ist vor dem Hintergrund der relativ hohen spontanen Konversionsrate bei neu aufgetretenem VHF zu sehen (siehe unten). Eine Alternative zur intravenösen Verabreichung ist bei Flecainid und Propafenon die orale Gabe als Einmaldosis. Die Wirksamkeit ist vergleichbar, die Zeit bis zur Konversion nimmt aber zu.

In 5 – 10 % erfolgt Übergang in Vorhofflattern mit Gefahr der Zunahme der Kammerfrequenz durch kritische Absenkung der Zykluslänge im Vorhof (ein höheres Überleitungsverhältnis, 2 : 1, in seltenen Fällen gar 1 : 1, kann resultieren). Durch die vorherige Gabe einer Substanz, die die AV-Knoten-Leitung hemmt (z. B. Meto­prolol), kann die Gefahr einer schnellen atrioventrikulären Überleitung bei Auftreten von Vorhofflattern reduziert werden.

Zu den bei medikamentöser Kardioversion verwendbaren Klasse-III-Antiarrhythmika gehören Amiodaron, Vernakalant und Ibutilide. Die konvertierende Wirkung von Amiodaron setzt verzögert ein. Nach 24 Std. ist die Konversionsrate mit der von Klasse-I-Antiarrhythmika vergleichbar. Es kann auch bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion verabreicht werden. Vernakalant steht nur zur intravenösen Anwendung zur Verfügung und kann bei moderater kardialer Grunderkrankung eingesetzt werden. Etwa die Hälfte der Patienten, die auf Vernakalant ansprechen, tut dies innerhalb der ersten 10 – 15 min. Ibutilid ist in Deutschland nicht verfügbar und kann nur über die Internationale Apotheke bezogen werden. Problematisch ist die hohe Inzidenz proarrhythmischer Effekte vom Typ der Torsade de Pointes. Es konnte gezeigt werden, dass die Häufigkeit dieses proarrhythmischen Effektes halbiert werden kann, wenn mit Magnesium i. v. vorbehandelt wird.[355]

Überwachungsmaßnahmen bei medikamentöser Kardioversion

Folgende Aspekte, die in erster Linie der ­Optimierung der Patientensicherheit ­dienen, sollten, abgesehen von der bereits besprochenen Auswahl des Antiarrhythmikums in Abhängigkeit von der kardialen Grund­erkrankung, beachtet werden.

  • Die medikamentöse Kardioversion sollte unter ständiger EKG-Kontrolle (EKG: Elektrokardiogramm) mittels EKG-Monitoring
  • Während der Substanzgaben sollten wiederholt 12-Kanal-Standard-EKGsgeschrieben werden. Dies gilt vor allem für den Fall, dass Klasse-I-Antiarrhythmika eingesetzt werden. Es gilt die QRS-Breite zu vermessen und ggf. die Gabe zu beenden, wenn diese ein Ausmaß von mehr als 25 % des Ausgangswertes vor Gabe überschreitet. Auch in ­Zusammenhang mit der Gabe von Amiodaron sollte das EKG kontrolliert werden. Die Gabe sollte pausiert werden, wenn das QTc-Intervall 500 ms deutlich überschreitet. Bei Ibu­tilid sollte auf ventrikuläre Extrasystolen als Vorläufer bzw. Auslöser von Torsade de Pointes geachtet werden. Die Gabe sollte in dieser Situation ggf. beendet werden.
  • Der Patient sollte für 4 – 6 Std. nach der ­Kardioversion überwacht werden. Für Amiodaron, dessen kardiovertierende Wirkung verzögert einsetzt, gilt eine mindestens 24-stündige Nachbeobachtung.


Ein besonders wichtiger Aspekt der Über­wachung des Patienten im Rahmen einer medikamentösen Kardioversion ist die Gewährleistung eines EKG-Monitorings zum Zeitpunkt der Konversion in Sinusrhythmus. Hier gilt es ­insbesondere auf präautomatische Pausen vor Wiedereinsetzen des Sinusrhythmus zu achten.

Antikoagulation

Das Vorgehen bzgl. der Antikoagulation bei medikamentöser Kardioversion entspricht dem bei der elektrischen Kardioversion (siehe oben).

Wait-and-see-Ansatz Wie bereits erwähnt, ist die spontane Konversionsrate von neu aufgetretenem VHF hoch, wenn die Rhythmusstörung erst kurzzeitig besteht. Danias und Mitarbeiter[356] analysierten 365 Patienten, die wegen neu aufgetretenem VHF stationär aufgenommen wurden. 68 % der Patienten konvertierten spontan. Die Konversionsrate war am höchsten, wenn die Gesamtdauer der Arrhythmie kürzer als 24 Std. war. In einer Analyse von Bash et al.[354] wurde bei etwa der Hälfte der Patienten eine Konversion innerhalb von 24 Std. beobachtet. Die mitgeteilten Daten stimmen mit der klinischen Erfahrung überein, die zeigt, dass ein nicht geringer Prozentsatz an Patienten, die für eine Kardioversion vorgesehen sind, die sich ggf. auch schon einer trans­ösophagealen Echokardiografie zum Thombenausschluss unterzogen haben, vor geplanter Kardioversion in Sinusrhythmus konvertiert. Einen solchen Wait and see-Ansatz[357] grundsätzlich zu verfolgen, steht allerdings der Wunsch vieler Patienten, die Rhythmusstörung möglichst schnell los zu ­werden, entgegen.

Pill-in-the-Pocket-Konzept Das Pill-in-the-Pocket-Konzept beinhaltet, dass der Patient das Antiarrhythmikum (Flecainid oder Propafenon, Tab. 6.4) eigenständig außerhalb eines Krankenhauses einnimmt.[174] Nur die erstmalige Anwendung erfolgt stationär, um sicherzugehen, dass dieses Vorgehen komplikationslos abläuft (posttachykarde Bradykardien, Übergang in Vorhofflattern). Ein solches Vorgehen kommt infrage, wenn VHF selten ist (z. B. nur ein- bis zweimal pro Jahr auftritt).

Einen wesentlichen klinischen Stellenwert besitzt das Verfahren nicht. Kommt es bei ­jungen Patienten wiederholt zu längeren Paroxysmen von VHF, steht heute die Durchführung einer Katheterablation im Vordergrund.

Medikament

Dosierung

Details

KG = Körpergewicht.

Flecainid

  • 200 mg einmalig bei <70 kg KG
  • 300 mg einmalig bei >70 kg KG

Seite 91

Propafenon

  • 450 mg einmalig bei <70 kg KG
  • 600 mg einmalig bei >70 kg KG

Seite 96

Tabelle 6.4 Dosierungen von Flecainid und Propafenon bei Gabe im Rahmen eines Pill-in-the-Pocket-Konzeptes.

Vorhofflimmern mit bradykarder Kammerfrequenz

Akutes, zu Symptomen bzw. zu einer hämodynamischen Beeinträchtigungen führendes VHF mit niedriger Kammerfrequenz ist eher selten. Meistens sind die Patienten älter und Medikamente, die eine Verlangsamung der AV-Knoten-Leitung bewirken, sind ursächlich involviert. Nicht selten liegt eine Kombination von Substanzen vor, die die Sinusknotenaktivität oder AV-Überleitung hemmen. Erwähnenswert sind diesbezüglich besonders die kombinierte Anwendung eines Beta-Rezeptorenblockers mit einem Digitalispräparat oder auch die Kombination Amiodaron plus Beta-Rezeptorenblockern. Manchmal reicht das Absetzen dieser Medikamente aus. Bei Persistenz der Bradykardie ist eine eigenständige Leitungsstörung im AV-Knoten (bis hin zum kompletten Block) wahrscheinlich.

Antiarrhythmika (inklusive Amiodaron) sollten ohne Schrittmacherschutz nicht bei langsam übergeleitetem VHF (ohne Schrittmacherschutz) oder bedeutsamer Sinusbradykardie außerhalb von VHF-Phasen verabreicht werden, da eine weitere Verlangsamung der atrioventrikulären Überleitung (bis hin zum kompletten AV-Block) bzw. eine Zunahme der Bradykardieneigung resultieren können (Bradykardie-­Tachykardie-Syndrom). Wenn angestrebt wird, das Antiarrhythmikum weiter zu geben, ist in den meisten Fällen eine Schrittmacherimplantation notwendig.

Bradykardiebegünstigende Medikamente:

  • Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon, Amiodaron, Dronedaron, Sotalol)
  • Kalziumantagonisten vom Typ Verapamil (Verapamil, Diltiazem)
  • Digitalis (Digoxin, Digitoxin)
  • Psychopharmaka (Antidepressiva, Lithium)
  • andere (Clonidin, Methyldopa, Reserpin, Opiate)
  • Kombinationen der genannten Medika­mente


Medikamentöse Maßnahmen zur Frequenzanhebung, d. h. die Gabe von Atropin oder eines Sympathomimetikums wie z. B. Orciprenalin (Tab. 6.5), sind oft nur vorübergehend wirksam. Im Verlauf ist bei persistierender symptomatischer Bradykardie nicht selten eine Schrittmacherimplantation notwendig.

Medikament

Dosierung

Details zur Anwendung

Atropin

0,5 – 1,5 mg i. v.

Seite 144

Orciprenalin

0,25 – 0,5 mg i. v.

Seite 146

Tabelle 6.5 Medikamentöse Maßnahmen zur sofor­tigen Steigerung der Kammerfrequenz bei symptomatischem bradykarden Vorhofflimmern.

Langzeitbehandlung

Bei der Langzeitbehandlung von Vorhofflimmern (VHF) gilt es für jeden Patienten ein individuell angepasstes Behandlungskonzept zu entwickeln.

Es können zwei grundsätzliche Strategien unterschieden werden. Die auf eine Normalisierung der Herzfrequenz abzielende Frequenzkontrolle und die Rhythmuskontrolle, die den Erhalt des Sinusrhythmus anstrebt. Die Überlegenheit einer der beiden Strate­gien über die andere in prognostischer Hinsicht konnte bislang in Studien nicht nachgewiesen werden. Eine maßgebliche Rolle bei der Auswahl der Behandlungsstrategie spielt die Symptomatik.

Die Wirksamkeit von Antiarrhythmika ist begrenzt. Die Auswahl des im Einzelfall ­geeigneten Antiarrhythmikums erfolgt, wie bei der Akuttherapie, in Abhängigkeit von der kardialen Grunderkrankung. Die perkutane Katheterablation kommt insbesondere bei Jüngeren mit ausgeprägtem Therapiewunsch infrage. Insbesondere bei paroxysmalem VHF sind die Erfolgsraten hoch und schwerwiegende Komplikationen vergleichsweise selten.

Eine maßgebliche Rolle bei der Langzeitbehandlung von VHF spielt die Antiko­­agu­lation, die auf eine Verhinderung thromboembolischer Komplikationen abzielt. Bei ­Neueinstellungen werden heute zunehmend NOAK (nicht Vitamin-K-antagonistisch ­wirkendes orales Antikoagulanz) ­eingesetzt. Sie sind mindestens so wirksam wie ­Phenprocoumon oder Warfarin und ­zudem sicherer. Die Rate intrakranieller Blutungen ist um 50 % reduziert und auch fatale Blutungen sind seltener.

Bei Patienten mit Kontraindikationen gegenüber einer medikamentösen antithrombotischen Behandlung kommt ein interventioneller Vorhofohrverschluss infrage.

Grundlegende Aspekte des Vorgehens

Mehr als die Hälfte der Patienten mit symptomatischem VHF hat auch asymptomatisch ver­laufende, d. h. nicht verspürte Episoden.

Abbildung 7.1 Integriertes Management von Patienten mit Vorhofflimmern nach der aktuellen Leitlinie für das Management von Vorhofflimmern der ESC.[1] LV = linker Ventrikel.

Von den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC: European Society of Cardiology) zur Diagnostik und Behandlung bei VHF wird integriertes Management der Rhythmusstörung gefordert (Abb. 7.1).[1] In vielen Bereichen der Medizin ist integriertes Management heute ein wichtiger Aspekt der Qualitätsoptimierung und -sicherung. Es fasst Methoden und Instrumente zur Einhaltung von Anforderungen aus verschiedenen Bereichen in einer einheitlichen Struktur zusammen. Durch Nutzung von Synergien und die Bündelung von Ressourcen soll – im Vergleich zu einzelnen, isolierten Managementsystemen – ein schlankeres, effizienteres Management möglich werden.

Abbildung 7.2 Maßnahmen, mit denen sich laut Leitlinie der European Society of Cardiology ein optimales Management von Vorhofflimmern erzielen lässt.[1]

Die Anforderungen eines integrierten ­Managements von VHF, wie es in Abbildung 7.1 gefordert wird, lassen sich basierend auf einer klassischen Ein-Patient-ein-Arzt-Bindung nicht mehr erfüllen. Ein multidisziplinäres Vorgehen mit maximaler Einbindung des Patienten wird gefordert (Abb. 7.2).


Auswahl der Behandlungsstrategie

Wie bei der Akutbehandlung sind die Frequenzkontrolle und die Rhythmuskontrolle auch bei der Langzeitbehandlung von VHF die grundsätzlichen Behandlungsstrategien. Für jeden Patienten mit VHF sollte möglichst bald nach der Diagnosestellung eine Entscheidung bzgl. einer der beiden Behandlungsstrategien an­gestrebt werden.

Studiendaten, die eine eindeutige und lang­fristige Überlegenheit einer der beiden Strategien gegenüber der anderen unter Berücksichtigung prognostischer Aspekte zeigen, fehlen.[358]

Abbildung 7.3 Mortalität in der AFFIRM-Studie. Primärer Endpunkt war die Sterblichkeit bei Kontrolle der Herzfrequenz und unter rhythmuserhaltender Therapie. Keines der Verfahren erwies sich gegenüber dem anderen als überlegen.[359]
Abbildung 7.4 AFFIRM-Studie: Beziehung zwischen dem zugrunde liegenden Rhythmus (Sinusrhythmus gegenüber Vorhofflimmern), der Antikoagulation, einer antiarrhythmischen Behandlung und dem Vorliegen einer Herzinsuffizienz oder koronaren Herzerkrankung und dem Überleben.[360]

Abbildung 7.3 zeigt die Ergebnisse der ­AFFIRM-Studie (AFFIRM: Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management). Es handelt sich um eine randomisierte, kontrollierte Studie, in die über 4000 Patienten eingeschlossen und entweder mittels alleiniger ­Frequenzkontrolle oder antiarrhythmisch behandelt wurden.[359] Eine Subgruppenanalyse ergab sogar eine erhöhte Sterblichkeit unter antiarrhythmischer Therapie (Abb. 7.4), die auf toxische Effekte der eingesetzten Antiarrhythmika und ein zu häufiges unberechtigtes Absetzen der oralen Antikoagulation zurückgeführt wurde.[360] Auf der anderen Seite war Sinusrhythmus mit einer reduzierten Sterblichkeit verbunden ­(relatives Risiko 0,53).

Bei der Auswahl der Behandlungsstrategie sollten die nachfolgend aufgeführten Aspekte beachtet werden:

  • Für alle verfügbaren Behandlungsverfahren gilt, dass sich die Indikation basierend auf der Symptomatik Eine prognoseverbessernde Wirkung durch Erhalt von Sinusrhythmus konnte bislang nicht nachge­wiesen werden.
  • Bei persistierender Rhythmusstörung sollte Ausgangspunkt aller differenzialtherapeutischen Überlegungen eine kritische Über­prüfung der Aussicht auf eine Wiederherstellung und den Erhalt von Sinusrhythmus
  • VHF ist häufig eine progressiv verlaufende Rhythmusstörung. Dies macht bei vielen Patienten im Langzeitverlauf eine Anpassung der Behandlungmit Änderung des Vorgehens (z. B. den Übergang von einer Rhythmus- zu einer Frequenzkontrolle im Sinne einer sequenziellen Behandlungs­strategie) notwendig. Für diesen Fall sollten mögliche Vorgehensweisen schon initial angedacht und mit dem Patienten be­sprochen werden.
  • Die Berücksichtigung potenzieller therapieassoziierter Komplikationenist ein wichtiger Aspekt der Therapieplanung. Dies ist nicht nur ein Aspekt der medikamentösen Antikoagulation. Auch antiarrhythmische Therapiemaßnahmen bergen ein Komplikationsrisiko. Hierzu gehören nicht nur die unerwünschten Wirkungen der eingesetzten Pharmaka, sondern auch die möglichen Komplikationen bei interventionellem ­Vorgehen (Katheterablation).
  • Kardiovaskuläre und auch manche extra­kardialen Erkrankungen haben einen bedeutsamen Einfluss auf den klinischen Verlauf von und bei VHF. Jedes arrhythmiebe­zogene Konzept hat auch diese Aspekte mit einzubeziehen. Eine konsequente Behandlung von ursächlichen und begleitend vorliegenden Erkrankungen und Risikofaktoren für VHF ist notwendig.
  • Insbesondere für Patienten, die zunächst rhythmusstabilisierenden Maßnahmen zugeführt werden (Antiarrhythmika, Katheterablation) und die nicht selten einen ­hohen Leidensdruck haben, gilt, dass schon initial besprochen werden sollte, dass auch mit VHF ein erfülltes Leben (unter optimierter Frequenzkontrolle) möglich ist. Allzu oft wird der Aspekt, dass antiarrhythmische Maßnahmen vielfach nur temporär wirksam sind, von ärztlicher Seite im Gespräch vernachlässigt.
  • Der Patient muss mit in Behandlungsentscheidungen einbezogen werden eine sorgfältige, auf den individuellen Patienten zugeschnittene Aufklärung ist notwendig.


Die Auswahl der Behandlungsstrategie bei VHF stellt immer eine individuelle Entscheidung dar, die sorgfältig zwischen dem behandelnden Arzt und dem betroffenen Patienten abgestimmt werden sollte.

Medikamentöse Frequenzkontrolle

Abbildung 7.5 Langfristige medikamentöse Kontrolle der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern. In Anlehnung an die aktuelle Leitlinie zum Management von Vorhofflimmern der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie.[1] LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion.

Die Herzfrequenz ist eine wesentliche Determinante von VHF-bedingten Beschwerden. Ziel einer frequenzkontrollierenden Behandlung ist es daher, die bei VHF in Ruhe und unter körperlicher Belastung resultierende Kammerfrequenz zu optimieren (Abb. 7.5). Es werden Frequenzen angestrebt, die in Ruhe keine bzw. möglichst wenig Beschwerden bereiten und auf der anderen Seite eine adäquate ­körperliche Belastung ermöglichen.

Abbildung 7.6 Einfluss unterschiedlicher Zielfrequenzen bei der Frequenzkontrolle bei Patienten mit Vorhofflimmern auf einen kombinierten Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, Schlaganfall, systemische Embolie, Blutung und lebensbedrohliche Arrhythmierereignisse. Strikte Herzfrequenzkontrolle: Ruhe-Herzfrequenz <80/min. Milde Kontrolle: Ruhe-Herzfrequenz <110/min.[361]

Günstig erscheint eine Ruhe-Herzfrequenz von 80 – 90/min und eine Frequenz <110 – 130/min bei mäßiger Belastung. Eine weniger strenge Frequenzregulierung (Ruhe-Herzfrequenz <110/min) erscheint entsprechend der RACE-II-­Studie (RACE: Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation) anfänglich, sowohl bzgl. der Symptomatik als auch unter prognostischen Gesichtspunkten (Abb. 7.6), auszureichen.[361] Erfahrungsgemäß sind Frequenzen >100/min in Ruhe im Verlauf aber doch relativ häufig mit Beschwerden assoziiert. Sie werden insbesondere von Patienten mit systolischer oder/und diastolischer Herzinsuffizienz langfristig nur selten toleriert. Zu befürchten ist außerdem eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

In Einzelfällen kann die Kammerfrequenz bei VHF auch ohne Medikation „normal“ sein. Diese Konstellation findet sich oft bei älteren Patienten, die eine Störung der atrioventrikulären Überleitung aufweisen (z. B. bei einem ­Sinusknoten-Syndrom). Bei Sinusrhythmus findet sich in solchen Fällen nicht selten ein AV-Block I. Grades.

Eine Kontrolle der Kammerfrequenzals ­primäre Strategie bei der Langzeitbehandlung von VHF (mit Verzicht auf die Wiederherstellung von Sinusrhythmus) kommt insbesondere in folgenden Situationen in Betracht:

  • bei fortgeschrittenem Lebensalter,
  • bei weitgehend fehlender oder nur geringer Symptomatik,
  • bei einem niedrigen körperlichen Aktivitätsniveau,
  • bei bereits seit langem (z. B. >1 Jahr) bestehender Arrhythmie,
  • nach ineffektiven antiarrhythmischen Therapiemaßnahmen (Kardioversion(en), Antiarrhythmika, Katheterablation) und/oder
  • bei komplexen bzw. fortgeschrittenen kardialen Begleiterkrankungen, die einen längerfristigen Erhalt von Sinusrhythmus unwahrscheinlich machen.


Ausschlaggebend bei der Stellung der Indikation zur Frequenzkontrolle bei VHF ist im Alltag oft das Alter des Patienten, das gut mit dem Aktivitätsniveau korreliert.

Je älter der Patient und je weniger körperlich aktiv er ist, desto eher sollte eine Frequenz­kontrolle angestrebt werden.

Antiarrhythmische Therapiemaßnahmen sind bei alten Menschen (z. B. >80 Jahre) zwar nicht unbedingt weniger wirksam – die Komplikationsrate ist aber nachgewiesenermaßen deutlich höher.

Bestehen trotz optimaler Frequenzkontrolle weiterhin Beschwerden (z. B. eine eingeschränkte körperliche Belastbarkeit), dann kann auf eine rhythmuskontrollierende Therapie gewechselt werden. Es sollte allerdings zunächst einige Wochen unter frequenzkontrollierender Behandlung abgewartet werden, da auch Gewöhnungseffekte eine Rolle spielen. Hierüber sollte der Patient ärztlicherseits aufgeklärt werden. Die Erwartungen des Patienten in Bezug auf eine einfach zu bewerkstelligende Beseitigung der Rhythmusstörung sind nicht selten überzogen.

Praktisches Vorgehen

Differenzialtherapeutische Aspekte des Vorgehens bei der Frequenzkontrolle in Abhängigkeit von der kardiovaskulären Funktion sind in Abbildung 7.5 dargestellt. Über die eingesetzten Medikamentendosierungen informiert Tabelle 7.1.

Medikament

Dosierung

Weitere ­Informationen

Metoprololsuccinat

47,5 – 190 mg/d

Seite 106

Bisoprolol

5 – 10 mg/d

Seite 11

Verapamil

240 – 480 mg/d

Seite 133

Diltiazem

180 – 240 mg/d

Seite 136

Digoxin

0,1 – 0,3 mg/d

Seite 137

Digitoxin

0,05 – 0,1 mg/d

Seite 140

Amiodaron

(100 –) 200 mg/d

Seite 117

Tabelle 7.1 Medikamente zur dauerhaften Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern.


Therapie der Wahl ist die Monotherapie mit einem Beta-Rezeptorenblocker. Dies gilt sowohl für paroxysmales als auch persistierendes und permanentes VHF.

Der hierbei am häufigsten in Deutschland eingesetzte Betablocker ist Metoprololsuccinat. Metoprololtartrat sollte aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit (HWZ) eher gemieden werden. Lässt sich trotz Ausreizung des Dosierungsspielraums durch Metoprololsuccinat keine ausreichende Frequenzkontrolle erzielen, kann ein Wechsel auf Bisoprolol sinnvoll sein. Bisoprolol kann aber auch als Erstes eingesetzt werden. Vorteilhaft ist seine lange HWZ. Eine Therapie mit Nebivolol oder Carvedilol ist nicht selten vorbestehend, z. B. bei arterieller Hypertonie oder Herzinsuffizienz. Die Therapie kann fortgeführt werden, sie sind aber nicht Beta-Rezeptorenblocker der ersten Wahl, wenn es um die Frequenzkontrolle bei VHF geht. Eine reine Frequenzkontrolle bei VHF mit Sotalol sollte vermieden werden, da in höheren Dosierungen Klasse-3-elektrophysiologische Effekte (und ein bedeutsames proarrhythmisches ­Potenzial) entfaltet werden.

Bei Kontraindikationen für einen Beta-Rezep­torenblocker werden Kalziumantagonisten vom Typ Verapamil (Verapamil, Diltiazem) eingesetzt. Sie sind ebenso wirksam wie Beta-Rezeptorenblocker. Unverträglichkeiten sind etwas häufiger.

Bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz sind sie kontraindiziert. Bei Patienten mit ventrikulärer Präexzitation sollten sie ebenfalls nicht eingesetzt werden, eine beschleunigte Überleitung über der akzessorischen Bahn bei VHF kann resultieren.

Falls trotz Ausreizung der maximalen Medikamentendosis bei Monotherapie mit einem Beta-Rezeptorenblocker oder Kalziumantagonisten vom Typ Verapamil weiterhin eine überhöhte Kammerfrequenz auftritt, ist eine Kombination mit Digitalis indiziert.[190][1]

Bei permanentem VHF kann Digitalis auch allein verabreicht werden, ist hier aber nicht Therapie der ersten Wahl. Die Hemmung der Kammerfrequenz unter körperlicher Belastung (bei erhöhtem Sympathikotonus) ist unter Digitalis allein oft unzureichend. Digitalispräparate brauchen Zeit, um sich zu entfalten. Der maximale Effekt auf die Frequenz bildet sich nicht selten erst nach einigen Wochen ab. Es sollte mit niedrigen Dosierungen begonnen werden. Eine Kombinationstherapie mit Digitalis sollte sorgfältig kontrolliert werden. Bei Digoxin sind Kontrollen der Nierenfunktion im Langzeitverlauf notwendig. Dosisreduktionen sind bei Medikamenten, die die Ausscheidung von Digoxin beeinflussen (Amiodaron, Propafenon, Verapamil, Diltiazem), notwendig. In diesen Fällen sollte bevorzugt Digitoxin eingesetzt werden. Auf die Zeichen einer Intoxikation sollte insbesondere bei älteren und leichtgewichtigen Patienten geachtet werden. Digitalispräparate sind oft involviert, wenn sich Patienten mit symptomatischem bradykardem VHF präsentieren. Bei ventrikulärer Präexzitation sollte Digoxin nicht gegeben werden, da eine Verkürzung der Refraktärzeit der akzessorischen Bahn resultiert.

Die aktuellen Leitlinien empfehlen, bereits frühzeitig eine Kombinationstherapie mit einem Digitalispräparat einzusetzen. Studiendaten, die die Sinnhaftigkeit dieses Vorgehens begründen, fehlen. Zudem wird auch eine initiale Monotherapie mit Digitalis als sinnvoll angesehen. Bei paroxysmalem VHF kann eine Zunahme der Arrhythmieepisoden unter Digitalis resultieren.

Manchmal wird auch Amiodaron zur Frequenzsenkung bei VHF eingesetzt – aber nur dann, wenn andere medikamentöse Maßnahmen nicht greifen. Dies sollte aber aufgrund des komplexen Nebenwirkungsprofils eher vermieden werden.

Im Einzelfall kann – wenn medikamentöse Maßnahmen zur Senkung der Kammerfrequenz nicht ausreichen – eine dauerhafte Unterbrechung der atrioventrikulären Überleitung durch AV-Knoten-Ablation (mit vorheriger Schrittmacherimplantation) notwendig werden. Eine dauerhafte rechtsventrikuläre Funktion kann zu einer Verschlechterung der linksventrikulären Funktion führen, entsprechende Kontrollen müssen im Verlauf erfolgen. Bei Patienten mit einer bedeutsam reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion besteht die Indikation zur Implantation eines biventrikulären Schrittmachersystems (Resynchronisationstherapie). Bei Patienten, die zunächst eine bessere Ejektionsfraktion haben, die dann aber, nach AV-Knoten-Ablation eine Verschlechterung der linksventrikulären Funktion aufweisen, sollte eine entsprechende Aufrüstung des Schrittmacher­systems erfolgen.

Nachsorge

Die Effektivität und Sicherheit (Ausschluss von Bradykardien) der Frequenzkontrolle sollten regelmäßig mittels 24-Std.-Langzeit-EKG (EKG: Elektrokardiogramm) überprüft werden. Es gilt insbesondere, die mittlere Herzfrequenz tagsüber und die Anpassung an Belastungen zu überprüfen. Nächtlich auftretende (asymptomatische) Pausen von über 3 s können toleriert werden, sofern sich tagsüber „normale“ ­Frequenzen ergeben.


Rhythmuskontrolle

Die medikamentöse oder interventionelle Rhythmuskontrolle strebt den Erhalt von ­Sinusrhythmus an. Behandlungsziel ist – wie bei der Frequenzkontrolle – eine Reduktion der durch VHF verursachten Symptome und damit eine Verbesserung der Lebensqualität.

Bislang fehlen große, randomisierte kontrollierte Studien, die eindeutig den Nachweis liefern, dass die medikamentöse oder interventionelle Rhythmuskontrolle der Frequenzkontrolle unter prognostischen Gesichtspunkten überlegen ist. Es sind die Ergebnisse kleinerer Studien zur Katheterablation von VHF, die darauf hinweisen, dass sich u. U. eine Prognoseverbesserung erzielen lässt.

Vor Einleitung rhythmuserhaltender Maßnahmen sollte sichergestellt werden, dass die Symptomatik des Patienten tatsächlich durch VHF bedingt ist. Vor dem Hintergrund der erschwerten Einschätzbarkeit der Symptomatik des Patienten machen erfahrene Kardiologen im Einzelfall auch bei fehlender Klinik, d. h. beim asymptomatischen Patienten eine elektrische Kardioversion, um die tatsächliche Symptomatik besser evaluieren zu können. Eine Rhythmuskontrolle als wesentliche Strategie der Behandlung von VHF ist insbesondere in folgenden Situationen sinnvoll:

  • bei jüngerem Lebensalter,
  • bei bedeutsamer subjektiver Symptomatik (trotz adäquater Frequenzkontrolle),
  • bei einem höheren körperlichen Aktivitätsniveau,
  • bei kurzer Arrhythmieanamnese (z. B. <1 Jahr),
  • bei VHF-bedingter Tachykardiomyopathie und/oder
  • bei nur gering ausgeprägter oder gar fehlender bedeutsamer struktureller Herzer­krankung.

Als Therapieoptionen steht die medikamentöse Rhythmuskontrolle mittels Antiarrhythmika und abladierenden Verfahren zur Verfügung. Bei Anwendung von Antiarrhythmika erfolgt bei persistierendem VHF i. d. R. eine elektrische Kardioversion die zum Ziel hat den Sinus­rhythmus wiederherzustellen.


Medikamentöse Rhythmuskontrolle

Antiarrhythmika waren vor wenigen Jahren die einzige Möglichkeit der Rhythmuskontrolle bei VHF. In den letzten Jahren wird zunehmend häufiger eine Katheterablation von VHF durchgeführt.[182]

Lange Zeit galt, dass ein Antiarrhythmikum entweder wirkt oder nicht wirkt. Die Therapie wurde begonnen, und wenn ein Rezidiv auftrat, wurde sie beendet, weil „unwirksam“. Vor dem Hintergrund der Hartnäckigkeit von VHF muss der Begriff „antiarrhythmische Wirksamkeit" neu definiert werden.

Die Bewertung der Wirksamkeit antiarrhythmischer Maßnahmen sollte nicht nach dem Alles-oder-nichts-Gesetz erfolgen, sondern auch folgende Effekte berücksichtigen:

  • seltenere und ggf. kürzere Arrhythmieepisoden,
  • eine Verminderung der arrhythmiebedingten Symptomatik und ggf. auch
  • eine Verzögerung des Übergangs von paroxysmalem in persistierendes oder permanentes VHF.

Es geht somit letztendlich um eine Reduktion der Vorhofflimmernlast (engl.: Atrial Fibrillation Burden) beim individuellen Patienten, die mit einer Linderung der Symptomatik korrespondieren sollte.

Eine solche Bewertung der Wirksamkeit setzt beim Einsatz von Medikamenten insbesondere bei paroxysmalem VHF eine Behandlung über einen längeren Zeitraum voraus (z. B. einige Monate). Erst im Anschluss hieran kann der Therapieeffekt abschließend beurteilt werden. Auch bei Patienten mit persistierendem VHF muss ein erstes Rezidiv nicht unbedingt die Unwirksamkeit der antiarrhythmischen Maßnahme bedeuten. Es kann ggf. sinnvoll sein, eine erneute elektrische Kardioversion unter dem fortgeführten Antiarrhythmikum durchzuführen, um den Therapieeffekt im ­weiteren Verlauf, über einen längeren Zeitraum, beurteilen zu können.

Bei der Verfolgung dieses Konzeptes sollte besonders auf temporäre Einflüsse, die das Wiederauftreten der Arrhythmie begünstigen, geachtet werden. Tritt das Rezidiv in Zusammenhang mit einem Infekt auf, kann dies zu einer temporär erhöhten Arrhythmieneigung geführt haben. Eine Kardioversion mit Fortführung derselben antiarrhythmischen Therapie nach Sanierung des Infektes kann sinnvoll sein – ein längerfristig anhaltender Therapieerfolg ist nicht auszuschließen.

Die genannten Aspekte bringen mit sich, dass der Aufwand bei medikamentösen rhythmuskontrollierenden Maßnahmen, sowohl von Patientenseite als auch von ärztlicher Seite, oft größer ist als bei der alleinigen Frequenzkontrolle. Eine ausführliche Besprechung des Vorgehens bzgl. der oralen Antikoagulation im Rahmen der medikamentösen Rhythmuskontrolle von VHF erfolgt weiter unten.

Grundsätzlich gilt, dass die Indikation zur Fortführung der Antikoagulation in erster Linie vom Vorhandensein von Risikofaktoren für einen Schlaganfall abhängt und nicht von der Wirksamkeit der medikamentösen Rhythmuskontrolle, deren Beurteilung in vielen Fällen schwierig ist.

Das früher oft geübte Vorgehen, ein Anti­arrhythmikum anzusetzen und bei Nachweis eines arrhythmiefreien Langzeit-EKGs im ­Verlauf die Antikoagulation abzusetzen, ist somit obsolet.


Praktisches Vorgehen

Abbildung 7.7 Erste differenzialtherapeutische Überlegungen bei einer längerfristig angestrebten Rhythmuskontrolle (Erhalt von Sinusrhythmus). In Anlehnung an die aktuelle Leitlinie zum Management von Vorhofflimmern der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie.[1] KHK = koronare Herzkrankheit, LVH = linksventrikuläre Hypertrophie.

Die Auswahl des Antiarrhythmikums beim individuellen Patienten richtet sich nach der kardialen Grunderkrankung. Dies nicht deshalb, weil etwa die antiarrhythmische Wirksamkeit mit Art und Ausmaß der Herzerkrankung korreliert, sondern weil Häufigkeit und Schweregrad proarrhythmischer Effekte davon abhängen. Die Auswahl eines Antiarrhythmikums basiert daher primär auf Sicherheitserwägungen.

Abbildung 7.8 Algorithmus zur Rhythmuskontrolle (Erhalt von Sinusrhythmus), wenn initiale Behandlungsversuche nicht wirksam waren. In Anlehnung an die aktuelle Leitlinie zum Management von Vorhofflimmern der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie.[1]

Abbildung 7.7 zeigt das Vorgehen im Rahmen der Einleitung einer rhythmuserhaltenden ­Therapie entsprechend den Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie.[1] Abbildung 7.8 fasst das Vorgehen zusammen, falls der initiale Behandlungsversuch nicht wirksam war.[1] Die üblicherweise eingesetzten Dosierungen sind in Tabelle 7.2 zusammengefasst.


Vorgehen bei Klasse-I-Antiarrhythmika'

Klasse-I-Antiarrhythmika (Tab. 7.2) sind Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit VHF ohne wesentliche strukturelle Herzerkrankung. Bezüglich der diagnostischen Maßnahmen, die erfolgen sollten, um eine relevante koronare Herzerkrankung auszuschließen, sei auf Kapitel 4 verwiesen.


Substanz

Dosierung

Weitere Informationen

Flecainid

2(–3)-mal/d 100 mg

Seite 91

Propafenon

Propafenon (retardiert)

3-mal/d 150 – 300 mg

2-mal/d 225 – 425 mg

Seite 96

Chinidin + Verapamil

3-mal/d 1 Tablette

Seite 100

Dronedaron

2-mal/d 400 mg

Seite 123

Amiodaron

1-mal/d 600 mg für 4 Wochen, dann 1-mal/d 400 mg für 4 Wochen, dann 1-mal/d 200 mg (Camm et al. 2010) oder auch 600 – 800 mg/d bis zu einer Gesamtdosis von 10 g, dann 1-mal/d 200 mg (January et al. 2014)

Seite 117

Sotalol

2-mal/d 80 – 160 mg

Seite 129

Tabelle 7.2 Antiarrhythmika. Dosierung und wichtige Nebenwirkungen.


Die europäische und die amerikanische Leitlinie empfehlen auf Klasse-I-Antiarrhythmika bei ventrikulärer Hypertrophie zu verzichten. Als Grenzwert gibt die amerikanische Leitlinie eine Wanddicke von 1,5 cm[4], die europäische Leitlinie[13] eine Wanddicke von >1,4 cm an. Die Datenlage für die Empfehlung ist nicht klar. Vermutlich wurde daran gedacht, dass eine linksventrikuläre ­Hypertrophie das Risiko für eine medikamentenbedingte QT/QTc-Verlängerung erhöht. ­Flecainid und Propafenon bewirken aber keine wesentliche QT/QTc-Verlängerung, sodass das Risiko hierfür extrem niedrig ist. Dass eine ­Hypertrophie Risikofaktor für proarrhythmische Effekte von Klasse-III-Antiarrhythmika ist, ist gut nachvollziehbar (siehe unten).

Die Number needed to Treat (NNT), d. h. die Anzahl an Patienten, die für ein Jahr mit einem Antiarrhythmikum behandelt werden müssen, um bei einem Patienten mit einem rezidivfreien Verlauf rechnen zu können, führt Tabelle 7.3 auf.[172] Sie liegt bei Klasse I-Antiarrhythmika bei 4 – 5.


Behandlung

Number needed to Treat (1 Jahr)

Amiodaron

3

Dronedaron

9

Flecainid

4

Propafenon

5

Sotalol

9

Tabelle 7.3 Number needed to Treat für Freiheit von Vorhofflimmern innerhalb des ersten Jahres nach elektrischer Kardioversion. Ergebnisse einer Metaanalyse kontrollierter Studien.[172]


Bei paroxysmalem VHF kann die Therapieeinleitung ambulant erfolgen. Manche Patienten berichten über eine Zunahme von Palpitationen unter Flecainid bzw. Propafenon kurz nach Therapieeinleitung. In diesen Fällen dürfte Vorhofflattern aufgetreten sein bzw. vorliegen. Dies sollte mittels EKG bzw. Langzeit-EKG überprüft werden. Bei persistierendem VHF mit unklarer Dauer sollte die Therapieeinleitung unter stationären Bedingungen erfolgen. Im Rahmen der Konversion von VHF in Sinusrhythmus können z. B. substanzverstärkt symptomatische Pausen resultieren.

Bei Langzeitbehandlung mit Klasse-I-Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon) sind regelmäßig Kontrolluntersuchungen notwendig. Dabei sollte immer ein 12-Kanal-EKG registriert werden.

Die Zunahme der QRS-Dauer unter Therapie sollte im Vergleich zu EKGs vor Therapieein­leitung nicht mehr als 25 % betragen, ansonsten ist die Gefahr proarrhythmischer Effekte erhöht.

Eine Verlängerung des PQ-Intervalls ist ebenfalls ein Zeichen für relevante Plasma­spiegel. Die oft nachweisbare geringfügige Verlängerung des QT/QTc-Intervalls ist nicht Folge einer verlängerten myokardialen Repolarisation, sondern resultiert aus der Verbreiterung des QRS-Komplexes.

Ein Langzeit-EKG gehört ebenfalls zu den regelmäßig durchzuführenden Kontrolluntersuchungen. Es dient der Identifizierung (asymptomatischer) Arrhythmieereignisse. Hierzu gehören nicht nur mögliche VHF-Rezidive, sondern auch Pausen und anderweitige Arrhythmien. Das Langzeit-EKG soll damit die Therapiesicherheit verbessern.


Vorgehen bei Klasse-III-Antiarrhythmika

Klasse-III-Antiarrhythmika können auch bei struktureller Herzerkrankung gegeben werden. Problematisch als Klasseneffekt sind proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de Pointes (insbesondere unter Sotalol). Risikofaktoren hierfür sind hohe Medikamenten­dosen bzw. -konzentrationen, weibliches ­Geschlecht, Serum-Hypokaliämien und eine ausgeprägte linksventrikuläre Hypertrophie.

Die Therapiekontrollen müssen regelmäßig und sehr sorgfältig erfolgen. Im Vordergrund stehen Kontrollen der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc), die 20 – 25 % (im Vergleich zum Wert vor Therapieeinleitung) nicht überschreiten sollten.

Bei QTc-Werten von über 500 ms müssen Sub­stanzen wie Sotalol und Dronedaron abgesetzt werden. Eine Reduktion der Dosis reicht in der Regel nicht aus, da solche Werte eine erhöhte Neigung des individuellen Patienten zu einer exzessiven medikamentenbedingten QT/QTc-Verlängerung widerspiegeln.

Vorsicht ist bei diesen Substanzen bereits bei QTc-Werten von über 470 – 480 ms geboten. Zeitgleich dürfen keine anderen Medikamente verabreicht werden, die QT/QTc verlängern (siehe Tab. 5.6). Die Wirkungen von Amiodaron auf das QT/QTc-Intervall sind oft relativ ausgeprägt. Werte um 500 ms sind keine Seltenheit.

Werden bei Behandlung mit Amiodaron QTc-Werte von 550 ms überschritten, dann sollte Amiodaron abgesetzt oder zumindest pausiert bzw. reduziert werden, da proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de Pointes drohen. Dies gilt vor allem für solche Fälle, in denen ein bradykarder Grundrhythmus (< 60/min) vorliegt.


Katheterablation von Vorhofflimmern

Die Katheterablation von VHF ist ein mittlerweile etablierter Bestandteil der Differenzialtherapie von VHF. Wesentliche Triebfedern für die Entwicklung der Katheterablation von VHF waren bzw. sind die Unzulänglichkeiten der medikamentösen antiarrhythmischen Therapie von VHF (begrenzte Wirksamkeit, proarrhythmische Effekte, Unverträglichkeiten) sowie der Wunsch nach Entwicklung eines Therapieverfahrens mit kurativem Anspruch.


Paroxysmales Vorhofflimmern

Bei jedem Patienten mit symptomatischemparoxysmalen VHF sollte die Indikation bzw. seine Eignung zur Durchführung einer Katheter­ablation geprüft werden. Je jünger der Patient ist, desto eher wird man ihm die Durchführung einer Katheterablation empfehlen. Ohne vorherigen antiarrhythmischen Therapieversuch ergibt sich hierfür eine Klasse-IIa-Indikation, bei vorherigem Versagen eines Antiarrhyth­mikums eine Klasse-I-Indikation (Abb. 7.7 und 7.8).

Es erscheint angebracht, die Indikation zur Katheterablation möglichst früh im Krankheits­verlauf zu prüfen. Die Wirksamkeit abladierender Maßnahmen nehmen mit zunehmender Dauer der Rhythmusstörung und zunehmendem Schweregrad der zugrunde liegenden kardialen Erkrankung ab.

Fortgeschrittenes Lebensalter, schwere kardiale Grunderkrankungen und Multimorbidität sind die häufigsten Gründe, die dafür verantwortlich sind, von einer Katheterablation von VHF abzusehen.


Persistierendes Vorhofflimmern

Bei symptomatischem persistierendem VHF sollte der Katheterablation von VHF laut Leit­linie ein medikamentöser Behandlungsversuch vorausgehen (Abb. 7.8). Die Ablation von persistierendem VHF ist aufwendiger und die Erfolgsraten sind geringer als bei paroxysmalem VHF. Es sind in der Regel mehrere Ablationssitzungen notwendig. Auch die Komplikationsrate ist höher. Diese Aspekte machen eine besonders sorgfältige Indikationsstellung und Auf­klärung des Patienten notwendig.

Noch mehr als bei paroxysmalem VHF ist bei der Katheterablation von persistierendem VHF darauf zu achten, dass die Intervention von erfahrenen Untersuchern durchgeführt wird.


Prognostische Aspekte

Ob die Katheterablation in der Lage ist, die Sterblichkeit von Patienten mit VHF zu reduzieren, ist unklar. Aktuell laufende große randomisierte kontrollierte Studien wie CABANA (Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation) und EAST (Early Therapy of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial) beschäftigen sich mit dieser Frage. Erste Hinweise auf eine Prognoseverbesserung geben kleinere randomisierte kontrollierte Studien bei chronischer Herzinsuffizienz, in denen die Katheterablation von VHF mit einer konventionellen Behandlung verglichen wurde (ATAAC- und CASTLE-AF-Studie; CASTLE-AF: Catheter Ablation vs. Conventional Therapy for Patients with Atrial Fibrillation and Left Ventricular Dysfunction; Kap. 8.12.2). Ein besseres Outcome (bzgl. der Sterblichkeit und der Häufigkeit ischämischer Schlaganfälle) konnte bei einer retrospektiven Auswertung schwedischer Registerdaten nachgewiesen werden.[362]


Vergleich der Wirksamkeit der Katheterablation von Vorhofflimmern mit der von Antiarrhythmika

Abbildung 7.9 Ergebnisse der A4-Studie, deren Ziel es war, die Wirksamkeit und Sicherheit der Katheterablation bei Vorhofflimmern mit der von oral verabreichten Antiarrhythmika zu vergleichen.[363]

Es liegen einige randomisierte und kontrollierte Studien zur vergleichenden Wirksamkeit von Antiarrhythmika und der Katheterablation vor. Abbildung 7.9 zeigt beispielhaft die Ergebnisse der A4-Studie (A4: Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drugs for Atrial Fibrillation), in die allerdings nur 112 Patienten eingeschlossen wurden. Die MANTRA-PAF-Studie (MANTRA-PAF: ­Medical Antiarrhythmic Treatment or Radio­frequency Ablation in Paroxysmal Atrial Fibrillation[364]) verglich die Katheterablation als „First-Line“-rhythmuskontrollierende Maßnahme mit einer medi­kamentösen antiarrhythmischen Therapie. Nach zwei Jahren waren zwar signifikant mehr Patienten in der Ablationsgruppe frei von VHF, der Unterschied war aber gering ausgeprägt (85 % vs. 71 %, p = 0,004). Die Lebensqualität war nach Katheterablation signifikant besser. Die VHF-Last war aber in beiden Gruppen gleich.

Abbildung 7.10 Ergebnisse der RAAFT-2-Studie. Arrhythmierezidive unter antiarrhythmischer Therapie und nach Katheterablation.[365] HR = Hazard Risk, KI = Konfidenzintervall.

In der RAAFT-2-Studie (RAAFT: Radio­frequency Ablation versus Antiarrhythmic Drugs for Atrial Fibrillation Treatment[365]) wurden Patienten mit sympto­­m­atischem, neu diagnostiziertem, überwiegend paroxysmalem VHF eingeschlossen. Die Patienten ­wurden entweder in eine Gruppe mit antiarrhythmischer Therapie oder Ablation randomisiert und über 24 Monate nachbeobachtet. 61 Patienten wurden in die Antiarrhythmikagruppe und 66 in die Ablationsgruppe randomisiert. Das mittlere Alter der Patienten betrug 55 Jahre. Der primäre Endpunkt, das heißt erneutes VHF innerhalb von 24 Monaten, trat bei 44 Patienten in der Antiarrhythmikagruppe und bei 36 Patienten in der Ablationsgruppe auf (72 % bzw. 55 %, Hazard Ratio (HR) 0,56, p = 0,02, signifikant) (Abb. 7.10). Erneutes symptomatisches VHF trat bei 59 % in der ­medikamentösen Gruppe und 47 % in der ­Ablationsgruppe auf (HR 0,56, signifikant). ­Todesfälle und Schlaganfälle traten nicht auf. In der Ablationsgruppe kam es bei vier Patienten zu einer Perikardtamponade. Die Lebensqualität war zwischen den beiden ­Behandlungsgruppen nicht unterschiedlich.

Diese Studien wiesen auf eine Überlegenheit der Katheterablation gegenüber antiarrhythmischen Maßnahmen bei paroxysmalem VHF hin.


Antiarrhythmische Therapie nach Katheterablation

Antiarrhythmika wirken, indem sie VHF-auslösende Extrasystolen (die Trigger von VHF, siehe Kap. 2.5) unterdrücken und/oder zu einer Verlängerung der Leitungszeiten bzw. Refraktärzeiten im Bereich des arrhythmogenen Substrates von VHF führen.

Da beide – die Trigger von VHF und sein Substrat – durch eine Katheterablation beeinflusst werden, ist gut vorstellbar, dass Antiarrhythmika, die vor einer Katheterablation unwirksam waren, nach Durch­führung der Maßnahme wirksam sind.

Ist z. B. ein Antiarrhythmikum vor Ablation unwirksam, weil es nicht gelingt, VHF-auslösende Extrasystolien zu unterdrücken, so kann eine wirksame Pulmonalvenenisolation diese Wirkungslücke überbrücken.

Abbildung 7.11 Arrhythmie-Rezidive im Einjahreslangzeitverlauf nach Katheterablation ohne und mit antiarrhythmischer Therapie. Nach Ablation weitergegeben wurden die Antiarrhythmika, die sich vor Durchführung der Ablation als unwirksam erwiesen hatten.[366]

Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass die Weitergabe von zuvor unwirksamen Antiarrhythmika über die dreimonatige Blanking-Phase hinaus die Einjahreserfolgsrate der Katheter­ablation signifikant verbessert (Abb. 7.11).

Somit dürfte es in vielen Fällen sinnvoll sein, die Katheterablation von VHF und eine Antiarrhythmikagabe nicht als konkurrierende, sondern als sich vielmehr ergänzende Verfahren der Therapie von VHF anzusehen.

In mehreren Untersuchungen wurde gezeigt, dass die temporäre Gabe von Antiarrhythmika direkt nach Katheterablation (während der Blanking-Phase) zwar in der Lage ist, spontane VHF-Episoden zu unterdrücken, dies aber nicht mit einer Erhöhung der Langzeiteffektivitäts­rate der Katheterablation assoziiert ist.


Chirurgische Ablation

Abbildung 7.12 Chirurgische Rhythmuskontrolle bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen.[3] LAA = linkes Vorhofohr, PVI = Pulmonalvenenisolation.

Die chirurgische Ablation von VHF als therapeutische Maßnahme zur Rhythmuskontrolle bei VHF spielt derzeit eine weitaus geringere Rolle als die Katheterablation von VHF. Die Indikationen wurden ausführlich in Kapitel 5.6.2 diskutiert. Abbildung 7.12 fasst das Vorgehen entsprechend den aktuellen europäischen Leitlinien zum Management von VHF zusammen, wenn die chirurgische Ablation begleitend zu anderen herzchirurgischen Maßnahmen erfolgt.[1] Wie bereits erwähnt wird die chirurgische Ablation als Stand-alone-Verfahren in Deutschland nur von wenigen Zentren angeboten.

Hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit der chirurgischen Ablation von VHF fehlen derzeit durch valide Studien begründete, klinisch taugliche Konzepte.

Es darf gehofft werden, dass solche Konzepte in den nächsten Jahren entwickelt werden. Insbesondere ist eine eindeutigere Abgrenzung der Indikation gegenüber der Katheterablation von VHF zu fordern.


Hybridablation

Die kombinierte Durchführung einer chirurgischen und katheterinterventionellen Ablation ist ein experimentelles Verfahren.[367] Es wird in der Regel nur bei Patienten eingesetzt, bei denen eine oder mehrere ­Katheterablationen nicht zum gewünschten Erfolg (die dauerhafte Etablierung von Sinusrhythmus) geführt haben. Im Vordergrund steht ein thorakoskopisches Vorgehen mit epikardialer Ablation. Die ­Katheterinterventionen werden entweder ­zeitgleich oder in einer separaten Prozedur durchgeführt. Die zeitgleiche Ausführung ist mit einem erheblichen Zeitaufwand verbunden. Bedeutsame Komplikationsraten wurden ­berichtet. Die mitgeteilten Erfolgsarten sind vergleichbar mit der Katheterablation[367], beschränken sich aber in der Regel nur auf einen kurzen Nachbeobachtungszeitraum. Die Langzeiterfolgsraten sind, wie bei der konventionellen chirurgischen Ablation von VHF, noch unklar. Entsprechende Studien ­fehlen.

Möglicherweise etabliert sich zukünftig für spezielle Patienten (deren Charakteristika es noch zu definieren gilt) ein zweiseitiges Vor­gehen, bei dem nach chirurgischer Intervention zunächst abgewertet und nur in Zusammenhang mit Rezidiven eine Katheterablation erfolgt – oder auch umgekehrt.

Für das Hybridvorgehen ist eine besonders enge Kooperation zwischen dem Chirurgen und dem Elektrophysiologen notwendig.


Vorhofflimmern mit bradykarder Kammerfrequenz

Medikamentöse Verfahren sind bei der Langzeitbehandlung von bradykardem VHF weitgehend bzw. nur kurzfristig unwirksam. Im Vordergrund steht die Schrittmacherimplantation.[368] Eine Überbrückung bis zur Implantation kann mittels transvenös in den rechten Ventrikel vorgeführter Stimulationssonde erfolgen.


Antithrombotische Langzeittherapie

Abbildung 7.13 Todesursachen bei Patienten mit Vorhofflimmern. Ergebnisse des GARFIELD-AF-Registers (Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Atrial Fibrillation[369])

Die orale Antikoagulation bei VHF ist ein aus­gesprochen wirksames Therapieverfahren. Bei einer effektiven Antikoagulation, die erfreulicherweise immer häufiger erfolgt (nach jahrzehntelanger Unterversorgung[370]) ist eine Thromboembolie als Todesursache relativ selten.[315][369] Das zeigen die Ergebnisse großer ­Register (Abb. 7.13) und auch die Ergebnisse der bereits diskutierten Phase-III-Studien zu den einzelnen NOAK.

Abbildung 7.14 Vorgehen bei der oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern entsprechend der aktuellen Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie.[1] OAK = orale Antikoagulation, LAA = linkes Vorhofohr, NOAK = nicht Vitamin-K-antagonistisch wirkendes orales Antikoagulanz, VKA = Vitamin K-Antagonist, TIA = transitorische ischämische Attacke.

Abbildung 7.14 fasst die Empfehlungen der aktuellen europäischen Leitlinie zur oralen Antikoagulation bei VHF zusammen.[1] Es wird zunächst geprüft, ob eine mindestens mittelgradige Mitralklappen­stenose oder ob eine mechanische Herzklappe vorliegt. In diesen Fällen erfolgt die orale Antikoagulation mit einem VKA (Vitamin-K-Antagonist). NOAK dürfen in diesen Fällen nicht gegeben werden. Dass eine Therapie mit Dabigatran zur Prävention thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit mechanischer Herzklappe nicht ausreicht, wurde nachgewiesen.[371]

Ist das Vorliegen einer dieser beiden Entitäten ausgeschlossen, dann wird basierend auf dem ­CHA2D2VASc-Scorewert des Patienten vorgegangen. NOAK sollten bei diesen Patienten einer Behandlung mit VKA vorgezogen werden.


Indikation zur oralen Antikoagulation Antithrombotisch wirkende Substanzen greifen schwerwiegend in die Homöostase ein. Sie zielen darauf ab, die Bildung von Thromboembolien zu verhindern, indem sie das Gerinnungssystem hemmen. Jede Therapie, die hemmend in die Homöostase eingreift, führt zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos.

Da alle derzeit verfügbaren Mechanismen der Hemmung der Blutgerinnung gleichzeitig mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen, ist eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko bei der individuellen Indikationsstellung zur Antikoagulation erforderlich.


Hochrisikopatienten für Thromboembolien bei Vorhofflimmern

Als Hochrisikopatienten für thromboembolische Komplikationen bei VHF können solche Patienten bezeichnet werden, bei denen der Verzicht auf eine Antikoagulation nur dann erfolgen sollte, wenn regelrechte Kontraindikationen für diese Therapiemaßnahmen vorliegen.

Im Einzelnen gehören zu dieser Patienten­kategorie:

  • Patienten mit einer bedeutsamen Mitralklappenstenose oder mit einer mechanischen Herzklappenprothese
  • Patienten mit einem nachgewiesenen intraatrialen Thrombus,
  • Patienten mit einer durchgemachten TIA (transitorische ischämische Attacke; engl.: Transient Ischaemic Attack) bzw. einem stattgehabten Hirninfarkt und
  • Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter (z. B. >75 Jahre).


Mitralklappenstenose und mechanische Herzklappenprothese

Bei Patienten mit VHF in Zusammenhang mit einer bedeutsamen Mitralklappenstenose (meistens auf dem Boden eines rheumatischen Fiebers entstanden) ist das Thromboembolie­risiko so hoch, dass es zur wesentlichen Determinante der Gesamtsterblichkeit wird. Dies ist bereits seit Anfang der 1960er-Jahre bekannt. Untersuchungen aus dieser Zeit berichten über einer mehr als 20 %igen Anteil von tödlich verlaufenden Thromboembolien an der Gesamt­sterblichkeit. Damals war zunächst umstritten, ob hierbei das VHF überhaupt eine Rolle spielt oder ob es nicht allein das Vitium ist, das das Thromboembolierisiko bestimmt.

Mittlerweile ist klar, dass auch ohne VHF (d. h. bei Sinusrhythmus) ein erhöhtes Thromboembolierisiko bei bedeutsamer Mitralklappenstenose ­bestehen kann. VHF führt aber zusätzlich zu einer drastischen Steigerung des Thromboembolierisikos.

Eine ähnlich wichtige Rolle spielen thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit mechanischen Herzklappenprothesen.[6] In Deutschland dürften derzeit ca. 100 000 Patienten betroffen sein. Zukünftig dürfte diese Patientengruppe, parallel zu einer Zu­nahme perkutan implantierter Herzklappen, abnehmen.

Grundlage des erhöhten Thromboembolie­risikos bei Patienten mit einer mechanischen Herzklappe sind Thromben, die sich im Bereich des Nahtrings oder der Klappenaufhängung bilden können.

Das Vorgehen bei der Antikoagulation ist unter anderem abhängig vom implantierten Herzklappenmodell und wird im Detail weiter unten besprochen.


Intraatriale Thromben

Bei Patienten mit einem intraatrialen Thrombus, bei denen es noch nicht zu einem thromboembolischen Ereignis gekommen ist, handelt es sich um ein vergleichsweise kleines Patientenkollektiv. Der Thrombus fällt im Rahmen einer transösophagealen echokardiografischen Untersuchung auf, z. B. vor Durchführung einer medikamentösen oder elektrischen Kardioversion. Dieser Befund stellt eine strikte Indikation zur unmittelbaren effektiven Antikoagulation dar, da das thromboembolische Risiko als ausgesprochen hoch anzusehen ist.


Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte

Ein stattgehabtes thromboembolisches Ereignis bei VHF (sei es eine TIA oder ein regelrechter Hirninfarkt) stellt den wichtigsten Risikofaktor für einen erneuten (oder bei TIA erstmaligen) Hirninfarkt dar. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines erneuten Schlaganfalls innerhalb des ersten Jahres liegt im Bereich von bis zu 10 %. In dieser Situation ergibt sich eine strenge Indikation zur möglichst umgehenden effektiven Antikoagulation (Sekundärprävention). In den weiter unten aufgeführten Scores sind Schlaganfall und TIA mit 2 Punkten berücksichtigt.


Fortgeschrittenes Lebensalter

Die Inzidenz thromboembolischer Ereignisse in Zusammenhang mit VHF steigt ab dem 65. ­Lebensjahr deutlich und ab dem 75. Lebensjahr drastisch an. Bedacht werden muss aber auch, dass das Alter ebenso ein wichtiger Prädiktor für Blutungskomplikationen unter Behandlung mit Antikoagulanzien ist. Die Risiko-Nutzen-Abwägung ist daher insbesondere bei älteren Menschen komplex und bedarf besonderer Sorgfalt.[372][1]


Indikationsstellung anhand von Scores

Scores zur Abschätzung des individuellen Thromboembolierisikos wurden entwickelt, um die Risikostratifizierung bei der Indikationsstellung zur oralen Antikoagulation im Alltag zu erleichtern.[373] Grundlage dieser Scores und deren initialer Validierung sind Studien mit VKA.

CHADS2-Score Der CHADS2-Score (Schlaganfallrisiko-Score: Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke) basiert auf einer Analyse von Daten des ATRIA-Registers (ATRIA: Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation), eines in den 1990er-Jahren in den USA durchgeführten Projektes, dessen Ziel es war, Daten zur Epidemiologie von Patienten mit VHF zu sammeln. Für die Score-Erstellung und -Validierung wurden Daten von 1733 Patienten mit VHF, die nicht mit VKA antikoaguliert wurden, berücksichtigt.[374]

Folgende Parameter bilden den Score: Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥75 Jahre, Diabetes mellitus sowie ein bereits stattgehabter Schlaganfall bzw. eine TIA. Stattgehabter Schlaganfall oder TIA werden mit 2 Punkten bewertet, die übrigen Risikofaktoren mit einem Punkt. Tabelle 7.4 zeigt die eingehenden Parameter und die jeweils vergebenen Punktwerte. Tabelle 7.5 fasst die Schlaganfallinzidenz zusammen, mit der (ohne Antikoagulation) während einer gut einjährigen Nachbeobachtung zu rechnen ist.


CHADS2-Score

Befund

Punkte

Congestive Heart Failure

Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre systolische Dysfunktion
(EF <40 %)

1

Hypertension

arterielle Hypertonie

1

Age

Alter >75 Jahre

1

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

1

Stroke or TIA

früherer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder systemische Embolie

2

Tabelle 7.4 CHADS2-Score – eingehende Befunde und korrespondierende Punktwerte.

Punktezahl

Patienten (n = 1733)

Schlaganfälle
[%/Jahr (95 %-KI)]

KI = Konfidenzintervall.

0

120

1,9 (1,2 – 3,9)

1

463

2,8 (2,0 – 3,8)

2

523

4,0 (3,1 – 5,1)

3

337

5,9 (4,6 – 7,3)

4

220

8,5 (6,3 – 11,1)

5

65

12,5 (8,2 – 17,5)

6

5

18,2 (10,5 – 27,4)

Tabelle 7.5 CHADS2-Score – in Abhängigkeit von der Punktsumme resultierendes Schlaganfallrisiko bei fehlender Antikoagulation.


Eine orale Antikoagulation wird bei einem Score-Wert von >1 empfohlen, keine Antikoagulation oder die Einstellung auf ASS (Acetylsalicylsäure) bei einem Score von 0. Bei einem CHADS2-Score von 1 kann individuell entschieden werden, wobei allerdings im Alltag bei diesem Wert oft antikoaguliert wird.

Als Nachteil dieses Scores wird diskutiert, dass die Risikostratifizierung bei Patienten mit niedrigem Score (0, 1) unsicher bleibt. Aus diesem Grund favorisiert die aktuelle Leitlinie die Anwendung des an berücksichtigten Risikofaktoren umfangreicheren CHA2DS2-Vasc-Scores.[1]

CHA2DS2-VASc-Score

Im Vergleich zum CHADS2-Score werden beim CHA2DS2-VASc-Score (Schlaganfallrisiko-Score: Congestive Heart Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke, Vascular Disease, Sex) 2 Punkte für ein Lebensalter ab 75 Jahre vergeben. Ein Alter zwischen 65 und 74 resultiert in einem Punkt. Als neuer Parameter werden vaskuläre Komorbiditäten (Myokardinfarkt, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder der Nachweis aortaler Plaques) berücksichtigt. Weibliches Geschlecht gilt nur mit Einschränkungen als Risikofaktor (siehe unten). Dieser Score wird als besser dafür geeignet angesehen, Patienten mit niedrigem Schlaganfallrisiko auszuschließen. Tabelle 7.6 zeigt die eingehenden Parameter und die jeweils vergebenen Punktwerte. Tabelle 7.7 fasst die Schlaganfallinzidenz (ohne Antikoagulation) in Abhängigkeit vom Score-Wert während einer gut einjährigen Nachbeobachtung zusammen.

CHA2DS2-VASc-Score

Befund

Punkte

Congestive Heart Failure

Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre systolische Dysfunktion (EF <40 %)

1

Hypertension

arterielle Hypertonie

1

Age

Alter >75 Jahre

2

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

1

Stroke or TIA

früherer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder systemische Embolie

2

Vascular Disease

Gefäßkrankheit (Myokardinfarkt, periphere arterielle ­Verschlusskrankheit oder aortale Plaques)

1

Age

Alter 65 – 74 Jahre

1

Sex Category

weibliches Geschlecht

1

Tabelle 7.6 CHA2DS2-Vasc Score – eingehende Befunde und korrespondierende Punktwerte. Maximal können 9 Punkte erreicht werden.

CHA2DS2-VASc-Score

Patienten

Adjustierte Schlag­anfallrate (%/Jahr)

0

1

0

1

422

1,3

2

1230

2,2

3

1730

3,2

4

1718

4,0

5

1159

6,7

6

679

9,8

7

294

9,6

8

82

6,7

9

14

15,2

Tabelle 7.7 Punkteverteilung CHA2DS2-VASc-Score.


Bei einem CHA2DS2-VASc-Score von 0 (Frauen ohne einen sonstigen Risikofaktor mit eingeschlossen) wird das Schlaganfallrisiko als niedrig eingeschätzt, es braucht nicht antikoaguliert werden (Abb. 7.14) Ab einem Wert von 1 sollte eine orale Antikoagulation erwogen werden. Bei einem Score-Wert von >2 sollte antikoaguliert werden. Bei Frauen unter 65 Jahren ohne weitere Risikofaktoren wird das Schlaganfallrisiko als ebenso niedrig angesehen wie bei Männern.[1]

In der letzten Zeit wurde der Score stark mit dem Ziel propagiert, ihn zu nutzen, um ein Schlaganfallrisiko auszuschließen. Studien haben gezeigt, dass das Schlaganfallrisiko sehr niedrig ist, wenn der Score-Wert 0 beträgt.

Mithilfe von Scores Risiken auszuschließen, ist grundsätzlich schwierig, da in der Regel (auch aus Praktikabilitätsgründen) möglichst wenige und nur aussagekräftige Parameter mit hohem prädiktivem Wert berücksichtigt werden. Es gibt zahlreiche ­Szenarien, die eine Antikoagulation trotz eines Score-Wertes von 0 sinnvoll erscheinen lassen (z. B. permanentes VHF mit gleichzeitiger Adipositas, einem Schlaf-Apnoe-Syndrom und einer schweren chronischen Niereninsuffizienz). Die Entscheidung zur Antikoagulation ist immer eine Einzelfallentscheidung, die auf einer kritischen Nutzen-Risiko-Abwägung basiert.


Blutungskomplikationen

Bei der Manifestation von Blutungskomplikationen unter Antikoagulation spielen patientenspezifische Aspekte eine wichtige Rolle. Hierfür spricht unter anderem, dass Blutungskomplikationen meistens früh, d. h. innerhalb der ersten 3 – 6 Monate nach Therapieeinleitung, auftreten. Bevorzugt sind ältere Menschen betroffen.[375] Zu den wichtigsten patientenseitigen Risikofaktoren für Blutungen unter oraler Antikoagulation gehören:

  • die gleichzeitige Einnahme von anderen gerinnungshemmenden Medikamenten (Thrombozytenaggregationshemmer, nicht steroidale Antiphlogistika etc.),
  • labile INR-Werte (INR: International Normalized Ratio) bei oraler Antikoagulation mit VKA,
  • akute und stattgehabte Blutungen sowie eine bestehende Anämie,
  • eine unkontrollierte arterielle Hypertonie,
  • fortgeschrittenes Lebensalter,
  • weibliches Geschlecht,
  • eine chronische Niereninsuffizienz (insbesondere bei einer CrCl <30 ml/min und akute Verschlechterungen der Nierenfunktion; CrCl: Kreatinin-Clearance; engl.: Creatinine Clearance)
  • schwere Leberfunktionsstörungen,
  • Krebserkrankungen,
  • Thrombozytopathien und -penien (<50 000 – 60 000/μl),
  • übermäßiger Alkoholkonsum,
  • die Durchführung von Interventionen und operativen Eingriffen
  • Traumata,
  • mangelnde Therapieadhärenz (Nichtein­nahme der Medikation, Versäumen von INR-Kontrollen bei Therapie mit VKA etc.).

Es gilt all diese Faktoren, wenn vorhanden, zu identifizieren und beeinflussbare Risikofaktoren zu korrigieren. Je höher das Risiko des Patienten für Blutungskomplikationen im Rahmen einer oralen Antikoagulation ist, desto sorgfältiger und eng­maschiger muss die Nachbeobachtung erfolgen.


Gastrointestinale Blutungen

Gerinnungshemmende Pharmaka (Thrombozytenaggregationshemmer und orale Antikoagulanzien) sind mit einem erhöhten Risiko sowohl für obere als auch untere gastrointestinale Blutungen (Blutungsquelle im Ösophagus, Magen oder Duodenum vor dem Treitz-Band bzw. zwischen Treitz-Band bis Anus) verbunden. Die obere Blutung ist dreimal häufiger als die untere gastrointestinale Blutung – das Risiko für beide wird durch gerinnungshemmende Pharmaka erhöht. Bei Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt finden sich vorwiegend Ulzera, die bluten. Darüber hinaus können Ösophagus- oder Fundusvarizenblutungen vorliegen. Die häufigste Ursache von Blutungen im unteren Trakt sind Divertikel. Nicht selten lässt sich bei Blutungen im unteren Gastro­intestinaltrakt keine eindeutige Blutungsquelle identifizieren. Unter Gerinnungshemmmern auftretende gastrointestinale Blutungen ­können sich auch als Frühzeichen maligner Neoplasien erweisen.

Im Vergleich zu den VKA ist das Risiko für gastrointestinale Blutungen bei den meisten neuen oralen Antikoagulanzien erhöht.[376] Das Vorgehen bei stattgehabten gastrointestinalen Blutungen unter oraler Antikoagulation wird in Kapitel 7.6.3 besprochen.


Intrazerebrale Blutungen

In Zusammenhang mit einer gerinnungshemmenden Therapie werden unter intrakranielle Blutungen die parenchymatöse Hirnblutung, spontane und traumatische Subduralhämatome sowie Subarachnoidalblutungen zusammen­gefasst.

Intrakranielle Blutungen gehören zu den schwerwiegendsten Komplikationen einer antikoagulatorischen Behandlung. Sie verlaufen in etwa 50 % der Fälle tödlich.[311] Bei den Überlebenden findet sich in ca. 90 % der Fälle eine bleibende Behinderung.

Als Risikofaktoren speziell für intrakranielle Blutungengehören neben einer Therapie mit gerinnungshemmenden Pharmaka u. a. eine arterielle Hypertonie (mehr als zweifach höheres Risiko), Nikotinkonsum, ein erhöhter Alkoholkonsum, Drogen (z. B. Amphetamine, Kokain), eine Amyloidangiopathie (v. a. bei Patienten über 70 Jahre), Hirntumoren und Vaskulitiden.

Die Häufigkeit intrakranieller Blutungen ist unter Therapie mit neuen oralen Antikoagulanzien um etwa 50 % niedriger als bei Behandlung mit VKA. Es liegt ein Klasseneffekt vor.

Das Vorgehen nach stattgehabter intrakranieller Blutung unter oraler Antikoagulation wird in Kapitel 7.6.3 besprochen.


Abschätzung des Blutungsrisikos anhand von Scores

Unterschiedliche Scores stehen zur Abschätzung des Blutungsrisikos in Zusammenhang mit einer Antikoagulation zur Verfügung.[377] Sie dienen der Abschätzung des Risikos für Blutungen und der Identifizierung korrigierbarer Risikofaktoren. Der am häufigsten eingesetzte Score ist der HAS-BLED-Score (HAS-BLED: Blutungsrisiko-Score: Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol; Tab. 7.8), der relativ einfach anzuwenden ist. Bei einer Punktzahl von 1 wird von einem niedrigen, bei 2 von ­einem mittleren und bei 3 und mehr Punkten wird von einem hohen Blutungs­risiko ausgegangen. Ab einem Score von 3, der von vielen Patienten erreicht wird, sollte die orale Anti­koagulation mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Der Score dient nicht dazu, einen Schwellenwert festzulegen, ab dem von einer Antiko­agulation abgesehen werden sollte.

Befund

Punkte

INR = International Normalized Ratio.

Hypertonie

1

abnorme Nieren- oder Leberfunktion (jeweils 1 Punkt)

1 oder 2

Schlaganfall

1

Blutung

1

stark schwankender INR

1

höheres Lebensalter

1

Medikamente oder Alkohol (jeweils 1 Punkt)

1 oder 2

Tabelle 7.8 HAS-BLED-Score – eingehende Befunde und Punktwerte. Maximal können 9 Punkte erreicht ­werden. Ab einem Punktwert von 3 wird das Blutungsrisiko als erhöht angesehen.


Korrigierbare Risikofaktoren sollten konsequent optimiert bzw. eingestellt werden (Optimierung der Blutdruckeinstellung, strenge Vermeidung gerinnungshemmender Begleitmedikationen, intensivierte INR-Kontrollen, Reduktion des Alkoholkonsums). Die Sicherheit und die Wirksamkeit der Therapie sollten im Langzeitverlauf engmaschig kontrolliert werden.

Arterielle Hypertonie: systolischer Blutdruck >160 mmHg; Nierenfunktionsstörung: chronisch intermittierende Dialyse (Zustand nach Nierentransplantation oder Serumkreatinin ≥200µmol/l); Leberfunktionsstörung: chronische Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose) oder biochemischer Nachweis einer hepatischen Störung (z. B. Bilirubin >2-mal oberer Normalwert und Erhöhung von GOT/GPT/AP >3-mal des oberen Normalwerts); Blutung: vorausgegangene Blutung in der Anamnese oder eine Blutungsprädisposition (z. B. hämorrhagische Diathese oder Anämie); labile INR: instabile oder hohe INR-Werte oder nur geringe Zeit­dauern (z. B. <60 %), in welchen sich der Patient im therapeutischen Intervall befindet; Medikamente oder Alkohol: gleichzeitige Einnahme von Medikamenten wie z. B. Thrombozyten­aggregationshemmern, nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAR) oder Alkoholabhängigkeit usw.


Vorgehen bei Blutungen

Abbildung 7.15 Vorgehen bei Blutungen in Zusammenhang mit einer oralen Antikoagulation entsprechend den Empfehlungen der aktuellen Leitlinie zum Management von Vorhofflimmern der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie.[1] NOAK = nicht Vitamin-K-antagonistisch wirkendes orales Antikoagulanz, VKA = Vitamin K-Antagonist, INR = International Normalized Ratio, FFP = gefrorenes Frischplasma, PPSB = Prothrombinkonzentrat.

Abb. 7.15 zeigt den Algorithmus zum Vorgehen bei Blutungskomplikationen unter antikoagulatorischer Behandlung entsprechend den Empfehlungen der europäischen Leitlinien zum Management von Patienten mit VHF.[1] Bezüglich substanzspezifischer Besonderheiten sei auf die Kapitel, die sich den einzelnen Substanzen widmen, verwiesen. Das Vorgehen ist dem Schweregrad der Blutung anzupassen.[378][1]


Leichte Blutungen

Im Vordergrund steht ggf. eine Verzögerung der Einnahme bzw. vorübergehende Pausierung der antikoagulatorischen Behandlung und Abwarten. Sofern nötig und möglich, sind mechanische Maßnahmen (Kompression) anzuwenden. Bei erhöhten INR-Werten unter VKA kann die Gabe von Vitamin K (siehe unten) sinnvoll sein. Ein Vorteil der neuen oralen Antikoagulanzien ist ihre kurze HWZ, die ein Sistieren solcher Blutungen bei abfallendem Plasmaspiegel begünstigt. Ein abwartendes Verhalten ist daher empfehlenswert.


Mittelschwere und schwere Blutungen

Eine mechanische Kompression oder eine begrenzte chirurgische bzw. interventionelle Versorgung (z. B. Gefäßverödung, -umstechung, Gastro-, Koloskopie, Coiling, Chemoembolisation) steht im Vordergrund. Bluttransfusionen und – je nach Ausmaß der Blutung – die Gabe von gefrorenem Frischplasma (FFP: Fresh Frozen Plasma) und Thrombozytenkonzentraten ­können notwendig werden.

Bei Behandlung mit VKA sollte zusätzlich Vitamin K (Phytomenandion) gegeben werden. Der Eintritt der Wirkung ist bei oraler Gabe und normaler Leberfunktion nach 24 Std. zu erwarten. Bei intravenöser Gabe (10 – 20 mg über 20 – 30 min) setzt die Wirkung bereits nach 24 Std. ein. Aufgrund der kurzen HWZ von Vitamin K (90 – 180 min) kann eine Rebound-Koagulopathie auftreten. Nach intravenöser Gabe von Vitamin K sind anaphylaktische Reaktionen beschrieben.


Vital bedrohliche Blutung

Kommt es zu lebensbedrohlichen Blutungen, ist ein sorgfältiges hämostaseologisches ­Management notwendig. Ein Abwarten des Abklingens der Wirkung des Antikoagulanz ist nicht mehr ausreichend. Neben dem oben beschriebenen allgemeinen Hämostasemanagement ist die Gabe von blutstillenden Faktorenkonzentraten (Prokoagulatoren) indiziert. Die Therapie der ersten Wahl sollte sowohl bei Behandlung mit VKA als auch mit neuen, direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien PPSB (Prothrombinkonzentrat; z. B. 25 – 50 IE/kg KG) sein. PPSB-Präparate sind meistens in Kranken­häusern verfügbar und daher sofort einsetzbar, besitzen ein geringeres thrombogenes Risiko als rFVIIa (NovoSevenR) und aktiviertes PPSB (aPPSB, FEIBAR) und bewirken zumindest eine partielle Normalisierung der Thrombingenerierung, die zur klinischen Blutstillung meistens ausreicht. Unter Rivaroxaban können rFVIIa und aktiviertes PPSBin Betracht gezogen werden. Es gibt Hinweise, dass rFVIIa bei Blutungen unter Dabigatran wirkungslos ist. Intensiv wird derzeit an der Entwicklung von Antidoten geforscht.[379] Ein Antidot ist bislang nur für Dabigatran verfügbar (Idarucizumab). Die bisher mitgeteilten Erfahrungen sind positiv.


Vorgehen nach Blutungen

Bezüglich der Wiederaufnahme einer antikoagulatorischen Behandlung nach stattgehabter Blutung herrscht keine Einheitlichkeit in den Empfehlungen. Oft ist eine Wiederaufnahme der Antikoagulation nach wenigen Tagen bis zu einer Woche möglich.

Ist die Blutung bei Behandlung mit einem VKA aufgetreten, dürfte es oft sinnvoll sein, auf ein NOAK umzustellen.

Da meistens ein Risiko für Rezidivblutungen besteht (oder wenn es zu diesen bereits gekommen ist), sollte als Alternative zur oralen Antikoagulation an einen interventionellen Vorhofohrverschluss gedacht werden. Beachtet werden muss, dass aber auch hierbei zunächst (für ca. 4 – 6 Wochen) eine orale Antikoagulation empfohlen wird. Danach wird derzeit dauerhaft ASS (100 mg) empfohlen. Auch diese begleitend notwendige Behandlung birgt ein erhöhtes Blutungsrisiko.


Substanzauswahl bei oraler Antikoagulation bei Vorhofflimmern

Abbildung 7.16 Wirksamkeit (Häufigkeit von Schlaganfällen und systemischen Embolien) bei Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern mit NOAK im Vergleich zu Warfarin. Ergebnisse einer Metaanalyse.[380] RR = relative Risikoreduktion, KI = Konfidenzintervall.
Abbildung 7.17 Zusammenstellung unterschiedlicher Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte der Phase-III-Studien mit NOAK bei Patienten mit Vorhofflimmern.[380] RR = relative Risikoreduktion, KI = Konfidenzintervall.
Abbildung 7.18 Sicherheit (schwerwiegende Blutungsereignisse) bei Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern mit NOAK im Vergleich zu Warfarin. Ergebnisse einer Metaanalyse.[380] RR = relative Risikoreduktion, KI = Konfidenzintervall.

Die Abbildungen 7.16, 7.17 und 7.18 zeigen die Ergebnisse einer Metaanalyse, die die Ergebnisse der Phase-III-Studien mit NOAK (im Vergleich zu Warfarin) zusammenfasst. Valide ­Daten zur Wirkung und Sicherheit im Vergleich zu Phenprocoumon liegen nicht vor.

Aufgrund der guten Studienergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der NOAK werden diese neuen Substanzen in der aktuellen Leitlinie der ESC den VKA eindeutig vorgezogen.[1]

Auch wenn die NOAK noch relativ neu sind, gehören sie jetzt schon zu den am besten ­untersuchten Medikamenten überhaupt. In den zulassungsrelevanten Studien (Indikation VHF) wurden mehr als 80 000 Patienten einge­schlossen.

Für alle Substanzen liegen ebenfalls ausführliche Daten zur Anwendung im klinischen Alltag aus Registern und Datenbankauswertungen vor (sog. Real-World-Daten). Bei der Interpretation der letzteren Daten muss berücksichtigt werden, dass sie hinsichtlich ihrer Qualität und Validität nicht an die kontrollierter randomisierter Studien heranreichen. Nicht selten ergeben sich Datenlücken und Verzerrungen, die im Einzelnen nur schwer identifizierbar sind. Wertvoll sind solche Daten in erster Linie für die Frage, wie Medikamente im Klinikalltag angewendet werden (z. B. auch, ob sich Barrieren für die Anwendung ergeben) und ob sich, bei breiter Anwendung nach der Zulassung, Signale für Nebenwirkungen ergeben, die während der Entwicklung nicht zutage getreten sind. Letzteres ist bei den NOAK bislang nicht der Fall. Als eine Barriere bei der Verbreitung von NOAK haben sich die im Vergleich zu VKA höheren Kosten erwiesen.

Die verfügbaren Daten erlauben aber hinsichtlich der untersuchten Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte keinen direkten Vergleich zwischen dem Thrombininhibitor (Dabigatran) und Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban), da ein Kopf-an-Kopf-Vergleich fehlt. Dies gilt auch für den direkten Vergleich von Faktor-Xa-Inhibitoren untereinander – auch wenn diese basierend auf Unterschieden in den Studienergebnissen, nicht selten propagiert wird.

Der verschreibende Arzt muss sich bei der Auswahl des Antikoagulanz, das er seinen ­Patienten verschreibt, mit substanzspezifischen Aspekten auseinandersetzen und wird hierauf basierend seine Wahl treffen. Zu den Aspekten, die diese Wahl beeinflussen, gehören u. a.:

  • die Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Substanzen, wie sie sich im Vergleich mit Warfarin in den Phase-III-Studien ergeben haben (siehe oben),
  • das pharmakologische Profil (Ausmaß der renalen Elimination, das Interaktions­potenzial etc.),
  • Aspekte der Dosierung (einmalige gegenüber einer zweimal täglichen Verabreichung, Notwendigkeit der Anpassung in Abhängigkeit von speziellen Patientencharakteristika etc.),
  • möglicherweise auch die Verfügbarkeit ­eines Antidots,
  • auch die Breite zusätzlicher Anwendungsgebiete.

Praktisch wichtig ist, dass der Arzt die besonderen pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften des oder der von ihm eingesetzten Anti­koa­gulanz(-ien) sehr gut kennen sollte. Es gilt, intensive Erfahrung im praktischen Umgang mit der Substanz zu gewinnen. Letzteres dürfte eine besonders wichtige Determinante für eine sichere Anwendung sein.

In den ärztlichen Medien wurden in der letzten Zeit mehrfach Algorithmen propagiert, die eine Differenzialtherapie mit NOAK propagieren.

Grundlage der vorgeschlagenen Algorithmen ist ein indirekter Vergleich der NOAK basierend auf den Phase-III-Studien. Ob eine solche ­Differenzialtherapie Vorteile für den Patienten bietet, wurde bislang nicht untersucht.


Langzeitkontrollen bei antithrombotischer Therapie

Abbildung 7.19 Ärztliche Kontrollen bei einer antithrombotischen Therapie.[10] Tabelle 7.9 Antikoagulanzien und die Beeinflussung verschiedener Tests der plasmatischen Gerinnung (¬Tabelle auf Basis einer Vortragsfolie von Prof. Hanno Riess und persönlicher Kommunikation).

Unter oraler Antikoagulation sollten regelmäßige ärztliche Kontrollen erfolgen. Ihre Häufigkeit muss den Bedürfnissen des individuellen ­Patienten angepasst werden. Abbildung 7.19 zeigt ein Schema zur Nachverfolgung, wie es von der European Heart Rhythm Association vorgeschlagen wird.

Bei NOAK entfallen routinemäßige Kontrollen der Gerinnung. Tabelle 7.9 führt zum Vergleich die für die einzelnen Substanzen charakteristischen Veränderungen von Gerinnungs­parametern auf, die im Detail in den substanzspezifischen Kapiteln diskutiert werden.

Antikoagulanz

'aPTT '1

Quick

INR

TZ

Anti-Faktor-Xa

1 Das Ausmaß der Testempfindlichkeit variiert stark in Abhängigkeit vom Medikamentenplasmaspiegel (Pharmakokinetik!) und in Abhängigkeit von Testreagenz, Messinstrument und Ausgangshämostase.

Beeinflussung des Testwerts: nicht –, kaum (↑), wenig ↑, mittel ↑↑, stark ↑↑↑ nach oben ↑ bzw. unten ↓.

aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit, INR = International Normalized Ratio, NMH = niedermolekulare Heparine, TZ = Thrombinzeit, UFH = unfraktioniertes Heparin, VKA = Vitamin-K-Antagonisten.

VKA

↓↓

↑↑

UFH

↑↑

(↓)

(↑)

↑↑

↑↑

NMH

(↑)

(↑)

↑↑

Dabigatran

(↓)

(↑)

↑↑↑

Apixaban

(↑)

(↓)

(↑)

↑↑

Rivaroxaban

(↑)

↑↑

Tabelle 7.9 Antikoagulanzien und die Beeinflussung verschiedener Tests der plasmatischen Gerinnung (­Tabelle auf Basis einer Vortragsfolie von Prof. Hanno Riess und persönlicher Kommunikation).


Perioperative bzw. interventionelle Antikoagulation

In Zusammenhang mit Interventionen oder Operationen sind zwei Risiken gegeneinander abzuwägen. Zum einen das Risiko von Thromboembolien, wenn die orale Antikoagulation pausiert oder überbrückt wird und zum andern das von der Intervention bzw. Operation abhängige Blutungsrisiko. Eine Übersicht über Blutungsrisiken bei Operationen gibt Tabelle 7.10.

Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
(2-Tage-Risiko für große Blutungen 2 – 4 %)

Eingriffe mit geringem Blutungsrisiko
(2-Tage-Risiko für Blutungen unter 2 %)

ZVK = zentraler Venenkatheter, TEP = Totalendoprothese, PEG = perkutane endoskopische Gastrostomie,
ERCP = endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie, ICD = implantierbarer Kardioverter/Defibrillator.

  • Extraktion mehrerer Zähne
  • chirurgischer Herzklappenersatz
  • aortokoronarer Bypass
  • abdominelle Aortenaneurysma­operation
  • gefäßchirurgische Eingriffe
  • Laminektomie
  • beidseitige Knie-TEP
  • endoskopische Therapie von Ösopha­gusvarizen
  • PEG-Anlage
  • ERCP, pneumatische Dilatation
  • Polypektomie
  • transurethrale Prostataresektion
  • endoskopische Feinnadelaspiration
  • Nierenbiopsie
  • Tumoroperationen in den Bereichen Neurochirurgie, Urologie, Kopf und Hals, Bauchchirurgie und Mamma­chirurgie
  • Extraktion eines Zahns
  • Herzschrittmacher, ICD-Implantation, elektrophysio­­logische Untersuchungen
  • diagnostische Koronarangiografie und einfache ­Interventionen
  • Angiografie der peripheren Arterien
  • ZVK-Entfernung
  • Korrektur eines Karpaltunnelsyndroms
  • einseitige Knie-/Hüft-TEP, Schulter-, Fuß- und Hand­chirurgie, Arthroskopie
  • abdominelle Leistenhernien-OP
  • Cholezystektomie
  • gastrointestinale Endoskopie (auch mit Biopsie), Ente­roskopie, biliärer oder Pankreas-Stent ohne Sphinkte­rotomie, Endosonografie ohne Feinnadelaspiration
  • Hämorrhoidenoperation
  • abdominale Hysterektomie, Dilatation und Kürettage
  • Bronchoskopie (auch mit Biopsie)
  • Entfernung axillärer Lymphknoten
  • dermatologische Exzisionen, Biopsien an Haut, Harn­blase, Prostata, Schilddrüse, Brust und Lymphknoten
  • Katarakt-OP, Eingriffe in der vorderen Augenkammer

Tabelle 7.10 Blutungsrisiken bei operativen Eingriffen.[381]


Bei Engriffen mit hohem Blutungsrisiko erfolgte bei Therapie mit VKA lange Zeit ein Bridging mit Heparinen. Da hierunter die Blutungs- und Schlaganfallgefahr nachgewiesenermaßen und entgegen der häufigen Annahme, dass sie geringer sein soll erhöht ist, wird ein Bridging zunehmend seltener durchgeführt. Im Vordergrund steht demnach die frühzeitige Beendigung der VKA-Therapie (Ausnahme: ­Patienten mit einem mechanischen Herz­klappenersatz bzw. einer bedeutsamen Mitralklappenstenose).


Vitamin-K-Antagonisten

Eine ausführliche Besprechung des Vorgehens beim Bridging mit VKA, das auf einer sehr kritischen Indikationsstellung basieren sollte, erfolgt in Kapitel 5.8.5 für Phenprocoumon. Überwiegend wird heute auf ein Bridging – wenn immer möglich – verzichtet. Spezielle Interventionen wie etwa eine Katheteruntersuchung (inklusive der Katheterablation von VHF) oder die Implantation von Rhythmusaggregaten werden heute bei Therapie mit VKA unter ununterbrochener Antikoagulation durchgeführt.


Neue orale Antikoagulanzien

NOAK werden in Abhängigkeit von der Nierenfunktion des Patienten und der HWZ nur pausiert. Tab. 7.11 fasst das Vorgehen zusammen. Das Vorgehen bei den einzelnen Substanzen wird von der Halbwertzeit, von der Nierenfunktion und vom Blutungsrisiko des Eingriffs bestimmt. An dieser Stelle sei auf die substanzspezifischen Kapitel verwiesen.

Dabigatran

Rivaroxaban-Apixaban-Edoxaban

Risiko der Operation/Intervention

Niedriges Risiko

Hohes Risiko

Niedriges Risiko

Hohes Risiko

CrCl = Kreatinin-Clearance.

CrCl >80 ml/min

≥24 Std.

≥48 Std.

≥24 Std.

≥48 Std.

CrCl 50 – 80 ml/min

≥36 Std.

≥72 Std.

≥24 Std.

≥48 Std.

CrCl 30 – <50 ml/min

≥48 Std.

≥96 Std.

≥24 Std.

≥48 Std.

CrCl 15 – <30 ml/min

kontraindiziert

kontraindiziert

≥36 Std.

≥48 Std.

CrCl <15 ml/min

kontraindiziert

kontraindiziert

nicht empfohlen

nicht empfohlen

Tabelle 7.11 Perioperative Therapie mit neuen oralen Antikoagulanzien, je nach Blutungsrisiko des Eingriffs und Nierenfunktion. Letzte Einnahme vor Operation/Intervention bei Verwendung von NOAK.


Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Patienten mit VHF, die sich elektiv oder notfallmäßig einer koronaren Intervention mit Stenting eines oder mehrerer Koronargefäße unterziehen, bedürfen einer effektiven, d. h. dualen antithrombozytären Behandlung. Wichtigstes Ziel dieser Therapie ist die Verhinderung von Stent-Thrombosen. Gleichzeitig ist wegen des VHF eine orale Antikoagulation notwendig, da eine alleinige duale antithrombozytäre Therapie, wenn es um die Verhütung thromboembolischer Komplikationen geht, einer Antikoagulation eindeutig unterlegen ist. Akut und für einen weiteren beschränkten Zeitraum ist damit zusätzlich zur oralen Antikoagulation eine duale antithrombozytäre Therapie – und damit eine Triple-Therapie – laut der ­aktuellen Leitlinien immer noch Standard­therapie.[1]

Abbildung 7.20 Erhöhung des Risikos für Blutungen bei unterschiedlichen Verfahren der Antikoagulation (Warfarin allein = 1) und in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern. Dänische Registerdaten.[382]

Eine kombinierte Anwendung von gerinnungshemmenden Pharmaka führt immer zu einer Zunahme des Blutungsrisikos. Es ist bei Triple-Therapie besonders hoch (Abb. 7.20)

Die Dauer dieser Triple-Therapie hängt von mehreren Faktoren ab:

  • Erfolgt die Intervention in Zusammenhang mit einem akuten Koronarsyndrom oder elektiv?
  • Wie ist das thrombotische Risiko und ­Blutungsrisiko patientenseitig?
  • Welche Stent-Technologie wird eingesetzt?


Moderne Stent-Technologien haben dazu geführt, dass die Dauer der Triple-Therapie erheblich verkürzt werden konnte. Darüber hinaus haben kleine Studien (etwa die WOEST-Studie) dazu geführt, das Prinzip der Triple-Therapie aufgrund des drastisch erhöhten Blutungsrisikos grundsätzlich infrage zu stellen. In der Woest-Studie wurde eine klassische Triple-Therapie (Warfarin plus Clopidogrel plus ASS) mit einer Therapie bestehend aus Warfarin und Clopidogrel allein nach perkutaner Koronarintervention verglichen.[383] Die Häufigkeit von Blutungsereignissen war signifikant reduziert, ohne dass es gehäuft zu Stentthrombosen kam. Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Tod, Infarkt, Apoplex, Revaskularisierung und Stentthrombosen. Auch hier ergab sich eine signifikante Reduktion der Ereignisrate unter Warfarin in Kombination mit Clopidogrel.

Abbildung 7.21 Antithrombotische Therapie nach einem akuten Koronarsyndrom bei Patienten mit Vorhofflimmern, die eine orale Antikoagulation benötigen. ACS = akutes Koronarsyndrom, OAK = orale Antikoagulation, ASS = Acetylsalicylsäure.
Abbildung 7.22 Antithrombotische Therapie nach elektiver Koronarintervention bei Patienten mit Vorhofflimmern, die eine orale Antikoagulation und eine thrombozytenaggregationshemmende Medikation benötigen. PCI = perkutane Koronarintervention, ACS = akutes Koronarsyndrom, OAK = orale Antikoagulation, ¬ ASS = Acetylsalicylsäure.

Abb. 7.21 und 7.22 fassen das Vorgehen zusammen, wie es in den aktuellen Leitlinien der europäischen Kardiologie empfohlen wird.

Neue Studiendaten, die in den Kapiteln zu ­Dabigatran und Rivaroxaban besprochen werden, deuten darauf hin, dass möglicherweise die Kom­bination aus einem NOAK und einem Thrombo­zytenaggregationshemmer zukünftig Standard ­werden dürfte.

Laut Leitlinie kann diese Therapie bereits jetzt bei ausgewählten Patienten in Erwägung gezogen werden (IIb-C-Empfehlung).

Praktisch wichtig ist, dass nach Ablauf eines Jahres nach einem akuten Koronarsyndrom bzw. nach perkutaner Koronarintervention, wenn keine besonderen Gründe dagegensprechen (z. B. ein deutlich erhöhtes koronarthrombotisches Risiko), nur noch antikoaguliert wird – die zusätzliche Thrombozytenaggregation entfällt.


Umstellungen von Antikoagulanzien Die Umstellung einer antikoagulatorischen Behandlung muss immer sorgfältig erfolgen. Es gilt in erster Linie Blutungskomplikationen, die vor allem bei überschießenden Gerinnungshemmern in der Phase der Umstellung drohen, zu vermeiden.[10]Umstellung von einem Vitamin-K-Antagonisten auf ein neues orales Antikoagulanz: Mit dem neuen oralen Antikoagulanz kann begonnen werden, wenn der INR 2 unterschreitet. Bei einem INR von 2,0 – 2,5 sollte, insbesondere wenn ein VKA mit langer HWZ wie Phenprocoumon eingesetzt wird, noch abgewartet und zumindest noch einmalig kontrolliert werden. Bei der Bewertung des INR-Wertes ist der am Ende des Dosierungsintervalls gemessene Wert maßgebend. Die Vorgaben der einzelnen Fachinformationen sind hier uneinheitlich (Beginn mit Rivaroxaban ab einem IVR von <3, von Edoxaban ab <2,5 und ab <2,0 bei Apixaban).

Umstellung von einem parenteralen Antikoagulanz auf ein neues orales Antikoagulanz:Die erste Dosisdes neuen oralen Antikoagulanzwird zu dem Zeitpunkt der nächsten fälligen Dosis des parenteralen Antikoagulanz bei niedermolekularem Heparin verabreicht. Bei unfraktioniertem Heparin kann das orale Antikoagulanz etwa 2 Std. nach Beendigung der Heparin-Gabe eingenommen werden.

Umstellung von einem neuen oralen Antikoagulanz auf einen Vitamin-K-Antagonisten: Das neue orale Antikoagulanz und der VKA werden gleichzeitig verabreicht, bis der INR-Wert >2 ist. Bei Phenprocoumon sollte eine initiale Sättigung erfolgen, dies ist bei Acenocoumarol und Warfarin nicht notwendig. Bei der Bewertung des INR-Wertes ist der am Ende des Dosierungsintervalls gemessene Wert maßgebend.

Umstellung von einem neuen oralen Antikoagulanz auf ein parenterales Antikoagulanz: Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulanz wird zu dem Zeitpunkt der nächsten fälligen Rivaroxaban-Dosis verabreicht.

Umstellung von einem neuen parenteralen Antikoagulanz auf ein anderes neues orales Antikoagulanz: Mit der alternativen Substanz wird zum nächsten Dosierungszeitpunkt begonnen (maßgeblich ist der Dosierungszeitpunkt der Substanz, von der umgestellt wird).

Umstellung von einem Vitamin-K-Antagonisten auf ein parenterales Antikoagulanz: Mit dem parenteralen Antikoagulanz kann begonnen werden, wenn der INR-Wert 2 unterschreitet. Bei einem INR von 2,0 – 2,5 sollte, insbesondere wenn ein VKA mit langer HWZ wie Phenprocoumon eingesetzt wird, noch abgewartet und zumindest noch einmalig kontrolliert werden.

Umstellung von einem parenteralen Antikoagulanz auf einen Vitamin-K-Antagonisten: Beide sollten parallel gegeben werden, bis der INR-Wert >2 ist. Daraufhin wird die Gabe des parenteralen Antikoagulanz beendet.


Nachsorge bzw. Verlaufskontrollen

Im Langzeitverlauf benötigen alle Patienten mit VHF regelmäßige Kontrolluntersuchungen. Die Indikation zu Kontrolluntersuchungen kann sich aus unterschiedlichen Gründen ergeben:

  • aufgrund der Arrhythmie selbst: Kontrolle des Befindens, Therapiekontrollen (Therapiewirksamkeit, unerwünschte Wirkungen von Medikamenten etc.),
  • aufgrund einer gleichzeitig bestehenden oralen Antikoagulation und/oder
  • aufgrund zusätzlich vorliegender oder ggf. auch zukünftig zu erwartender kardiovaskulärer Erkrankungen.


Fast immer ist es eine Kombination dieser ­Aspekte, mit der das individuelle Konzept der Nachsorge festgelegt wird. Meistens ist eine Anpassung der Behandlung im Langzeitverlauf notwendig. Leitlinien und Konsensusdokumente bleiben in ihren Empfehlungen relativ ungenau. Es gibt nur sehr wenige Untersuchungen, die sich systematisch mit der Nachbeobachtung von Patienten mit VHF im Alltag beschäftigen. Skandinavische Studien konnten interessanterweise zeigen, dass ein krankenschwestergeführtes leitlinienbasiertes Nachsorgeprogramm (mit Kontrolle nach 3, 6 und 12 Monaten und dann in 6-monatigen Abständen, ggf. mit zwischenzeitlichen erneuten Kontakten) in der Lage ist, im Vergleich zu dem nur wenig strukturierten üblichen Vorgehen eine Reduktion der Krankenhausaufenthalte und der kardiovaskulären Sterblichkeit zu bewirken.[384] Es ergeben sich folgende allgemeine Aspekte, die einen groben Anhalt für die Terminierung von Nachkontrollen geben:

  • Bei akuten Krankheitsverläufen, sei es, dass sie sich in Zusammenhang mit VHF oder mit Begleiterkrankungen bzw. anderweitigen Erkrankungen ergeben, müssen immer individuelle Vereinbarungen mit dem Patienten getroffen werden. Die Nachsorgeintervalle werden oft zunächst kurz sein. Bei stabilem klinischem Verlauf können die Abstände zwischen Kontrollen meistens nach und nach ausgedehnt werden.
  • Nach einer Intervention in Zusammenhang mit der Rhythmusstörung (z. B. einer Katheterablation) ergeben sich spezielle Kontrollintervalle (z. B. nach 3, 6 und 12 Monaten nach Intervention), die primär der Überprüfung der Effektivität und Sicherheit der stattgehabten Maßnahme dienen (Calkins 2012).
  • Auch die medikamentöse Therapiebei VHF muss regelmäßig kontrolliert werden. Dies gilt sowohl für die rhythmuserhaltende wie auch für eine auf Kontrolle der Kammer­frequenz ab­zielende Medikation. Bei einem ­stabilen Krankheitsverlauf sind sechs­monatige bis jährliche Kontrollen (EKG, Langzeit-EKG) sinnvoll.
  • Eine orale Antikoagulation muss regelmäßig kontrolliert werden. Empfohlen werden 3 – 6-monatige Kontrollen (abhängig von der Nierenfunktion).[10] Bei sehr stabilem Krankheitsverlauf erscheinen auch jährliche Kontrollen gerechtfertigt.
  • Ganz wesentlich wird die Nachbeobachtung von Patienten mit VHF von Art und Ausmaß der vorliegenden Grund- bzw. Begleiterkrankungen Wie bereits mehrfach erwähnt ist VHF ein wichtiger Marker für eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Sterblichkeit.


Als Quintessenz aus dem Gesagten lässt sich festhalten, dass Nachkontrollen bei VHF bei einem stabilen klinischen Verlauf in etwa 6- bis 12-monatigen Abständen erfolgen sollten. Entscheidend bei der Planung ist das individuelle Patientenprofil.

Spezielle Aspekte der Therapie

Bei der Behandlung von Vorhofflimmern (VHF) ergeben sich in Abhängigkeit von ­patienten- und arrhythmiespezifischen Aspekten und den zugrunde liegenden kardialen und nicht kardialen Komorbiditäten zahlreiche Besonderheiten, die berücksichtigt werden müssen. Grundsätzlich gilt für alle Behandlungsstrategien, dass sie individuell optimiert gestaltet werden sollten. Im Vordergrund steht eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung.


Patienten mit fortgeschrittenem Alter

Die meisten Patienten mit VHF weisen ein fortgeschrittenes Lebensalter auf. Die Klassifikation der World Health Organisation (WHO) für ältere Menschen zeigt Tabelle 8.1.

Alter

Unterteilung

51 – 60 Jahre

alternde Menschen

61 – 75 Jahre

ältere Menschen

76 – 90 Jahre

alte Menschen

91 – 100 Jahre

sehr alte Menschen

Tabelle 8.1 WHO-Klassifikation von älteren Menschen.


Der „ältere Mensch“ ist der in ärztlichen Praxen und Kliniken typische Patient mit VHF.[385] Etwa die Hälfte dieser Patienten weist paroxysmales VHF auf. Jenseits des 75. Lebensjahres überwiegt ­persistierendes/permanentes VHF. Auch die meisten Schlag­anfälle in Zusammenhang mit VHF treten jenseits des 75. Lebensjahrs auf. Bei „alten“ und „sehr alten“ Menschen wird die Diagnose VHF nicht selten zufällig gestellt – der Patient hat das Auftreten der Arrhythmie, die dann auch persistiert, gar nicht bemerkt. Solche Verläufe werden dadurch begünstigt, dass die atrioventrikuläre Leitungskapazität im Alter abnimmt. Die Arrhythmie ist, wenn sie auftritt, oft deutlich langsamer als in ­jungen Jahren.

Die Häufigkeit von Begleiterkrankungen (inklusive Funktionsstörungen von Niere und Leber) ist im Alter erhöht. Zusammen mit ­einer oft vorhandenen Multimedikation resultiert ein erhöhtes Risiko für Medikamenten­nebenwirkungen und -wechselwirkungen. Die Frage, welchen Beitrag das VHF an den vorhandenen Beschwerden hat, sollte besonders sorgfältig geprüft werden.

Frequenzkontrolle Alle Medikamente, die die Kammerfrequenz bei VHF verlangsamen, begünstigen das Auftreten von Bradykardien; dies gilt es vor allem bei älteren Patienten zu bedenken, die eine erhöhte Neigung zu Bradykardien haben. Vor allem bei Therapie mit Kalziumantagonisten vom Vera­pamil-Typ ist die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Alter deutlich erhöht. Bei Verapamil kommt es gehäuft zu einer zum Absetzen zwingenden Obstipation. Nicht selten ist Digitalis an charakteristischen Beschwerden wie Schwindel, Verwirrtsein oder Benommenheit beteiligt. In diesen Fällen sollte der Plasmaspiegel kontrolliert werden. Vor dem Hintergrund der im Alter reduzierten Nierenfunktion sollte bevorzugt Digitoxin als Kombinationspartner eingesetzt werden.

Rhythmuskontrolle Hohes Lebensalter stellt grundsätzlich keine Kontraindikation gegenüber rhythmuskontrollierenden Maßnahmen dar,[386][387]es sollte aber bedacht werden, dass die Rate unerwünschter Nebenwirkungen und Komplika­tionen mit steigendem Alter zunimmt. Dies trifft sowohl für die medikamentöse antiarrhythmische Therapie als auch für die perkutane Katheterabla­tion zu.

Zu den relativ häufigen Nebenwirkungen einer Antiarrhythmikatherapie im Alter gehören (wie bei Therapie mit Medikamenten zur Frequenzkontrolle) bradykarde Arrhythmien, ­sinuatriale Blockierungen, lange Pausen nach Konversion von VHF in Sinusrhythmus, die zu Stürzen und Synkopen führen können. Bei der Katheterablation scheinen Gefäßkomplikationen und Thromboembolien gehäuft aufzutreten.[388] Die Erfolgsrate der ­Katheterablation ist bei älteren Patienten im Langzeitverlauf geringer.[389]

Antikoagulation Fortgeschrittenes Lebensalter ist ein wichtiger Risikofaktor für thromboembolische Komplikationen bei VHF. Auf eine sorgfältige Antikoagulation sollte daher bei alten und sehr alten Menschen besonders geachtet werden. Es gilt auch zu beachten, dass parallel hierzu die ­Häufigkeit von Blutungskomplikationen mit dem Alter zunimmt. Aufgrund einer häufig ­ausgedehnten Komedikation sind VKA (Vitamin-K-Antagonist) oft problematisch.[390] Das Interaktionspotenzial von ­neuen oralen Antikoagulanzien mit anderen Pharmaka ist deutlich geringer. Es gilt zu beachten, dass fortgeschrittenes Lebensalter ein Aspekt ist, der bei der Dosierung von Dabigatran und Apixaban ggf. zu berücksichtigen ist (Tab. 8.2). Als nicht pharmakologische Maßnahme zur Thromboembolieprophylaxe kommt insbesondere bei alten Menschen eine katheter­basierte LAA-Okklusion (LAA: linkes Vorhofohr; engl.: left atrial appendage) in Betracht.

Substanz

Besonderheiten bei der Anwendung bei älteren Menschen

Dabigatran

Patienten >80 Jahre: Reduktion der täglichen Dosis auf 2-mal 110 mg

Patienten 75 – 80 Jahre: Dosisreduktion in Erwägung ziehen

Rivaroxaban

keine Dosisreduktion in Abhängigkeit vom Alter erforderlich

Apixaban

Alter allein kein Grund für Dosisanpassung; aber Dosisreduktion, wenn zwei der folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Alter >80,
  • KG <60 kg oder Serum-Kreatinin > 1,5 mg

Edoxaban

keine Dosisreduktion in Abhängigkeit vom Alter erforderlich

Tabelle 8.2 Dosierung von NOAK bei älteren Patienten mit Vorhofflimmern.


Bei älteren Menschen wird häufig von einer erhöhten Sturzgefahr ausgegangen. Nicht selten wird die orale Antikoagulation deshalb nicht durchgeführt. Ein erhöhtes Sturzrisiko ist aber an sich keine Kontraindikation zur Antikoagulation. NOAK sollten nur Patienten mit schweren unkontrollierten Stürzen nicht verschrieben werden (z. B. bei Epilepsie oder fortgeschrittener Multisystematrophie mit Rückwärtsstürzen) oder bei ausgewählten Patienten mit Demenz, bei denen die Compliance und Ad­härenz nicht gewährleistet ist.


Junge Patienten

Laut Sozialgesetzbuch gelten Menschen unter 27 Jahren als jung. In dieser Altersgruppe ist VHF ohne eine strukturelle Herzerkrankung (z. B. einem angeborenen Herzfehler) ausgesprochen selten. Differenzialdiagnostisch muss in dieser Situation an eine angeborene Ionenkanalerkrankung (langes-QT-Syndrom, Brugada-Syndrom, kurzes-QT-Syndrom) gedacht werden. Wenn im klinischen Alltag von „jungen Menschen“ mit VHF gesprochen wird, sind eher Patienten im mittleren Lebensalter (35 – 65 Jahre) gemeint. Der Leidensdruck ist meistens sehr hoch und der Wunsch nach einer dauerhaft wirk­samen Behandlung besonders groß.


Frequenzkontrolle Bei jungen Menschen ist die Frequenzkontrolle nur selten alleinige Behandlungsstrategie. ­Beta-Rezeptorenblocker werden oft nicht gut toleriert, sie führen häufig zu Abgeschlagenheit und/oder verminderter körperlicher Leistungsfähigkeit. Potenzstörungen unter Beta-Rezeptorenblockern sind jedoch bei jungen Männern relativ selten.

Rhythmuskontrolle Bei seltenen Arrhythmieereignissen kann es sinnvoll sein, Auslöser (z. B. exzessiven Alkoholgenuss) zu meiden und ein Pill-in-the-Pocket-Konzept zu verfolgen. Vor dem Hintergrund, dass es sich bei VHF um eine progredient verlaufende Rhythmusstörung handelt, sind solche Maßnahmen aber im Langzeitverlauf meistens wenig effektiv. Therapie der ersten Wahl ist für viele Patienten die Pulmonalvenenisolation, die idealerweise relativ früh im Krankheitsverlauf erfolgen sollte.[391]

Antikoagulation Wenn anderweitige kardiovaskuläre Komorbiditäten fehlen, erübrigt sich bei paroxysmalem VHF eine dauerhafte Antikoagulation. Die Datenlage zum Vorgehen bei persistierendem oder permanenterem VHF in jungem Lebensalter ist weitaus weniger klar. Im Einzelfall dürfte es sinnvoll sein, die Indikation zur Antikoagulation in diesen Fällen auch vom Befund der trans­ösophagealen Echokardiografie abhängig zu machen. Stark verlangsamte Flussgeschwindigkeiten (<20 cm/s) dürften für eine Antikoagulation sprechen. Junge Menschen, bei denen eine orale Antikoagulation erforderlich ist, ziehen (auch wegen der einfacheren Anwendung) meistens NOAK (nicht Vitamin-K-antagonistisch wirkendes orales Antikoagulanz; engl.: Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant) vor (sofern keine mechanische Herzklappe oder eine bedeutsame Mitralklappenstenose vorliegt).


Kinder und Jugendliche

VHF ist im Kindesalter selten. Meistens liegen (operativ korrigierte) angeborene Herzfehler vor. Andere Ursachen sind Kardiomyopathien, eine Myokarditis, kardiale Tumoren oder auch angeborene Ionenkanalerkrankungen. Auch der Fetus kann schon VHF entwickeln, z. B. in Zusammenhang mit einer kardialen Fehl­bildung oder bei Vorliegen einer akzessorischen Leitungsbahn.

Frequenzkontrolle Die Frequenzkontrolle erfolgt nach den ­üblichen Kautelen, wobei die Dosis der ein­gesetzten Medikamente im Verlauf sorgfältig an das Körpergewicht (KG) angepasst werden muss.

Rhythmuskontrolle Klasse-I-Antiarrhythmika und ggf. Amiodaron sind wirksam. Auch hier muss die Dosis sorg­fältig an das Körpergewicht angepasst ­werden. Für kein Antiarrhythmikum besteht eine explizierte Zulassung für eine antiarrhythmische Therapie im Kindesalter.

Auch bei Kindern kommt eine Katheterablation von VHF infrage. Wichtige Voraussetzung für ihre Durchführung ist eine besonders hohe Expertise des durchführenden Zentrums. In Einzelfällen werden in Kombination mit anderweitigen herzchirurgischen Maßnahmen auch erste chirurgische Ablationen bei Kindern durchgeführt.

Antikoagulation Für die klassischen intravenös verabreichten Antikoagulanzien (unfraktioniertes Heparin, niedermolekulares Heparin) stehen Schemata zur Verfügung, die sich, wie bei den VKA, empirisch ergeben haben. Eine spezielle Zulassung für diese Indikation gibt es nicht. Das Gleiche gilt für VKA. Für die Antikoagulanzien mit VKA bei Kindern und Jugendlichen stehen Schemata zur Verfügung, die sich empirisch ergeben ­haben.[392][393] Eine spezielle Zulassung für diese Indikation gibt es nicht. NOAK sind für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bislang nicht zugelassen. ­Erste Studien zu ihrem Einsatz bei Kindern und Jugendlichen im Bereich der Prophylaxe von Venenthrombosen und Lungenembolien wurden bereits abgeschlossen bzw. laufen.[394] Vor dem Hintergrund, dass VHF im Kindesalter selten ist, fehlen systematisch erhobene Daten zur Prävention von arteriellen Throm­boembolien im Kindesalter. In der Literatur liegen einzelne Berichte über die Anwendung von NOAK bei Kindern vor.


Sportler

Abbildung 8.1 Fallbeispiel: Herzfrequenzverlauf während eines Halbmarathons (Messung mittels Brustgurt). Nach etwa 1,5 Std. kommt es zu einer drastischen Frequenzzunahme auf fast 200/min, der das Auftreten von Vorhofflimmern zugrunde lag. Der Patient erreichte gehend das Ziel.

Die Mechanismen von VHF in Zusammenhang mit Sport wurden bereits diskutiert. Bei paroxysmalem VHF muss berücksichtigt werden, dass die Arrhythmie oft in Zusammenhang mit einem situativ erhöhten Vagotonus auftritt, also z. B. in Ruhe bzw. nachts. Hier spricht nichts gegen sportliche Aktivitäten mit kurz­zeitiger Belastung. Anders sieht es z. B. bei Ausdauersport aus, wie etwa Halbmarathon (Abb. 8.1). Anhaltende Arrhythmieformen (persistierendes und permanentes VHF) sind zwar nicht unbedingt ein Grund, von Sport abzusehen, körper­licher Leitungssport auf Wettbewerbsniveau ist aber meistens nicht (mehr) möglich.

Frequenzkontrolle Betablocker sind bei Sportlern häufig problematisch, weil sie die körperliche Leitungsfähigkeit reduzieren und oft bereits in Ruhe bestehende Sinusbradykardie verstärken.

Wird bei älteren Patienten mit persistiertem oder permanentem VHF ein strukturiertes ­Training unter therapeutischen Aspekten durchgeführt, sollte zunächst eine optimierte Frequenzkontrolle erfolgen. In den zur Ver­fügung stehenden Studien lag die mittlere Herzfrequenz in der Gruppe mit VHF im Mittel bei etwa 150/min. In den Kontrollgruppen mit Sinusrhythmus war sie niedriger. Wichtig ist, dass der Patient sich wohlfühlt. Sind bei VHF über das übliche Ausmaß hinaus regelmäßige sportliche Aktivitäten geplant, sollte ggf. eine Laktatbestimmung unter Belastung erfolgen.

Rhythmuskontrolle

Abbildung 8.2 Langzeiterfolgsrate der Katheterablation von paroxysmalem Vorhofflimmern. Insgesamt ¬wurden 93 Sportler behandelt (davon 59 Ausdauersportler). Es ergibt sich kein Unterschied im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv (n = 41[395])

Therapeutisch steht bei aktiven Sportlern die Rhythmuskontrolle mit Katheterablation im Vordergrund (Abb. 8.2). Da die Patienten meistens jung sind und wenige oder gar keine ­wesentlichen strukturellen Veränderungen vorliegen, ist die Erfolgsrate hoch. Klasse-I-Antiarrhythmika sollten eher vermieden werden, da deren leitungsverzögernde Effekte bei Frequenzsteigerungen und Sympathikusstimulationen zunehmen. Es muss in dieser Situation vermehrt mit proarrhythmischen Effekten ­gerechnet werden. Bei seltenen Arrhythmien kann allerdings ein Pill-in-the-Pocket-Ansatz mit Flecainid oder Propafenon hilfreich sein (Durchführung aber nur außerhalb sportlicher Aktivitäten).

Antikoagulation Die Notwendigkeit zur Antikoagulation ergibt sich nach den üblichen Kautelen. Da die ­Patienten oftmals ansonsten gesund sind, ist sie meistens nicht notwendig. Bei älteren Sportlern sollten Sportarten, die mit einem erhöhten Verletzungspotenzial einhergehen, eher unterbleiben. Tabelle 8.3 führt unterschiedliche Sportarten und das mit ihnen verbundene ­Verletzungsrisiko auf. Das Vorgehen sollte ­ausführlich mit dem Patienten besprochen werden.


Bedeutsam erhöhtes Risiko

Kein erhöhtes Risiko

  • (Eis-)Hockey
  • Abfahrtsski
  • Basketball
  • Bobsport/Rodeln
  • Boxen
  • Eiskunstlauf
  • Eisschnelllauf
  • Gewichtheben
  • Hand-/Fußball
  • Kampfsport
  • Klettersport
  • Pferdesport
  • Radsport
  • Rennsport
  • Rhythmische Sportgymnastik
  • Ringen
  • Skateboarding
  • Snowboarden
  • Surfen
  • Tauchen
  • Triathlon
  • Wasserski
  • Bogenschießen
  • Golf
  • Langlauf
  • Leichtathletik
  • Rudern
  • Schießsport
  • Schwimmen
  • Segeln
  • Tennis
  • Volleyball

Tabelle 8.3 Verletzungsrisiko und Risiko für Körperkollisionen bei unterschiedlichen Sportarten.[396]


Schwangerschaft und Stillzeit

VHF ist bei schwangeren Frauen selten.[397] Bei einem Teil der Patientinnen liegen angebore Herzfehler (ggf. korrigiert) oder rheumatische Herzklappenerkrankungen vor. Meistens tritt VHF im Rahmen der Schwangerschaft nicht gänzlich neu auf, sondern es handelt sich um Rezidive, die im Rahmen der Schwangerschaft vermehrt auf­treten und/oder länger anhalten. Ursächlich kommen hierfür elektrophysiologische Veränderungen infrage, die u. a. in Zusammenhang mit der durch die Zunahme des körpereigenen Flüssigkeits­volumens bedingten Dehnung der Vorhöfe zu erklären ist. Bei Schwangeren mit VHF ist die Rate schwerwiegender Komplikationen in ­Zusammenhang mit VHF erhöht, insbesondere bei Vorliegen einer zusätzlichen Herz­erkrankung. Die kardiale Situation sollte sorgfältig abgeklärt werden, regelmäßige Kontrollen im Verlauf der Schwangerschaft sind erforderlich. Ein interdisziplinäres Vorgehen ist ­unbedingt notwendig.

Frequenzkontrolle Die Frequenzkontrolle erfolgt mit Betablockern, Digoxin oder Verapamil. Metoprolol kann während der Stillzeit weiter eingenommen werden. Es sollte sorgfältig darauf geachtet werden, die für eine gute Kontrolle der Herzfrequenz gerade ausreichende Dosis zu verschreiben.

Rhythmuskontrolle Bei bedeutsamer hämodynamischer Beeinträchtigung kann eine elektrische Kardio­ver­sion indiziert sein und auch ohne Schaden für das ungeborene Kind durchgeführt werden. Eine erfolgreiche Rezidivprophylaxe mit z. B. ­Flecainid, Propafenon und Sotalol wurde ­mehrfach beschrieben. Amiodaron ist aufgrund ­seines bedeutsamen teratotoxischen Potenzials kontraindiziert. Adenosin kann bei Schwan­geren mit paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien gegeben werden, seine Gabe ist bei VHF nicht indiziert.

Antikoagulation Eine Schwangerschaft ist mit einer Hyper­koagulabilität bei der Mutter verbunden. Ein wichtiger Aspekt ist immer, die Sicherheit des Fetus zu gewährleisten. Die Indikation zur Antikoagulation in der Schwangerschaft muss daher grundsätzlich streng gestellt werden. Bei VHF ist sie gegeben, wenn eine bedeutsame Mitralklappenstenose vorliegt oder eine ­mechanische Herzklappenprothese implantiert wurde. Bei nicht valvulärem VHF ergibt sich nur eine Indikation, wenn zusätzlich zu VHF bedeutsame Risikofaktoren für thromboembo­lische Komplikationen vorhanden sind (z. B. eine bereits stattgehabte Thromboembolie oder TIA: transitorische ischämische Attacke; engl.: Transient Ischaemic Attack).

Vorgehen während der Schwangerschaft Das Vorgehen muss immer individuell entschieden werden.[398][399] Es wird unter anderem davon abhängig gemacht, wie hoch bei VKA der Dosisbedarf ist, um den angestrebten INR-Bereich (INR: International Normalized Ratio) zu gewährleisten.

Bei einem niedrigen VKA-Dosisbedarf (­Warfarin <5 mg/d, Phenprocoumon <3 mg/d) sollte eine Behandlung mit diesen VKA unter engmaschiger, möglichst wöchentlicher Kontrolle des INR-Wertes bis zur 36. Schwangerschaftswoche erfolgen. Bei VHF mit Zustand nach mechanischem Aortenklappenersatz sollte der Ziel-INR bei 2,5, bei mechanischem Mitralklappenersatz bei einem INR von 3,0 liegen. Der INR-Wert sollte möglichst 3,0 nicht überschreiten, um Blutungsrisiken für den Feten zu minimieren. Eindeutige Empfehlungen für nicht valvuläres VHF fehlen, ein angestrebter INR von 2,0 erscheint sinnvoll.

Bei einem erhöhten Warfarin- bzw. Phenprocoumon-Bedarf (Warfarin >5 mg/d, Phenpro­coumon >3 mg/d) sollte Heparin nur innerhalb des 1. Trimenons gegeben und als unfraktioniertes Heparin 3-mal/d subkutan unter strikter, engmaschiger aPTT-Kontrolle (2-fach erhöht) appliziert werden. Eine Anti-Faktor-Xa-Bestimmung wird, um eine größere Sicherheit bei der Festlegung der Dosis zu erzielen, empfohlen. Bei Risikopatientinnen – z. B. mit mechanischen Mitralklappenprothesen – sollte die Gabe intravenös erfolgen. Bei Gabe von NMH (nieder­molekulare Heparine) muss die damit erzielte Intensität der Antikoagulation mit einer Anti-Faktor-Xa-Bestimmung kontrolliert werden. NMH sollten nur dann gegeben werden, wenn solche Kontrollen gewährleistet sind.

Die Gabe von neuen, oralen Antikoagulanzien wird bei Schwangeren nicht empfohlen. Es liegen Fallberichte zur Einnahme von Rivaroxaban in der Frühschwangerschaft vor. Eine Nach­beobachtung der Patientinnen ließ kein teratogenes Potenzial erkennen.

Peripartale Phase Bei Risikopatientinnen und bei vorzeitigem Wehenbeginn kann bei Anwendung von VKA eine Sectio caesarea durchgeführt werden, nachdem die INR unter 2,0 abgesunken ist. Eine vaginale Entbindung sollte unter therapeutischer oraler Antikoagulation vermieden werden, da ein erhöhtes Risiko für intrakranielle fetale Blutungen besteht. Vielfach wird peri­partal auf Heparin umgestellt.

Postpartale Phase und Stillzeit Die Antikoagulation mit Heparinen kann bei komplikationsloser Entbindung nach 6 – 8 Std. wiederaufgenommen werden. Ab dem zweiten Tag kann wieder auf VKA umgestellt werden. Stillen ist unter VKA-Behandlung möglich, da kaum ein Übergang der VKA in die Muttermilch erfolgt. Von Neonatologen wird die Gabe von 1 mg Vitamin K an das Neugeborene empfohlen. Die Anwendung von NOAK während der Stillzeit wird nicht empfohlen.


Zusätzliche Arrhythmien

Bei Patienten mit VHF liegen nicht selten zusätzliche Rhythmusstörungen vor, die beim Management der Patienten berücksichtigt werden müssen. Eine spezielle Situation ergibt sich nach Katheterablation von VHF. Nicht ­selten ist das VHF selbst beseitigt und neue auftretende Arrhythmien (wie atriale Tachy­kardien oder Vorhofflattern) bestimmen das Management der Patienten.

Atriale Hochfrequenzepisoden

Atriale Hochfrequenzepisoden finden sich bei etwa 10 – 15 % der Patienten mit einem Rhythmusimplantat (Herzschrittmacher, Kardioverter/Defibrillator, Aggregat zur Resynchronisationstherapie). Diese relat